Estudio ATMOSPHERE: aliskiren no aporta beneficios a enalapril en insuficiencia cardíaca

NEJM 2011

Está demostrado que en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAS) reducen la mortalidad y la hospitalización, pero el papel de un inhibidor de la renina en estos pacientes todavía es desconocido.

Se ha publicado en el NEJM el estudio ATMOSPHERE, que ha comparado enalapril (IECA) con aliskiren (inhibidor de la renina) y la combinación de ambos fármacos en pacientes con insuficiencia cardiaca y una fracción de eyección reducida.

Se asignaron los pacientes, en un diseño doble ciego, a uno de los tres grupos: 2336 pacientes fueron asignados para recibir enalapril a una dosis de 5 o 10 mg dos veces al día, 2340 para recibir aliskiren en una dosis de 300 mg una vez al día, y 2340 para recibir ambos tratamientos. El resultado principal compuesto fue la muerte por causas cardiovasculares u hospitalización por insuficiencia cardíaca.

En la comparación de la terapia combinada frente a enalapril, no se alcanzó la significación en el test  de superioridad. Después de una mediana de seguimiento de 36,6 meses, el resultado principal ocurrió en 770 pacientes (32,9%) en el grupo de tratamiento combinado y en 808 (34,6%) en el grupo de enalapril (RR 0,93; IC95%: 0,85-1,03).

En la comparación de “no inferioridad” de aliskiren frente a enalapril, no se pudo demostrar que aliskiren no sea inferior que el enalapril. El resultado principal ocurrió en 791 pacientes (33,8%) en el grupo de aliskiren (RR vs enalapril, 0,99; IC95%: 0,90-1,10).

No hubo diferencias en las variables analizadas, a excepción de la variable compuesta renal (mortalidad por causas renales, o enfermedad renal en etapa terminal (ESRD)  o  duplicar la creatinina sérica respecto al valor basal inicial) que sí incrementó la terapia combinada frente al enalapril solo (HR= 2.17; IC95% 0.24-3.79).

Hubo un mayor riesgo de síntomas de hipotensión en el grupo de terapia de combinación que en el grupo enalapril (13,8% vs. 11,0%, P = 0,005), así como un mayor riesgo de un nivel elevado de creatinina en suero (4,1% vs. 2,7% , p = 0,009) y un nivel elevado de potasio (17,1% vs. 12,5%, p <0,001).

Los autores concluyen que en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, la adición de aliskiren al enalapril llevó a más eventos adversos sin un aumento de los beneficios.

Los resultados de este estudio coinciden con lo expuesto en el ensayo clínico ASTRONAUT en donde pacientes hospitalizados por insuficiencia cardiaca y fracción de eyección ventricular izquierda reducida, añadir aliskiren a la terapia estándar durante 6 meses no mejoró la mortalidad CV o la rehospitalización por IC.

Asimismo, en el ensayo clínico ALTITUDE, realizado en pacientes diabéticos tipo 2 con alto riesgo cardiovascular y renal, sus autores concluyeron que añadir aliskiren a una terapia estándar con IECA o ARA2, no redujo el riesgo de morbi-mortalidad cardiovascular comparado con placebo.

MSSSI

Recordamos las restricciones de uso combinado 2014 de medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina (IECA/ARA II) emitidas por el Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia Europeo (PRAC):

  • No se recomienda el uso de la terapia combinada de IECA con ARA II, en particular en pacientes con nefropatía diabética. En los casos en los que se considerase imprescindible, debe llevarse a cabo bajo la supervisión de un especialista, con una estrecha monitorización de la función renal, balance hidroelectrolítico y tensión arterial.
  • La combinación de aliskiren con IECA o ARA II en pacientes con alteración de la función renal o diabetes esta contraindicada.
  • Candesartan y valsartan se mantienen autorizados para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca en combinación con un IECA únicamente en aquellos pacientes que no pueden utilizar antagonistas de los mineralcorticoides.

Aliskiren no aporta beneficios a la terapia convencional para IC (estudio ASTRONAUT)


 
El estudio ASTRONAUT (Aliskiren Trial on Acute Heart Failure Outcomes), se diseñó con el objetivo de evaluar si aliskiren (añadido a la terapia estándar) reducía la incidencia de muerte cardiovascular (CV) o rehospitalización por insuficiencia cardiaca a 6 meses, en pacientes que padecen un episodio de descompensación aguda de su insuficiencia cardíaca.
 
Se incluyeron 1639 pacientes, aleatorizados de forma doble ciega a recibir aliskiren (150-300 mg) o placebo.
 
Se ha publicado el estudio en la revista JAMA. Los resultados no muestran diferencias significativas ni en la variable principal compuesta por mortalidad CV o rehospitalización por IC a los 6 meses, así como en estas variables evaluadas al año (objetivo secundario).

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Los efectos adversos relacionados con hiperpotasemia, daño o insuficiencia renal o hipotensión, fueron más frecuentes en el grupo de tratamiento. En el análisis por subgrupos, tan solo una diferencia entre los pacientes diabéticos y no diabéticos en el seguimiento a un año y sin diferencias en el resto de subgrupos ni en el análisis a seis meses. 

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En conclusión, en pacientes con hospitalización por insuficiencia cardiaca con fracción de eyección ventricular izquierda reducida, añadir aliskiren a la terapia estándar no mejora la mortalidad CV o la rehospitalización por IC.

El análisis de subgrupos es consistente con estudios previos donde se observó un empeoramiento en los pacientes diabéticos que ya toman un fármaco que actúa sobre el sistema renina-angotensina-aldosterona.

Los autores proponen nuevas investigaciones para evaluar los efectos de la inhibición de la renina en una cohorte de pacientes con hospitalización por IC que excluya a los pacientes con diabetes mellitus.
 

Se publica el estudio ALTITUDE: aliskiren con IECA o ARA2 en pacientes diabéticos

Hace un año se informó de la finalización anticipada del estudio ALTITUDE debido al incremento de efectos adversos en el grupo tratado con aliskiren respecto al grupo placebo. Los analisis previos indicaban una mayor incidencia de accidente cerebrovascular (ACV) no fatal, complicaciones renales (enfermedad renal terminal o muerte por causa renal), hiperpotasemia e hipotensión en pacientes tratados con aliskiren (publicaciones de ALTITUDE en Hemos leído).
 

 
Se publica ahora en NEJM el estudio ALTITUDE, el ensayo clínico aleatorizado, doble ciego sobre eventos cardiovasculares y renales en pacientes con diabetes mellitus tipo II y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular o ambas, realizado con 8.561 pacientes con un seguimiento medio de 32,9 meses. En el grupo tratado se añadió aliskiren 300 mg/día al tratamiento convencional con IECA o ARA 2.
 
El objetivo principal del estudio fue una variable combinada de mortalidad cardiovascular, paro cardíaco con resucitación, infarto de miocardio no fatal, ACV no fatal, hospitalización por insuficiencia cardiaca, enfermedad renal terminal, muerte atribuible a la insuficiencia renal, trasplante, o duplicación de los niveles de creatinina sérica basal.
 
Los resultados no muestran beneficios de la adición del inhibidor de la renina en la variable primaria (HR=1,08; IC95% 0,98-1,20), ni en las secundarias.

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En el análisis según niveles de potasio sérico, los pacientes con un nivel basal de potasio sérico mayor o igual a 5.0 mmol/litro tratados con aliskiren tuvieron un mayor riesgo en la variable primaria compuesta que con placebo (HR = 1,48; IC95% 1,14-1,92, p=0.004) y mayor mortalidad cardiovascular (HR = 1,62; IC95% 1,02-2,55, p=0.04).
 
Un 33,8 % de pacientes interrumpieron el estudio en el grupo de aliskiren frente al 28,4% de placebo (p=0.001). Por efectos adversos del fármaco interrumpieron el estudio el 13.2% del grupo aliskiren y el 10.2% del grupo placebo (p<0.001).
 
El efecto adverso más frecuente fue hiperpotasemia, con un 39,1% en el grupo aliskiren y 29,0% en el placebo (p<0.001) que motivó más abandonos (4.8% vs. 2.6%; p<0.001). La proporción de pacientes con niveles potasio sérico ≥6 mmol/L fue significativamente mayor en el grupo de aliskiren que en el placebo (11.2% vs. 7.2%; p<0.001). La hipotensión se dio con más frecuencia con aliskiren (12.1% vs. 8.3%; p<0.001).
 
Los autores concluyen que añadir aliskiren a una terapia estándar con IECA o ARA2, en pacientes diabéticos tipo 2 con alto riesgo cardiovascular y renal no reduce este riesgo comparado con placebo e incluso puede ser perjudicial
 
Actualmente, aliskiren se está evaluando asociado a otro fármaco con bloqueo del sistema renina angiotensina en pacientes con insuficiencia cardiaca en dos ensayos clínicos: el ASTRONAUT, del que pronto conoceremos los resultados y el ATMOSPHERE, que está en fase de reclutamiento y finaliza en 2014. 
 

Metanálisis sobre efecto de la combinación Aliskiren-IECA ó ARA II: riesgo de hiperpotasemia

 
 
Aliskiren, inhibidor directo de la renina, ha sido objeto recientemente de una alerta de seguridad, basándose en la interrupción del ensayo clínico ALTITUDE, cuyo objetivo fue evaluar la reducción de la morbimortalidad cardiovascular y renal de la combinación en diabéticos tipo 2 con alto riesgo de eventos cardiovasculares y renales. Pero anteriormente, ya se había publicado un metanálisis para determinar si el uso combinado de aliskiren e IECAs o ARA-II se asociaba a un riesgo aumentado de hiperpotasemia e insuficiencia renal. 
 
Para ello, los autores recogieron datos de 10 ensayos clínicos (incluyendo un total de 4.814 pacientes) en los que se ofrecían resultados sobre los niveles de potasio y función renal de pacientes hipertensos tratados con aliskiren, IECAs o ARA-II o una combinación de estos. El objetivo primario del metanálisis fue la aparición de hiperpotasemia, definida como un potasio sérico >5,5 mmol/l; la cual se estratificó en moderada (5,5-5,9 mmol/l) y severa (≥6 mmol/l). El objetivo secundario era la aparición de insuficiencia renal, definida como una creatinina sérica >2 mg/dl.
 
Los resultados mostraron que el riesgo de hiperpotasemia fue mayor en pacientes que tomaban la combinación de aliskiren e IECAs o ARA-II que en aquellos que tomaban IECAs o ARA-II en monoterapia (RR 1,58; IC 95% 1,24-2,02; con una diferencia de riesgo de 0,02, IC 95% 0,01-0,04; y, un número necesario para dañar de 43, IC 95% 28-90) o aliskiren en monoterapia (RR 1,67; IC 95% 1,01-2,79; con una diferencia de riesgo de 0,02, IC 95% 0,01-0,03; y, un número necesario para dañar de 50, IC 95% 33-125). 
 
Sin embargo, las diferencias fueron significativas solo en aquellos pacientes en los que aparecía hiperpotasemia moderada. Por otra parte, el riesgo de presentar insuficiencia renal no fue significativamente mayor en aquellos pacientes con combinaciones de estos fármacos (RR 1,14, IC 95% 0,68-1,89 para IECAs o ARA-II en monoterapia; y RR 0,80, IC 95% 0,31-2,04 para aliskiren en monoterapia).
 
Los autores concluyen que la combinación de aliskiren e IECAs o ARA-II aumenta un 50% el riesgo de hiperpotasemia comparado con IECAs o ARA-II en monoterapia y un 70% comparado con aliskiren como único fármaco.
 
En conclusión, como ya se recomienda en las guías de hipertensión arterial, la mejor combinación de fármacos antihipertensivos es la asociación de principios activos que actúen a distintos niveles (sistema renina-angiotensina-aldosterona, diuréticos, antagonistas del calcio, betabloqueantes) cuando no es eficaz la monoterapia. En el caso de que se utilice el doble bloqueo del sistema renina angiotensina, se deberá monitorizar de forma estrecha la posible aparición de hiperpotasemia. 
 

No se recomienda la combinación de Aliskireno con IECA o ARA II


Como continuación de la nota informativa 28/2011, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) informa a los profesionales sanitarios sobre las conclusiones de la revaluación del balance beneficio-riesgo del uso de aliskireno en asociación con IECA o ARAII.
 
Esta revisión se inició como consecuencia de la interrupción del ensayo clínico ALTITUDE. Este estudio, de 4 años de duración se diseñó para evaluar los potenciales beneficios de aliskireno en la reducción del riesgo cardiovascular y renal en pacientes diabéticos. En él se incluyeron pacientes con diabetes tipo 2 y alteración renal y/o enfermedad cardiovascular. Estos pacientes recibieron aliskireno o placebo de forma adicional al tratamiento con IECA o ARAII.
 
El Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP), comité científico de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) constituido por representantes de todas las agencias nacionales europeas, ha revisado los datos disponibles del estudio ALTITUDE, así como de otros estudios y los procedentes de notificación espontánea de sospechas de reacciones adversas.
 
Los datos analizados muestran un riesgo incrementado de hipotensión, síncope, ictus, hiperpotasemia y alteraciones de la función renal incluyendo insuficiencia renal, cuando aliskireno se utiliza en combinación con IECA o ARAII, especialmente en pacientes diabéticos o con alteración de la función renal. No se puede excluir este riesgo para otros pacientes.
 
Como consecuencia, se han introducido nuevas restricciones de uso de aliskireno: ·         El uso de aliskireno en combinación con IECA o ARAII está contraindicado en pacientes diabéticos y en aquellos con insuficiencia renal moderada o grave. 
 
·         Para los demás pacientes, no se recomienda su uso en combinación con IECA o ARAII.
Teniendo en cuenta estas conclusiones y restricciones de uso de aliskireno, la AEMPS recomienda a los profesionales sanitarios que revisen el tratamiento de los pacientes en la próxima consulta programada, de acuerdo a lo siguiente:
 
·         Suspender el tratamiento, y no iniciar nuevos, con aliskireno en pacientes diabéticos o con insuficiencia renal moderada o grave, que utilizan IECA o ARAII. 
 
·        
En otros pacientes que utilizan este tratamiento en combinación, valorar cuidadosamente si los beneficios para el paciente superan los riesgos potenciales, y valorar en consecuencia la pertinencia de la continuación del mismo. 
 
·         Indicar a los pacientes que no deben suspender el tratamiento con aliskireno sin consultar con su médico. 
 

AEMPS: cuidado con aliskiren+IECAs o ARA II en pacientes diabéticos


 
Tras la interrupción del ensayo clínico ALTITUDE, el Comité de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Europea de Medicamentos ha iniciado la revisión del balance beneficio-riesgo de aliskiren, y ha requerido al titular de la autorización de comercialización datos adicionales sobre este estudio y sobre otros estudios actualmente en marcha con aliskiren. 
 
En espera del resultado final de la reevaluación, la AEMPS ha emitido una Nota Informativa donde, como medida de precaución, recomienda lo siguiente: 
 
 

  • No prescribir medicamentos con aliskiren a pacientes diabéticos en tratamiento con IECA o ARAII.
  • Revisar el tratamiento de los pacientes que utilizan aliskiren en la próxima visita rutinaria de seguimiento del paciente, suspendiendo el tratamiento con aliskiren en el caso de pacientes diabéticos en tratamiento con IECA o ARAII.
  • Los pacientes no deben suspender el tratamiento con aliskiren sin consultar con su médico, ya que esto podría provocar un empeoramiento de su situación clínica.
  • Los pacientes que se encuentren participando en algún ensayo clínico, deben contactar con el médico que les atiende en el mismo para obtener información sobre la pauta a seguir con su tratamiento.

Se suspende el estudio ALTITUDE con aliskiren

stopSe ha finalizado anticipadamente el estudio ALTITUDE debido al incremento de efectos adversos en el grupo tratado con aliskiren respecto al grupo placebo.

El estudio ALTITUDE tenía previsto finalizar tras cuatro años de seguimiento en 2012. Su objetivo era evaluar en aproximadamente 8.600 diabéticos tipo 2 con alto riesgo de eventos cardiovasculares y renales, si añadir aliskiren 300 mg/dia al tratamiento convencional con IECA o con ARA 2 reduce la morbimortalidad cardiovascular y renal.

La nota emitida por Novartis señala que en el brazo del estudio en el que se añadió aliskiren al tratamiento convencional, tras 18-24 meses, hubo un incremento en la incidencia de ictus no fatal, complicaciones renales, hiperpotasemia e hipotensión.

El comité de seguimiento de datos (DMC) independiente que supervisa el ensayo concluyó que era poco probable que los pacientes se beneficiaran de este tratamiento que se añadió a la terapia estándar con IECA o ARA 2 con el fin producir un bloqueo dual en el sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA). A pesar de que otros estudios como el VALIANT y ONTARGET ya han fracasado en mostrar beneficios con el bloqueo dual del SRAA con IECA y ARA 2, se esperaba hallarlos con un inhibidor directo de la renina.

Boletín Hemos Leído (2) 2009

Un nuevo número de Hemos Leído ya está disponible.
Riesgo de neumonías y corticoides inhalados en la EPOC
– Inhibidores de la bomba de protones (IBP) y posible riesgo de fracturas osteoporóticas
– Aliskiren: evaluación de la eficacia y seguridad a largo plazo


Cevime: evaluación de Aliskiren (Rasilez)


CEVIME publica la evaluación, realizada por Comité Mixto de Evaluación de Medicamentos de Andalucía, Aragón, Cataluña, Navarra y País Vasco, del aliskiren (Rasilez®), primer inhibidor de la renina comercializado en el mundo e indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial. Se puede consultar también el informe completo de evaluación, que actualiza los ensayos publicados hasta 2008.
Concluyen los autores de la revisión que su eficacia es similar, en el descenso de la TA, a otros antihipertensivos con los que se ha comparado a corto plazo, con la desventaja de que todavía no demuestra resultados sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular.
Habrá que esperar estudios a más largo plazo para decidirse a cambiar las pautas actuales de tratamiento. No hay prisa.

Angioedema: advertencia y contraindicación para el aliskiren


En una nota de prensa del 19 de febrero, la EMEA ha considerado conveniente informar de la notificación de varios casos de angioedema en pacientes tratados con aliskiren (Rasilez®); un efecto adverso grave, aunque raro. La agencia europea decide además contraindicarlo en pacientes que hayan experimentado anteriormente angioedema con cualquier medicamento que contenga este principio activo y recomienda interrumpir el tratamiento si se produce este acontecimiento adverso. Por lo demás, considera que la relación riesgo/beneficio continúa siendo favorable.
Recordamos que la ficha técnica del Rasilez®, que ahora se modificará, ya adviertía que el angioedema es un posible efecto adverso del aliskiren, sin embargo puntualizaba: “en ensayos clínicos controlados, raramente se notificaron casos de angioedema durante el tratamiento con Rasilez
®, con una incidencia comparable a la registrada con el tratamiento con placebo o hidroclorotiazida”.
No aclara la nota de prensa si
el número de casos notificados a los servicios de farmacovigilancia ha sido mayor de lo esperado.