Al clopidogrel “…le crecen los enanos”: ahora interacción con calcioantagonistas

HEART ha publicado los resultados de un estudio observacional prospectivo en pacientes con enfermedad cardiovascular, que llevaban un tratamiento concomitante de clopidogrel y calcioantagonistas (amlodipino, nifedipino, nisoldipino, lercanidipino y nitrendipine).
 
Describen la influencia de los calcioantagonistas sobre la acción del clopidogrel, determinada mediante ensayos de reactividad plaquetaria «ex vivo» (procedimientos que implican células o tejidos vivos tomados de un organismo y cultivados en un laboratorio, generalmente, en condiciones estériles, y sin alteraciones de unas pocas horas a 24 horas), de 162 pacientes que se sometieron a una intervención percutánea (periférica, coronaria o carotídea) y la implantación de un stent. Todos los pacientes recibieron aspirina y clopidogrel. A las 24 h, las muestras de los pacientes que tomaban calcioantagonistas tuvieron mayor reactividad plaquetaria que aquellos que no tomaban. Encontraron diferencias significativas en la agregación plaquetaria “ex vivo”, sospechando que los calcioantagonistas pueden disminuir el efecto antiagregante del clopidogrel.
 
Limitaciones del estudio: pocos pacientes, falta de resultados clínicos, realización “ex vivo” y diseño observacional en vez de intervención. ¡¡¡Que no cunda el pánico!!! Todavía no hay suficientes datos para cambiar la práctica médica.
 
No obstante, el Dr. Chapman y el Dr. Schachter (del Internacional Centre for Circulatory Health de Londres) publican en el editorial una serie de reflexiones:
 
         El tratamiento antiplaquetario tiene un papel fundamental en el tratamiento actual de la enfermedad de la arteria coronaria, y el uso de clopidogrel ha facilitado la posibilidad de la colocación de stent intravascular como una práctica común en cardiología.
 
         La respuesta que se obtiene al clopidogrel en la población es heterogénea, con una proporción considerable que no responde adecuadamente a sus efectos antiplaquetarios y, por lo tanto, con mayor riesgo de eventos cardiovasculares.
 

El clopidogrel es un profármaco que se metaboliza por el citocromo P450 (CYP) (incluido las isoformas 3A4 y 2C19) a un metabolito tiol activo que antagoniza el difosfato de adenosina de las plaquetas, por lo que fármacos que inhiben las enzimas CYP hepáticas podrían reducir la activación del clopidogrel con resultados clínicos adversos.
 

– Los calcioantagonistas, utilizados con frecuencia en pacientes con enfermedad cardiovascular, son metabolizados por la isoforma 3A4 del CYP y presentan la posibilidad de interacción con otros fármacos.
  

         – Sólo un estudio anterior prospectivo, de 200 pacientes con enfermedad arterial coronaria sometidos a intervención coronaria percutánea, trató directamente este tema. A los dos años, la incidencia acumulativa de los resultados clínicos (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, trombosis del stent, revascularización percutánea o injerto de derivación coronaria) fue más frecuente en aquellos que recibieron calcioantagonistas.
 
       
 – La incubación “ex vivo” con diferentes calcioantagonistas no alteran la función plaquetaria del clopidogrel, lo que sugiere que no ejercen un efecto inhibidor directo.
 
        La importancia clínica de los resultados de ambos estudios no es clara. El significado clínico más amplio de las pruebas “ex vivo” de la función plaquetaria está por determinar y es objeto de debate. La heterogeneidad de las técnicas para la evaluación de la función plaquetaria, la falta de normalización de estas técnicas y la variación interindividual en la reactividad de las plaquetas han llevado a cuestionar el valor fisiológico de estas pruebas en la identificación de la clínica de la acción del clopidogrel. 
 
        Existe controversia entre experiencias de interacción con estatinas. Algunas son metabolizadas por el CYP3A4 y la atorvastatina ha demostrado reducir el metabolismo de clopidogrel a su metabolito activo (Drug Metab Dispos 2003;31:53-9). Sin embargo, en los grandes estudios de cohortes no se ha observado un mayor riesgo de eventos adversos en pacientes con ambos fármacos. 
 
         – A diferencia de las estatinas, algunos estudios han demostrado que los IBP están asociados con mayor riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes que también toman clopidogrel. Sin embargo, los resultados del recientemente presentado estudio COGENT no asociaron un aumento de eventos cardiovasculares en pacientes que recibieron clopidogrel y aspirina a la vez que omeprazol.
 
En conclusión, la interacción clopidogrel-calcioantagonistas es de interés y en consonancia con una interacción mecánica plausible entre estos fármacos de uso común. Sin embargo, la experiencia con otros fármacos que podrían interaccionar a través del mecanismo de CYP450, así como la incertidumbre sobre el significado clínico de los estudios “ex vivo” de la función plaquetaria, sugiere que debemos ser prudentes en nuestra interpretación de los resultados. 
 
Hacen falta estudios prospectivos y aleatorios para seguir estudiando si se tratan de  interacciones clínicamente significativas “in vivo”. Mientras tanto, no hay pruebas suficientes para apoyar un cambio en la práctica.
 
Y ahora la pregunta del millón: ¿Qué acontece en el citocromo P450 de un paciente con stent que tiene prescrito clopidogrel, una estatina, un IBP y un calcioantagonista?

Riesgo de FA en pacientes tratados con antihipertensivos


 
Según un artículo publicado en Ann Intern Med no todos los fármacos antihipertensivos tendrían el mismo efecto protector sobre la fibrilación auricular (FA). Algunos estudios previos sugieren que el uso de fármacos que actúan en el sistema renina angiotensina puede ser favorable por su efecto en el remodelado auricular (se comentan en la discusión). 
 
El publicado ahora, con diseño de casos-controles anidados, seleccionó 4.661 pacientes con FA y 18.642 controles (hipertensos pero sin FA) en una base de datos de atención primaria en el Reino Unido con una población de 682.993 pacientes tratados de hipertensión. Se excluyeron pacientes con factores de riesgo de FA.
 
Los resultados muestran que la FA fue menos frecuente entre los pacientes que estaban en tratamiento para la HTA con IECA (OR= 0.75, IC95% 0.65-0.87), ARA2 (OR= 0.71, IC95% 0.57-0.89) y betabloqueantes (OR= 0.78, IC95% 0.67-0.92), comparados con los que tomaban sólo antagonistas del calcio. Entre las limitaciones, señalan que no se registraron los cambios en la tensión arterial con los tratamientos que pudieron influir en los resultados, ya que la hipertensión es un factor de riesgo de la FA. 
 
Los
efectos se han observado en pacientes tratados con monoterapia y en algunos casos en asociación a diuréticos (hipertensión ligera-moderada) y podrían no ser extrapolables a pacientes con hipertensión severa que precisen de varios fármacos.
 
A falta de confirmar estos hallazgos en futuras investigaciones, los autores señalan en la discusión algunos estudios previos que van en este sentido:
 
     – estudio observacional publicado en el año 2004 en J Am Coll Cardiol comparó la prescripción de IECA con antagonistas del calcio (AC) y mostró una reducción de la incidencia de FA con los IECA tras 4.5 años de seguimiento (HR= 0.85; IC95% 0.74-0.97).

     – subanálisis del LIFE de 2005 que, aunque el grupo tratado con losartan mostró una reducción del riesgo de FA (HR=0.67; IC95% 0.55 -0.83) frente a atenolol, lo atribuyen a un mayor descenso en la TAS en promedio, de 1,5 mm Hg con el ARA2. 
 
 
     – el estudio VALUE que comparó en 2008 valsartan con amlodipino en pacientes hipertensos de alto riesgo (HR = 0.843; IC95% 0.713- 0.997, p=0.046).