Efectos cardiovasculares de liraglutida en diabéticos tipo 2: estudio LEADER

NEJM 2011

Se ha publicado en NEJM el estudio LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) realizado para conocer los efectos de añadir liraglutida (un análogo de GLP-1) a la terapia estándar de la diabetes tipo 2.

Ensayo clínico multicéntrico, con diseño doble ciego, que incluyó 9.340 diabéticos tipo 2 de alto riesgo cardiovascular que fueron aleatorizados a recibir liraglutida o placebo. La media de seguimiento fue de 3.8 años.

Los criterios de inclusión del estudio fueron: diabetes tipo 2 con HbA1c ≥ 7,0%;  no haber recibido fármacos para la diabetes previamente o bien haber sido tratados con uno o más hipoglucemiantes orales o insulina (NPH, análogo o premezclas de acción prolongada) o una combinación de estos; edad ≥ 50 años con enfermedad cardiovascular establecida o enfermedad renal crónica (estadio ERC ≥ 3); o edad ≥ 60 años con factores de riesgo de enfermedad cardiovascular.

Los principales criterios de exclusión fueron: diabetes tipo 1; uso de agonistas de GLP-1, uso de inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), pramlintida, o insulina de acción rápida; antecedentes familiares o personales de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (NEM 2)
o cáncer medular de tiroides; y la ocurrencia de un evento coronario o cerebrovascular agudo dentro de 14 días antes de la selección y la aleatorización.

Tras la asignación al azar, en el grupo de liraglutida se trató con una dosis entre 0,6 mg/día hasta 1,8 mg/día.  Si no se alcanzaron los objetivos glucémicos en la dosis máxima tolerable, el investigador fue libre de añadir o ajustar la/s dosis de cualquier fármaco para bajar la glucosa como la insulina, que se utilizan en cualquier régimen, pero con exclusión de fármacos que afectan la vía de la incretina (p. ej. otros agonistas del receptor de GLP-1, inhibidores de la DPP-4) o pramlintida.

Aún así, a más del 3% de los pacientes del grupo liraglutida y del placebo, les fue introducido durante el estudio un iDPP-4 y entre 2-3% un análogo de GLP-1. Mayoritariamente, los tratamientos con más frecuencia añadidos al grupo placebo fueron las insulinas (43.2%). Ningún paciente al inicio y menos del 3% en el transcurso del estudio fue tratado con un iSLGT2.

Las características basales promedio de los pacientes al inicio del estudio fueron: el 64.5% hombres, 64 años, diabetes de 13 años de duración, HbA1c 8.7%, IMC 32.5 kg/m2, el 82% ≥ 50 años con ECV, el 18% ≥ 60 años con FR de ECV. 24% con ERC estadio ≥ 3.

La variable del objetivo principal estaba compuesta por muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal e ictus no fatal. El resultado principal se produjo en menor proporción en el grupo de liraglutida respecto al grupo placebo (13.0% vs 14.9%, HR=  0.87, IC95% 0.78-0.97, p<0.001 para no inferioridad: p=0.01 para superioridad).

Fueron objetivos secundarios, entre otros, los componentes de la variable principal por separado. La mortalidad cardiovascular fue significativamente más baja en el grupo tratado con liraglutida que en el placebo (4.7% vs 6.0%, HR=  0.78, IC95% 0.66-0.93, p<0.007), y reducciones no significativas en los infartos de miocardio e ictus no fatales.

Los tratados con liraglutida fueron más propensos a interrumpir el tratamiento debido a eventos adversos (9,5% vs. 7,3%), que por lo general fueron relacionados con efectos gastrointestinales.

Los pacientes con DM2 y alto riesgo cardiovascular pueden beneficiarse de añadir liraglutida a su tratamiento habitual. El NNT es de 55 (IC95% 31 a 236) para 3,8 años. Este tratamiento habitual no incluía ni gliptinas ni gliflozinas.

Los autores advierten que sus hallazgos podrían no aplicarse a los pacientes de bajo riesgo.

ELIXA: lixisenatida y su seguridad cardiovascular

AHJ

Comentamos en Hemos Leído que se iban a presentar en el 75 encuentro de la Asociación Americana de Diabetes (ADA) los resultados del estudio ELIXA  sobre seguridad cardiovascular de lixisenatida.

ELIXA es el primer ensayo diseñado para evaluar la seguridad y eficacia de un agonista GLP-1 en DM2 y con riesgo de eventos CV alto.

Su diseño está publicado en Am Heart J. Se trata de un ensayo clínico aleatorio, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico, de grupos paralelos, de lixisenatida en pacientes con diabetes tipo 2 y un evento de SCA reciente.

El objetivo principal es evaluar los efectos de lixisenatida sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular en una población de alto riesgo CV. El objetivo primario de eficacia es uno compuesto por muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal, u hospitalización por angina inestable.

El estudio incluyó a 6.068 pacientes que fueron seguidos durante aproximadamente 2 años.

Los resultados no muestran diferencias significativas en el objetivo compuesto primario (HR = 1.02;  IC95% 0.89 – 1.17), ni en los objetivos secundarios.

Placebo (N=3034) Lixisenatida (N=3034) Hazard Ratio (IC95%)
Variable principal: Mortalidad CV, IM, Ictus o Angina inestable

399 (13.2%)

406 (13.4%)

1.02 (0.89-1.17)

Mortalidad CV 158 (5.2%) 156 (5.1%) 0.98 (0.78-1.22)
IM (fatal / no-fatal) 261 (8.6%) 270 (8.9%) 1.03 (0.87-1.22)
Ictus (fatal / no-fatal)   60 (2.0%)   67 (2.2%) 1.12 (0.79-1.58)
Angina inestable   10 (0.3%)   11 (0.4%) 1.11 (0.47-2.62)

Otros resultados muestran que hubo una pequeña diferencia en la HbA1c entre el grupo de lixisenatida ( -0,27%; IC95% -0.31-0.22) y el grupo placebo, aunque no hubo un aumento de hipoglucemia grave.

Los pacientes tratados con lixisenatida perdieron un poco más de peso (-0.7kg; IC95% -0.9 a -0.5) que los del grupo placebo.

Las náuseas y los vómitos fueron unas 3 veces más frecuentes con lixisenatida y condujeron a la interrupción del tratamiento en el 3,8%

Las pancreatitis (5 vs. 8 eventos), cáncer pancreático (3 vs. 9), y otros tipos de cáncer no se incrementaron con el tratamiento con lixisenatida.

ELIXA ha demostrado la seguridad CV de lixisenatida pero no superioridad en la reducción de eventos CV.