Denosumab y Alendronato: tanto monta, monta tanto

JAMA Open

La osteoporosis se caracteriza por un deterioro progresivo de la estructura ósea y una disminución de la densidad mineral ósea (DMO). Las fracturas son la manifestación más común de la osteoporosis, siendo la fractura de cadera la más grave.

Los bifosfonatos son fármacos de primera elección en la prevención y tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica, siendo el alendronato el más eficiente. El denosumab fue aprobado en la Unión Europea en mayo de 2010 para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas y en hombres con alto riesgo de fractura. Tanto el denosumab como el alendronato son fármacos antirresortivos que inhiben los osteoclastos, aunque a través de diferentes mecanismos: mientras que denosumab se une al activador del receptor de citocinas del factor nuclear-κB (bloquea la formación, maduración, activación y supervivencia de los osteoclastos), el alendronato se une al mineral óseo, donde es absorbido por los osteoclastos maduros, lo que induce la apoptosis del osteoclasto y suprime la resorción.

En ensayos clínicos aleatorizados, el denosumab fue más eficaz que los bifosfonatos en el aumento de la masa ósea en mujeres posmenopáusicas pero, aunque existe asociación de aumento en la DMO con una reducción en el riesgo de fractura, la magnitud de la asociación no está muy bien establecida. Por ello, usando datos recogidos de manera rutinaria de registros sanitarios de la población en Dinamarca, se ha realizado un estudio de cohorte a nivel nacional para comparar el riesgo de fractura de cadera y de cualquier otra fractura en pacientes tratados con denosumab o alendronato.

Por lo tanto, la pregunta  que proponen los investigadores es ¿Cuál es el riesgo real de fractura en pacientes tratados con denosumab en comparación con aquellos tratados con alendronato?

Este estudio danés, cuya población tiene acceso universal a la sanidad, ha recopilado prospectivamente los registros de salud con seguimiento completo (BIG DATA), constando las cohortes de 92.355 individuos de 50 años o más que eran usuarios nuevos de denosumab (n = 4.624) o alendronato (n = 87.731) desde mayo de 2010 hasta diciembre de 2017, después de al menos 1 año sin un medicamento antiosteoporosis.

El resultado primario fue la hospitalización por fractura de cadera, y el resultado secundario fue la hospitalización por cualquier otra fractura. La probabilidad inversa de las ponderaciones del tratamiento y el enfoque de intención de tratar se utilizaron para calcular las incidencias acumulativas y los índices de riesgo ajustados (HRa) con IC del 95%.

De los 92.355 pacientes incluidos, 75.046 (81,3%) eran mujeres y la edad media fue de 71 (±10) años. La cohorte de denosumab tuvo una proporción menor de hombres que la cohorte de alendronato (12,7% [589] versus 19,0% [16.700]), mientras que las distribuciones por edad fueron similares en las dos cohortes. Dentro de los 3 años de seguimiento, el inicio de denosumab o alendronato se asoció con incidencias acumuladas para fractura de cadera de 3,7% y 3,1%, respectivamente, y para cualquier fractura fue de 9,0% para ambas cohortes.

En general, los HRa para denosumab frente a alendronato fueron 1,08 (IC95%, 0,92-1,28) para fractura de cadera y 0,92 (IC95%, 0,83-1,02) para cualquier fractura. El HRa de denosumab frente al alendronato para la fractura de cadera fue de 1,07 (IC95%, 0,85-1,34) entre los pacientes con antecedentes de fracturas y 1,05 (IC95%, 0,83-1,32) entre los pacientes sin antecedentes de fracturas.

El HRa para cualquier fractura de denosumab frente a alendronato fue de 0,84 (IC95%, 0,71 a 0,98) entre los pacientes con antecedentes de fracturas y de 0,77 (IC95%, 0,64 a 0,93) entre los pacientes sin antecedentes de fracturas. Estos datos demuestran que no hay diferencia en la prevención secundaria de fractura de cadera entre denosumab y alendronato y no confirma las recomendaciones actuales para prescribir denosumab a pacientes de alto riesgo

Como todos los estudios que utilizan registros sanitarios, tiene ciertas limitaciones, como carecer de datos de fragilidad, nivel socioeconómico y estilo de vida de los pacientes, o no disponer de todos los datos sobre la DMO, lo que probablemente sea el principal impulsor de la elección del tratamiento.

Por lo tanto, en la práctica clínica real, el inicio de los tratamientos con denosumab y alendronato se relacionó con riesgos similares de sufrir fracturas de cadera o de cualquier otro tipo durante un periodo de 3 años.

Prevención secundaria de la CI: a mayor atención, igual resultado

Que las enfermedades cardiovasculares son la primera causa de muerte en nuestra sociedad, es desgraciadamente incuestionable. Que la Atención Primaria, por la capacidad de abordaje global del paciente, longitudinalidad y accesibilidad es el ámbito idóneo para desarrollar actividades de prevención secundaria, casi  nadie lo pone en duda. Por este motivo, hace tiempo que grupos de profesionales han dedicado recursos para averiguar cual es la panacea logística (la farmacoterapia la tenemos todos muy clara) que mejore estas cifras tan deprimentes. Estudios observacionales con nombres sonoros como PREVESE, PREMISE, ELIPSE, PRESENCIAP, PRESENTE, PRECIAR,… han evaluado el cumplimiento y grado de implementación de las mejores evidencias en la práctica médica.
Quien más, quien menos, comparte que un seguimiento más exhaustivo del paciente estable con antecedentes de cardiopatía isquémica, citándole, informándole y asesorándole para que tenga presente que su enfermedad la tiene que “cuidar” el mismo, cumpliendo estrictamente las recomendaciones de su médico, debiera reducir las complicaciones y la mortalidad asociada a la enfermedad.
Los investigadores del estudio ICAR han publicado en Medicina Clínica un esmerado ensayo clínico sobre este tema, en pacientes de Centros de Salud catalanes. Sorprendentemente, tras cinco años de seguimiento, concluyen que se obtienen los mismos resultados cuando se extreman los cuidados del paciente (ofrecerle consultas periódicas cada 3 meses con un protocolo perfectamente diseñado), que con los cuidados habituales que reciben en las consultas médicas de Atención Primaria de nuestra sanidad pública. Posiblemente no lo hagamos tan mal como se piensa.
Cualquiera que quiera reproducir esta intervención en su ámbito de actuación, ya sabe a lo que atenerse (gracias por publicarlo), pero en este caso concreto, no podemos aplicar el dicho de: “el ojo del amo engorda al caballo”.

Bifosfonatos y riesgo de fibrilación auricular

La relación entre uso de bifosfonatos en osteoporosis y riesgo de fibrilación auricular (FA) y flutter está siendo objeto de debate, ya que los trabajos publicados al respecto hasta el momento no muestran resultados en la misma dirección.
BMJ publica un estudio de casos y controles realizado en Dinamarca para ver si esta relación existe. Evaluan 13.586 casos de mujeres con FA y flutter y  68.054 controles de mujeres sin la enfermedad. El periodo de estudio fue 1999-2005 y se consideró como factor de exposición el llevar o no tratamiento con bifosfonatos.
Los resultados mostraron la misma frecuencia de uso en ambos grupos (3,2% en los casos y 2,9% en los controles). Los bifofosfonatos consumidos fueron alendronato y etidronato. También la frecuencia de uso de uno u otro bifosfonato fue similar entre ambos grupos. (risedronato se introdujo en Dinamarca en 2004 por lo que ningún caso tomaba este bifosfonato  y solo 5 de los controles). El riesgo relativo ajustado por factores de riesgo de FA (enfermedad cardiovascular, renal, diabetes y otros) en los tratados con bifosfonatos comparado con los no tratados fue de 0,95 (IC 95% 0,84 a 1,07). Tampoco se encontró asociación entre duración del tratamiento (nº de prescripciones) y riesgo de FA y flutter.
Los autores concluyen que no se han encontrado evidencias de que el uso de alendronato o risedronato incremente el riesgo de FA y flutter.
El editorial incluido en el mismo número de la revista recuerda que, cuando los efectos adversos a estudiar son poco frecuentes, como en este caso (<1 –2 %), los  estudios  observacionales de ese tipo son los idóneos para valorar la magnitud del problema. Y éste, dada su potencia (casi 14.000 casos y 68.000 controles) y su rigurosidad, aporta conclusiones que pueden considerarse relevantes.
También es verdad que, en el mismo editorial, llaman la atención sobre la limitación que supone no disponer de datos sobre ácido zoledrónico, el primer bifosfonato que hizo saltar la alarma y recomiendan que se siga estudiando la relación entre riesgo de FA y tratamiento con este y otros bifosfonatos de administración intravenosa.
Concluyendo, de momento, tranquilos con alendronato y etidronato, y ojo avizor con el resto de bifosfonatos.

Dolor muscular y osteoarticular con bifosfonatos

La FDA ha informado a los profesionales sobre la posible aparición de dolor óseo, articular y/o muscular severo (a veces incapacitante) en pacientes que toman bifosfonatos. A pesar de que este efecto viene descrito en la ficha técnica de estos medicamentos (sin demasiado énfasis, todo sea dicho), es frecuente que el facultativo no lo tenga presente, retrase el diagnóstico y utilicen analgésicos innecesariamente. (Ver por ejemplo pág 5 de la ficha técnica de Fosamax semanal).
La presentación puede ser inmediata o dilatarse meses o años después de comenzar el tratamiento y en algunos pacientes, los síntomas persisten a pesar de haberlo interrumpido. Por el momento no se conocen los factores de riesgo que predicen en qué pacientes es más probable su aparición.