EVOLOCUMAB en hipercolesterolemia

AEMPS2012

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios ha publicado el Informe de Posicionamiento Terapéutico del primer inhibidor de PCSK9 autorizado Evolocumab (Repatha®), primer principio activo de esta nueva clase de hipolipemiantes.

Recordamos su mecanismo de acción: el fármaco es un anticuerpo monoclonal IgG2 humano que se une selectivamente a la PCSK9 circulante, evitando así la degradación de los receptores de LDL mediada por PCSK9. Como consecuencia, se produce una disminución en los niveles de LDL-c en plasma.

 ¿Qué nos dice el informe?

EFICACIA

 – En hipercolesterolemia primaria (poligénica y familiar heterocigótica) o hiperlipemia mixta primaria

La evaluación de la eficacia se basa en cuatro ensayos clínicos en fase 3 de 12 semanas de duración (MENDEL-2, LAPLACE-2, GAUSS-2 y RUTHERFORD-2), y un ensayo clínico de 52 semanas (DESCARTES).

Entre las características basales de los pacientes incluidos en estos estudios, se excluyeron a pacientes con triglicéridos en ayunas >400 mg/dl, pacientes con eventos cardiovasculares graves recientes, insuficiencia cardíaca grados III y IV, enfermedad renal o hepática grave y diabéticos tipo 1.

La reducción de LDL-c con evolocumab en estos ensayos de 12 semanas fue un 57-74% mayor que con placebo, y un 38-46% mayor que con ezetimiba.

En el ensayo DESCARTES de 52 semanas de duración, se aleatorizaba 420 mg de evolocumab una vez al mes o placebo, en pacientes que recibían previamente un tratamiento hipolipemiante optimizado, pero que no habían alcanzado su objetivo de LDL-c. La variable principal fue el % de cambio de LDL-c respecto al nivel basal, resultando una diferencia frente al tratamiento estándar de -59% (IC 95%; -64% a -55%).

Además hay datos de análisis intermedios de tres estudios de extensión abiertos que están en curso, en los cuales el efecto de reducción en los niveles de LDL-c se muestra persistente en las semanas 112 (OLSER-1), semana 24 (OLSER-2) y semana 36 (TAUSSIG).

En hipercolesterolemia familiar homocigótica (HFHo)

Se ha evaluado eficacia en base a un ensayo de fase 2/3 de 12 semanas de duración (TESLA), y un análisis intermedio de extensión abierto (TAUSSIG) que actualmente sigue en curso.

La segunda parte del ensayo TESLA aleatoriza a 49 pacientes a evolocumab 420 mg una vez al mes (33 sujetos) o placebo (16 sujetos) durante 12 semanas, los cuales no recibían aféresis, y estaban en tratamiento intensivo con estatinas, con o sin ezetimiba. La variable principal fue el porcentaje de cambio en LDL-c respecto al nivel basal en la semana 12, cuyos resultados fueron de una reducción estadísticamente significativa comparado con placebo de un -32%.

 SEGURIDAD

Los datos disponibles se basan en el seguimiento de 5.246 pacientes-año, información que proviene del seguimiento durante el desarrollo clínico del fármaco, según nº de sujetos que han recibido evolocumab durante al menos:

 6 meses: 3.549 pacientes

12 meses: 2.458 pacientes

18 meses: 1.124 pacientes

24 meses: 709 pacientes

30 meses: 491 pacientes

El nº de pacientes con hipercolesterolemia familiar severa o HFHo es más limitado (102 y 97 pacientes, respectivamente).

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia han sido nasofaringitis (4,8%), infección del tracto respiratorio superior (3,2%), dolor de espalda (3,1%), artralgia (2,2%), gripe (2,3%) y náuseas (2,1%). Un análisis combinado de los estudios OSLER-1 y 2 mostró un aumento de efectos adversos neurocognitivos (confusión, amnesia, demencia) (0,9% frente a 0,3%).

Evolocumab no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave ni en pacientes con insuficiencia hepática grave. En pacientes con insuficiencia hepática moderada se ha observado una  disminución en la exposición a evolocumab que podría dar lugar a un menor efecto en la disminución de los niveles de LDL-c.

La experiencia con evolocumab en población pediátrica es muy limitada. Solamente se dispone de información de 14 adolescentes con HFHo con edades a partir de 12 años sin diferencias en el perfil de seguridad.

Tampoco se dispone de información sobre la seguridad y eficacia de evolocumab en niños menores de 18 años con hipercolesterolemia primaria o dislipemia mixta primaria.

 La información del tratamiento con evolocumab en >75 años es también limitada. De los 6.026 pacientes incluidos en los ensayos clínicos de evolocumab, 1.779 (30%) tenían ≥65 años y 223 (4%) ≥75 años.

Evolocumab no dispone de estudios específicos de morbi-mortalidad cardiovascular. Los datos se limitan a un análisis exploratorio de acontecimientos adversos cardiovasculares realizado durante los estudios de seguridad OLSER-1 y 2. Se esperan resultados para el 2018 del estudio FOURIER, ensayo clínico en el que se evaluarán resultados cardiovasculares.

 CONCLUSIÓN

 Evolocumab ha mostrado una reducción sustancial de los niveles de C-LDL en diversas poblaciones. No obstante, dada la ausencia de estudios de morbi-mortalidad en el momento actual y la limitada información sobre la seguridad a largo plazo, su uso se considerará preferentemente en las siguientes situaciones clínicas de alto riesgo cardiovascular asociadas a elevaciones importantes de C-LDL en las cuales existen opciones de tratamiento muy limitadas, siempre asociado a una dieta baja en grasas y a la dosis máxima tolerada de estatinas:

  • Pacientes ≥12 años de edad con diagnóstico de hipercolesterolemia familiar homocigótica que tengan mutación de receptor LDL defectuoso o mutación del gen PCSK9, en combinación con otros tratamientos hipolipemiantes.
  • Pacientes adultos con diagnóstico de hipercolesterolemia familiar heterocigótica en los que:
    •  existe contraindicación o intolerancia demostrada a las estatinas;
    • el tratamiento hipolipemiante intensivo con estatinas a la dosis máxima tolerada (con o sin otros hipolipemiantes) ha sido insuficiente, una vez descartada falta de adherencia al tratamiento y a las medidas higiénico-dietéticas.
  • Pacientes adultos con hipercolesterolemia primaria no familiar o dislipemia mixta primaria que presenten enfermedad vascular aterosclerótica clínica en los que:
    •  existe contraindicación o intolerancia demostrada a las estatinas;
    • el tratamiento hipolipemiante intensivo con estatinas a la dosis máxima tolerada (con o sin otros hipolipemiantes) ha sido insuficiente, una vez descartada falta de adherencia al tratamiento y a las medidas higiénico-dietéticas.

Nuestro comentario:

Se va a comercializar como fármaco de dispensación hospitalaria a un PVL de 206,07 euros la pluma de 140 mg.

Prudencia y dar tiempo al tiempo.  Pese a que el informe de posicionamiento justifica e intenta limitar su uso a situaciones concretas, la experiencia nos dice que el campo “contraindicación o intolerancia demostrada a estatinas” puede ser una puerta ancha para que se inicien tratamientos de forma masiva en una población que masivamente hemos “estatinizado”.

La publicación del estudio FURIER nos desvelará la actual incertidumbre respecto a qué consecuencias clínicas cardiovasculares tendrá la reducción de los niveles de LDL-c con evolocumab.