iSGLT2: no más infecciones urinarias en la vida real que el resto

Annals

Los inhibidores del cotransportador 2 de sodio-glucosa (iSGLT2), son una clase de fármacos antidiabéticos que reducen la glucemia al inhibir la reabsorción de glucosa en el túbulo proximal renal.

Debido a este mecanismo de acción, una fuerte justificación biológica indica que pueden aumentar el riesgo de infecciones del tracto urinario (ITU): la mayor concentración de glucosa en la orina con el uso de iSGLT2 puede promover el crecimiento bacteriano.

En 2015, la FDA emitió una advertencia sobre un mayor riesgo de infecciones urinarias graves con el uso de iSGLT2. Esta advertencia se basó en 19 casos de urosepsis y pielonefritis informados al Sistema de Informe de Eventos Adversos de la FDA. Dado el riesgo subyacente de ITU entre los pacientes con diabetes tipo 2 y las limitaciones inherentes de tales sistemas (por ejemplo, sin comparador y sin denominador), las conclusiones que pueden extraerse de estos datos tienen una fuerza limitada.

Datos posteriores de ensayos controlados aleatorios (ECA) no encontraron un mayor riesgo de infección urinaria con iSGLT2 versus placebo, por lo que existe incertidumbre sobre el alcance de este efecto secundario.

Por ello, se acaba de publicar en el Ann Inter Med, un estudio de cohorte poblacional de EEUU (marzo 2013 a sep 2015) para evaluar si los pacientes que iniciaron el uso de iSGLT2 tienen un mayor riesgo de eventos urinarios graves en comparación con aquellos que iniciaron el uso de inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) o agonistas del receptor del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1).

Se crearon 2 cohortes y se emparejaron 1:1 por puntaje de propensión (técnica estadística). Los pacientes tenían 18 años o más, diabetes mellitus tipo 2 e iniciaban el uso de iSGLT2 versus inhibidores de DPP-4 (cohorte 1) o agonistas de GLP-1 (cohorte 2).

El resultado primario fue un evento de ITU grave, definido como una hospitalización por infección urinaria primaria, sepsis con infección urinaria o pielonefritis; el resultado secundario fue una infección urinaria ambulatoria tratada con antibióticos. Se calcularon las Hazard Ratio [HR] en cada cohorte mediante puntaje de propensión con ajuste para más de 90 características basales (covariables).

En la cohorte 1 (123.752 pacientes), las personas que recibieron iSGLT2 tuvieron 61 eventos graves de ITU (tasa de incidencia [IR] por 1000 años-persona, 1.76), en comparación con 57 eventos en el grupo de inhibidores de DPP-4 (IR, 1.77) (HR, 0,98 [IC95%, 0,68 a 1,41]).

En la cohorte 2 (111.978 pacientes), los que recibieron iSGLT2 tuvieron 73 eventos (IR, 2.15), en comparación con 87 eventos en el grupo agonista de GLP-1 (IR, 2.96) (HR, 0.72 [IC, 0.53 a 0.99]).

Los resultados fueron sólidos en los análisis de sensibilidad; dentro de varios subgrupos de edad, sexo y fragilidad; y para canagliflozina y dapagliflozina individualmente. Además, los iSGLT2 no se asociaron con un mayor riesgo de infecciones urinarias ambulatorias (cohorte 1: HR, 0,96 [IC, 0,89 a 1,04]; cohorte 2: HR, 0,91 [IC, 0,84 a 0,99]).

Por ello, los autores concluyen que en una gran cohorte de pacientes atendidos en la práctica clínica habitual, el riesgo de episodios de infección urinaria graves y no graves entre los que iniciaron la terapia con iSGLT2 fue similar al de los pacientes que iniciaron el tratamiento con otros medicamentos antidiabéticos de segunda línea.

Efectos cardiovasculares de liraglutida en diabéticos tipo 2: estudio LEADER

NEJM 2011

Se ha publicado en NEJM el estudio LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) realizado para conocer los efectos de añadir liraglutida (un análogo de GLP-1) a la terapia estándar de la diabetes tipo 2.

Ensayo clínico multicéntrico, con diseño doble ciego, que incluyó 9.340 diabéticos tipo 2 de alto riesgo cardiovascular que fueron aleatorizados a recibir liraglutida o placebo. La media de seguimiento fue de 3.8 años.

Los criterios de inclusión del estudio fueron: diabetes tipo 2 con HbA1c ≥ 7,0%;  no haber recibido fármacos para la diabetes previamente o bien haber sido tratados con uno o más hipoglucemiantes orales o insulina (NPH, análogo o premezclas de acción prolongada) o una combinación de estos; edad ≥ 50 años con enfermedad cardiovascular establecida o enfermedad renal crónica (estadio ERC ≥ 3); o edad ≥ 60 años con factores de riesgo de enfermedad cardiovascular.

Los principales criterios de exclusión fueron: diabetes tipo 1; uso de agonistas de GLP-1, uso de inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), pramlintida, o insulina de acción rápida; antecedentes familiares o personales de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (NEM 2)
o cáncer medular de tiroides; y la ocurrencia de un evento coronario o cerebrovascular agudo dentro de 14 días antes de la selección y la aleatorización.

Tras la asignación al azar, en el grupo de liraglutida se trató con una dosis entre 0,6 mg/día hasta 1,8 mg/día.  Si no se alcanzaron los objetivos glucémicos en la dosis máxima tolerable, el investigador fue libre de añadir o ajustar la/s dosis de cualquier fármaco para bajar la glucosa como la insulina, que se utilizan en cualquier régimen, pero con exclusión de fármacos que afectan la vía de la incretina (p. ej. otros agonistas del receptor de GLP-1, inhibidores de la DPP-4) o pramlintida.

Aún así, a más del 3% de los pacientes del grupo liraglutida y del placebo, les fue introducido durante el estudio un iDPP-4 y entre 2-3% un análogo de GLP-1. Mayoritariamente, los tratamientos con más frecuencia añadidos al grupo placebo fueron las insulinas (43.2%). Ningún paciente al inicio y menos del 3% en el transcurso del estudio fue tratado con un iSLGT2.

Las características basales promedio de los pacientes al inicio del estudio fueron: el 64.5% hombres, 64 años, diabetes de 13 años de duración, HbA1c 8.7%, IMC 32.5 kg/m2, el 82% ≥ 50 años con ECV, el 18% ≥ 60 años con FR de ECV. 24% con ERC estadio ≥ 3.

La variable del objetivo principal estaba compuesta por muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal e ictus no fatal. El resultado principal se produjo en menor proporción en el grupo de liraglutida respecto al grupo placebo (13.0% vs 14.9%, HR=  0.87, IC95% 0.78-0.97, p<0.001 para no inferioridad: p=0.01 para superioridad).

Fueron objetivos secundarios, entre otros, los componentes de la variable principal por separado. La mortalidad cardiovascular fue significativamente más baja en el grupo tratado con liraglutida que en el placebo (4.7% vs 6.0%, HR=  0.78, IC95% 0.66-0.93, p<0.007), y reducciones no significativas en los infartos de miocardio e ictus no fatales.

Los tratados con liraglutida fueron más propensos a interrumpir el tratamiento debido a eventos adversos (9,5% vs. 7,3%), que por lo general fueron relacionados con efectos gastrointestinales.

Los pacientes con DM2 y alto riesgo cardiovascular pueden beneficiarse de añadir liraglutida a su tratamiento habitual. El NNT es de 55 (IC95% 31 a 236) para 3,8 años. Este tratamiento habitual no incluía ni gliptinas ni gliflozinas.

Los autores advierten que sus hallazgos podrían no aplicarse a los pacientes de bajo riesgo.

ELIXA: lixisenatida y su seguridad cardiovascular

AHJ

Comentamos en Hemos Leído que se iban a presentar en el 75 encuentro de la Asociación Americana de Diabetes (ADA) los resultados del estudio ELIXA  sobre seguridad cardiovascular de lixisenatida.

ELIXA es el primer ensayo diseñado para evaluar la seguridad y eficacia de un agonista GLP-1 en DM2 y con riesgo de eventos CV alto.

Su diseño está publicado en Am Heart J. Se trata de un ensayo clínico aleatorio, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico, de grupos paralelos, de lixisenatida en pacientes con diabetes tipo 2 y un evento de SCA reciente.

El objetivo principal es evaluar los efectos de lixisenatida sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular en una población de alto riesgo CV. El objetivo primario de eficacia es uno compuesto por muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal, u hospitalización por angina inestable.

El estudio incluyó a 6.068 pacientes que fueron seguidos durante aproximadamente 2 años.

Los resultados no muestran diferencias significativas en el objetivo compuesto primario (HR = 1.02;  IC95% 0.89 – 1.17), ni en los objetivos secundarios.

Placebo (N=3034) Lixisenatida (N=3034) Hazard Ratio (IC95%)
Variable principal: Mortalidad CV, IM, Ictus o Angina inestable

399 (13.2%)

406 (13.4%)

1.02 (0.89-1.17)

Mortalidad CV 158 (5.2%) 156 (5.1%) 0.98 (0.78-1.22)
IM (fatal / no-fatal) 261 (8.6%) 270 (8.9%) 1.03 (0.87-1.22)
Ictus (fatal / no-fatal)   60 (2.0%)   67 (2.2%) 1.12 (0.79-1.58)
Angina inestable   10 (0.3%)   11 (0.4%) 1.11 (0.47-2.62)

Otros resultados muestran que hubo una pequeña diferencia en la HbA1c entre el grupo de lixisenatida ( -0,27%; IC95% -0.31-0.22) y el grupo placebo, aunque no hubo un aumento de hipoglucemia grave.

Los pacientes tratados con lixisenatida perdieron un poco más de peso (-0.7kg; IC95% -0.9 a -0.5) que los del grupo placebo.

Las náuseas y los vómitos fueron unas 3 veces más frecuentes con lixisenatida y condujeron a la interrupción del tratamiento en el 3,8%

Las pancreatitis (5 vs. 8 eventos), cáncer pancreático (3 vs. 9), y otros tipos de cáncer no se incrementaron con el tratamiento con lixisenatida.

ELIXA ha demostrado la seguridad CV de lixisenatida pero no superioridad en la reducción de eventos CV.