Estudio BRIDGE: Tratamiento anticoagulante puente en perioperatorio de pacientes con Fibrilación Auricular.

NEJM

No está clara la necesidad de hacer o no una terapia anticoagulante de puente durante la interrupción de la warfarina en el periodo perioperatorio en los pacientes con Fibrilación Auricular (FA), que reciben un anticoagulante oral (warfarina, acenocumarol), y que van a someterse a una intervención quirúrgica u otro procedimiento mayor invasivo (editorial de Circulation 2012) .

Ésta es una situación que afecta a muchos pacientes, ya que, cada año, aproximadamente 1 de cada 6 pacientes con FA y tratamiento con warfarina van a tener que pasar por el quirófano. Lo que se viene haciendo habitualmente es interrumpir la warfarina 5 días antes de la intervención, y reanudarla después de ésta, cuando la hemostasis está asegurada, necesitándose de 5 a 10 días para volver a alcanzar niveles terapéuticos de anticoagulación. Durante la interrupción de la warfarina, se realiza terapia puente de anticoagulación con una heparina de bajo peso molecular (HBPM) para atenuar el tiempo que el paciente está con bajos niveles de anticoagulación, con la idea de minimizar el riesgo de tromboembolismo arterial perioperatorio, como ictus.

Hay muchos estudios observacionales hechos para determinar los tiempos y dosis del tratamiento puente con HBPM, pero la cuestión principal, que es si este tratamiento puente es necesario durante la interrupción de la warfarina, permanece sin estar clara, y debido a esta falta de evidencia, las guías de práctica clínica dan recomendaciones débiles e inconsistentes sobre la necesidad de la anticoagulación puente.

Para clarificar este escenario se diseñó el ensayo BRIDGE (Bridging Anticoagulation in Patients who Require Temporary Interruption of Warfarin Therapy for an Elective Invasive Procedure or Surgery), que acaba de publicarse en N Engl J Med .

Hipótesis:

No dar terapia puente anticoagulante no sería inferior que dar tratamiento puente con HBPM para prevenir el tromboembolismo arterial perioperativo y superior en cuanto a sangrado mayor.

Metodología:

Ensayo clínico randomizado, doble ciego, controlado con placebo en el que tras interrupción perioperativa de la warfarina, los pacientes fueron aleatoriamente asignados a recibir terapia puente con una HBPM (dalteparina 100 UI/kg) o placebo administrados ambos s.c. dos veces al día, desde 3 días antes de la intervención hasta 24 h antes de ésta y luego durante 5 a 10 días después de la intervención. La warfarina se interrumpió 5 días antes de la intervención y fue reintroducida 24 h después de ésta.

Pacientes: ≥18 años con FA crónica o flutter en tratamiento con warfarina durante 3 meses o mas, con un INR entre 2,0 a 3,0.

El seguimiento se realizó durante 30 días después de la intervención.

La variable principal fue tromboembolismo arterial (ictus, embolismo sistémico o ataque isquémico transitorio) y sangrado mayor.

Resultados:

Se incluyeron 1.884 pacientes (950 no recibieron terapia puente y 934 sí la recibieron (grupo con HBPM)).

Las incidencia de tromboembolismo arterial fue de 0,4% en el grupo no terapia puente vs 0,3% en el otro grupo (diferencia de riesgo: 0,1%, IC 95%: -0,6 a 0,8; p= 0,01 para no inferioridad).

La incidencia de sangrado mayor fue de 1,3% en el grupo sin terapia puente y de 3,2% en el grupo con terapia puente (RR 0,41; IC 95%: 0,20 a 0,78; p=0,005 para superioridad).

Conclusiones:

En los pacientes con FA en tratamiento con warfarina que tenga que ser interrumpido por una intervención quirúrgica u otro procedimiento invasivo electivo no hacer terapia puente de anticoagulacion no fue inferior a dar tratamiento puente con una HBPM en la prevención del tromboembolismo arterial y disminuyó el riesgo de sangrado mayor.

Meta-análisis de los nuevos anticoagulantes orales


 
La revista  Circulation acaba de publicar on-line un meta-análisis que evalúa los nuevos anticoagulantes orales (NOACs) en comparación con los antagonistas de la vitamina K para la prevención de ictus y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular (FA).
 
El meta-análisis incluye datos de 12 estudios (3 de dabigatrán, 4 de rivaroxaban, 2 de apixaban y 3 de edoxabán), con un total de 54.875 pacientes. Se registran datos sobre mortalidad global y cardiovascular, ictus o embolismo sistémico, accidente cerebrovascular isquémico (ACV), hemorragia grave  intracraneal e infarto de miocardio. 
Los resultados son los siguientes:
 
• La muerte se produjo en 1.715 de 30.584 pacientes (5,61%) tratados con NOACs y en 1.416 de 23.531 (6,02%) en pacientes tratados con antagonistas de la vitamina K (RR 0,89, IC 95%, 0,83-0,96; NNT = 224).
 
• La muerte cardiovascular se produjo en 1.054 de 30.584 (3,45%) pacientes tratados con NOACs y en 858 de 23.531 (3,65%) en pacientes tratados con antagonistas de la vitamina K (RR 0,89, IC 95%, 0.82-0.98; NNT = 500).
 
• ACV ocurrió en 733 de 30,604 (2,40%) pacientes tratados con NOACs y en 736 de 23.539 (3,13%) en pacientes tratados con antagonistas de la vitamina K (RR 0,77, IC 95%, 0,70-0,86; NNT = 137).
 
• Los NOACS mostraron una tendencia hacia la reducción de hemorragia grave (RR 0,86, IC 95%, 0,72-1,02), con una reducción estadísticamente significativa de la hemorragia intracraneal (RR 0,46, IC 95%, 0,39 a 0,56). La “tendencia” mencionada de reducción de hemorragia grave, aunque importante, no es estadísticamente significativa.
 
• No hay diferencia en infarto de miocardio.
 
Los investigadores comentan que la relación coste-eficacia de estos nuevos fármacos aún no está clara y esta falta de claridad existe, en parte, porque los beneficios observados en los ensayos individuales para los end-point importantes (como mortalidad total o mortalidad vascular), son pequeños y con frecuencia sin diferencias estadísticamente significativas entre los NOACs y la warfarina.
 
Los investigadores también destacan varios puntos fuertes y limitaciones del meta-análisis. 
Concluyen que, si bien este metaanálisis muestra que los NOACs están asociados con un beneficio clínico global en comparación con los antagonistas de la vitamina K, se necesita más investigación para confirmar estos hallazgos fuera del contexto de ensayos aleatorios.
 

Estudio RE-LY: dabigatran versus warfarina en pacientes con fibrilación auricular

El uso de dicumarínicos para la prevención de los fenómenos tromboembólicos está ampliamente consensuado. En nuestro país se utiliza mayoritariamente acenocumarol (Sintrom®), mientras que en los países anglosajones prevalece el uso de warfarina. 
 
Recientemente se ha publicado en el NEJM los resultados del ensayo clínico RE-LY diseñado para comparar dos dosis fijas de dabigatran, administradas de forma ciega, con la administración no ciega de warfarina. Se trata de un estudio de no inferioridad, que incluyó a 18.113 pacientes diagnosticados de fibrilación auricular y riesgo de padecer un ictus. La variable principal del estudio fue la tasa anual de ictus o embolismo sistémico, y como variable principal de seguridad se evaluaron las hemorragias graves. 
 
Los pacientes se distribuyeron aleatoriamente en 3 grupos. Un grupo tomó dabigatran 110 mg dos veces al día, otro recibió dabigatran 150 mg dos veces al día y el tercero warfarina con ajuste de dosis. La media de edad de los pacientes fue de 71 años y el periodo de seguimiento fue de 2 años.  
 
Se permitió el uso concomitante de aspirina a dosis bajas (<100 mg/día) y de otros agentes antiagregantes. En un principio también se permitió el uso de quinidina, pero a los 2 años el protocolo fue modificado prohibiendo su uso, por su potencial interacción con el dabigatran. 
 

  Dabigatran 110mg vs. WarfarinaRR (IC95%) Dabigatran 150mg
vs. WarfarinaRR (IC95%)
Dabigatran 150mg
vs. Dabigatran 110 mgRR (IC95%)
Ictus o embolismo sistémico 0.91 (0.74-1.11)P<0,001 0.66 (0.53-0.82)P<0,001 0.73 (0.58-0.91)P=0,005
IM 1.35 (0.98-1.87)P=0,07 1.38 (1.00-1.91)P=0,048 1.02 (0.76-1.38)P=0,88
Mortalidad total 0.91 (0.80-1.03)P=0,13 0.88 (0.77-1.00)P=0,051 0.97 (0.85-1.11)P=0,66
Hemorragias graves 0.80 (0.69-0.93)P=0,003 0.93 (0.81-1.07)P=0,31 1.16 (1.00-1.34)P=0,052
  • Dabigatran 110 mg no es inferior a warfarina en prevención de ictus o embolismos sistémicos y presenta una tasa de sangrado menor.

  • Dabigatran 150 mg fue superior en eficacia a warfarina, aunque sin diferencia en la tasa de sangrado y con una tasa de infarto de miocardio estadísticamente superior a warfarina.  

  • Dabigatran a dosis de 150 mg fue superior en eficacia a la dosis de 110 mg pero mostró una tasa de sangrado superior, que se acerca a la significación estadística (p=0.052).

  • No se encontraron diferencias significativas en la tasa anual de mortalidad total entre dabigatran y warfarina. 

El porcentaje de abandonos fue mayor con dabigatran que con warfarina, tanto al año como a los 2 años (21% vs. 17%; p<0.001), y fueron los acontecimientos adversos graves la causa de interrupción de tratamiento con mayor diferencia (2.7% vs 1.7%; p<0.001).
 
La dispepsia fue el efecto adverso más frecuente en los pacientes que tomaron dabigatran, tanto en la dosis de 110 mg (11,8%) como en la dosis de 150 mg (11,3%). La diferencia mostrada con la warfarina (5,8%) es estadísticamente significativa (p<0.001). 
 
La duración del estudio no permite establecer con claridad los riesgos hepáticos a largo plazo, sobretodo porque ximelagatran, medicamento del mismo grupo, fue retirado del mercado por su toxicidad hepática. 
 
Los autores concluyen que en pacientes con fibrilación auricular, la dosis de dabigatran 150mg sería más efectiva que warfarina en la prevención de ictus o embolismos sistémicos, y la dosis de 110 mg presenta una eficacia similar con una menor tasa de sangrado.
 
En España, la indicación autorizada para comercializar  dabigatran ha sido “prevención primaria de episodios tromboembólicos venosos en pacientes adultos sometidos a cirugía de reemplazo total de cadera o cirugía de reemplazo total de rodilla, programadas en ambos casos” y no coincide con el objetivo de este estudio.
 
Se le está considerando como alternativa al Sintrom® por no necesitar los controles rutinarios de éste.
 
Sin embargo, debemos recordar que no existe un antídoto con dabigatran y, aunque su ficha técnica refiere que es dializable, no se dispone de experiencia clínica que demuestre la utilidad de esta actuación en ensayos clínicos.
 
 
PD.- Contiene amarillo anaranjado como excipiente (puede causar reacciones de tipo alérgico incluido asma, especialmente en pacientes con alergia a salicilatos). Medicamento sometido a farmacovigilancia, con triángulo amarillo.