Donepezilo y/o Memantina en Alzheimer moderado severo: estudio DOMINO

La Enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa, que se manifiesta como deterioro cognitivo y trastornos conductuales. Se caracteriza en su forma típica por una pérdida progresiva de la memoria y de otras capacidades mentales, a medida que las células nerviosas mueren y diferentes zonas del cerebro se atrofian. Es el tipo de demencia más frecuente, representa hasta el 70% de los casos de demencia, y durante su progresión el papel de la familia y/o cuidadores cobra protagonismo especial ya que no sólo sufre el paciente.

La Guía de Práctica Clínica sobre la Atención Integral a las personas con  enfermedad de Alzheimer y otras Demencias del SNS del 2010, recoge varias cuestiones interesantes en cuanto al tratamiento de este tipo de demencia, con una mayor o menor evidencia disponible hasta la fecha. Entre ellas, nos centramos en dos cuestiones:

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 Como vemos, la eficacia de los fármacos en monoterapia o terapia combinada, varía y soporta las recomendaciones actuales, según el grado de afectación de la enfermedad.

La recomendación (grado B) del tratamiento combinado con donezepilo y memantina en EA moderada-grave está avalada en la guía por una revisión sistemática de ECA de 2008 de la Agencia de Tecnologías Sanitarias de Suecia (SBU), en la que se indica que un solo estudio encontró efectos beneficiosos de la terapia combinada respecto a la monoterapia. Se trata de un ensayo clínico publicado en JAMA realizado en 404 pacientes con EA moderada-grave y de 24 semanas de duración. Los pacientes tratados con la combinación mostraron una mejoría significativa de la función cognitiva medida con la escala SIB y un menor deterioro de las actividades cotidianas (escala ADCS-ADL19).

En el NEJM, se publicó hace unos meses los resultados del estudio DOMINO, cuyas conclusiones contradicen lo hasta ahora conocido.

En el ensayo DOMINO,  295 pacientes con EA moderada o grave que ya habían sido tratados con donepezilo durante al menos tres meses, fueron asignados a continuar o discontinuar con donepezilo, con o sin empezar tratamiento con memantina, durante un año (diseño 2×2 factorial).

Como objetivo primario, se midieron resultados en la escala test mini-mental estandarizado SMMSE (escala de 0 a 30,en donde los valores altos indican mejor función cognitiva), y escala de actividades de la vida diaria de Bristol BADLS (de 0 a 60,altos valores indican una mayor discapacidad). Se consideraron como diferencias mínimas clínicamente importantes los valores de 1,4 puntos para SMMSE y 3,5 puntos para BALDS.

Los pacientes que continuaron tomando donepezilo mostraron menor deterioro mental en el test mini-mental estandarizado (SMMSE; p< 0,001) con un promedio de 1,9 puntos de diferencia (IC 95%; 1,3-2,5) y una menor discapacidad según la escala de actividades de la vida diaria de Bristol, con un promedio de diferencia de 3 puntos (BADLS; IC 95% 1,8- 4,3; p<0,001), sobre aquellos que discontinuaron la toma del fármaco. Los pacientes que tomaron memantina también puntuaron mejor en ambos test en relación con aquellos que no la tomaron (p< 0,001 para SMMSE; p= 0,02 para BADLS) aunque no llegaron a los valores mínimos considerados como diferencias clínicamente importantes. En el caso de la combinación de ambos fármacos, no produjo un mayor beneficio que el tratamiento sólo con donepezilo.

Estos resultados apoyarían el uso continuado de donepezilo en pacientes con EA moderada a grave, pero como bien señala el editorial acompañante, no debe interpretarse como una prueba de eficacia para un tratamiento indefinido con donepezilo. Se necesitan más estudios para evaluar la eficacia a largo plazo, los posibles efectos adversos y la tolerancia psicológica, así como la suspensión segura del inhibidor de la colinesterasa a medida que la enfermedad progresa.

Recientemente el NEJM publica dos cartas al editor en referencia al DOMINO con interesantes anotaciones. En la primera, se señala a los autores el posible “sesgo de supervivencia” a favor del donepezilo, puesto que todos los pacientes seleccionados habían estado tratados previamente durante tres meses con donepezilo. Si dicho fármaco no hubiese presentado un perfil de efectos favorables durante esos meses previos, seguramente los pacientes no hubiesen continuado el tratamiento y no habrían sido candidatos a entrar en el estudio. El autor de esta carta desafía con una propuesta de realizar otro ensayo, con la misma metodología y diseño, pero con la secuencia de tratamientos inversa.

La segunda carta, alude al concepto de “mínima diferencia considerada clínicamente importante”, considerando que estos datos no demuestran per sé cambios en la vida de los pacientes o sus cuidadores y considera el estudio  nulo, incluso desde su propia definición de “clínicamente importante”.

Parece lógico pensar que en la EA no sólo hay que fijarse en los resultados de test que miden el estado cognitivo. La sobrecarga del cuidador, la necesidad de institucionalizar al paciente, los años de vida ajustados por discapacidad, los trastornos conductuales, la necesidad o no de neurolépticos, costes directos e indirectos,…

Se requiere más investigación para escoger el “tratamiento ideal” en Alzheimer moderado-grave. Que lo veamos.

A propósito del “caso Vioxx®”

Dos artículos publicados en el último número de JAMA en relación con la información destapada en el  litigio del rofecoxib, han provocado la indignación de la revista en un editorial firmado por su Editora Jefe y su Editor adjunto. Con el título “Impugning the integrity of Medical Science: The adverse effect of industry influence” denuncian la manipulación que sufre la investigación científica en las revistas médicas y su relación con los intereses de compañías con ánimo de lucro.
El artículo de Psaty y Kronmal, refiere la manipulación a la que se sometieron los datos de mortalidad de los tres ensayos de rofecoxib en pacientes con Alzheimer. Según sus autores, los datos publicados y los facilitados a la FDA omitían  datos fundamentales para valorar el riesgo real de este medicamento y concluían asegurando la buena tolerancia del rofecoxib. Sin embargo internamente, la compañía identificaba un claro incremento de la mortalidad en estos pacientes (HR 2,99; IC95% 1,55-5,77).
El segundo artículo, de Ross y cols. registran y cuantifican los casos de “escritores fantasma” en las publicaciones del rofecoxib aparecidas en la literatura médica. En este caso, el litigio contra el Vioxx  ha resultado ser una un pieza clave para el acceso a los 250 documentos estudiados. Según sus autores los empleados de Merck trabajaron independientemente o a través de empresas especializadas, para elaborar los manuscritos y reclutar posteriormente a investigadores académicos para que figuraran como autores (generalmente como primer o segundo firmante).
Visto lo visto, la Editora Jefa de JAMA plantea una serie de propuestas para evitar este descrédito, y anuncia futuros cambios en el manejo de los conflictos de intereses de su revista.

MTRAC revisa los fármacos para Alzheimer


El Midlands Therapeutic Review and Advisory Committee MTRAC publica la revisión de Donezepilo, Rivastigmina, Galantamina y Memantina; los cuatro fármacos que actualmente están autorizados y comercializados para el tratamiento del Alzheimer.
El documento se apoya fundamentalmente en la revisión reciente que hizo el NICE y de la que comentamos hace meses.
 Siguiendo el esquema habitual de valoración que tiene establecido el MTRAC (Lugar terapéutico y fortaleza de las evidencias), clasifican a los cuatro como fármacos de poca utilidad en AP y con evidencias débiles sobre su eficacia. Recomienda que el tratamiento se instaure en atención especializada y si es oportuno suministrarlo desde AP, que el seguimiento y la monitorización corra siempre a cargo un especialista. 
En el caso de Memantina (Axura®, Ebixa®) los revisores llegan un poco más lejos, recomendando que su empleo se limite al contexto de un ensayo clínico bien diseñado.