Posicionamiento terapéutico del indacaterol/bromuro de glicopirronio


 
La AEMPS
acaba de publicar un Informe de posicionamiento Terapéutico de indacaterol/ bromuro de glicopirronio (Ultibro Breezhaler).
 
Se trata de la primera combinación a dosis fija comercializada en  nuestro país de un agonista β-2 de larga duración (LABA) y un anticolinérgico de larga duración (LAMA).
 
La indicación autorizada es el tratamiento broncodilatador de mantenimiento para el alivio de los síntomas en pacientes adultos con EPOC. No está indicado en el tratamiento del asma, ni tampoco como medicación de rescate en los síntomas agudos de broncoespasmo.
 
La posología recomendada es una inhalación de 110 mcg de indacaterol maleato (equivalentes a 85 mcg de indacaterol) y 54 mcg de bromuro de glicopirronio (equivalentes a 43 mcg de glicopirronio) una vez al día.
 
Eficacia:  En los estudios en fase III realizados, el medicamento se comparó con otros broncodilatadores en monoterapia: indacaterol, bromuro de glicopirronio y tiotropio y con la combinación de un LABA más un corticoide inhalado (salmeterol/fluticasona), tanto en sus efectos sobre la función pulmonar como en la sintomatología y la calidad de vida de los pacientes:
 v
   Ø       En la función pulmonar (diferencia media VEF1, valor valle, post –dosis) mostró cierta mejoría respecto a la monoterapia con indacaterol, glicopirronio y tiotropio (70 ml, 90 ml y 80 ml respectivamente). Comparado con fluticasona/salmeterol  mostró diferencias importantes en la mejora de la función pulmonar  (140 ml, valor VEF1 AUC 0-12), lo cual es esperable puesto que indacaterol/bromuro de glicopirronio es la combinación de dos broncodilatadores y el comparador sólo contiene uno.
 
   Ø       En la reducción de exacerbaciones moderadas y graves se comparó con glicopirronio y tiotropio, y presentó una pequeña diferencia que solamente alcanzó significación estadística frente a glicopirronio.
 
   Ø       En la sintomatología, mostró mejorías de la disnea y de la calidad de vida con respecto a tiotropio, aunque éstas no fueron clínicamente importantes. No se encontraron diferencias para estas variables con respecto a indacaterol y glicopirronio. Tampoco frente a fluticasona/salmeterol.
 
   Ø       En la tolerancia al ejercicio no se observaron diferencias estadísticamente significativas con respecto a tiotropio.
 
Hay que señalar que no se han realizado estudios comparativos frente a otras asociaciones LABA+LAMA.
 
Seguridad: Su perfil de seguridad está determinado por los efectos anticolinérgicos y β2 adrenérgicos, y son comunes a los del resto de LAMA y LABA autorizados.
 
En el plan de gestión de riesgos elaborado por el laboratorio titular de la autorización de comercialización se incluyen, entre otros, los efectos cardiovasculares como riesgo importante identificado, y recoge las medidas necesarias para minimizar los posibles riesgos derivados de su utilización.
 
Cumplimiento terapéutico: La administración de los dos principios activos (indacaterol/bromuro de glicopirronio) en un único dispositivo frente a la administración de los monocomponentes en dos inhaladores distintos, podría asociarse a una mayor facilidad en su empleo por parte de los pacientes y a una posible mejoría en el cumplimiento terapéutico. Sin embargo, no existen estudios comparativos directos que evalúen el cumplimiento terapéutico de la administración de los dos principios activos en un solo dispositivo frente a su administración en dos diferentes.
 
Conclusiones: se considera una alternativa más en pacientes en los que esté indicado tratar de forma concomitante con LABA y LAMA, sin que haya demostrado mejoras sobre las posibilidades ya existentes.
 
Acaba el informe con este párrafo:
Dado que no se han encontrado diferencias clínicamente relevantes entre la eficacia y seguridad del medicamento evaluado y sus alternativas, la elección entre ellos se basará fundamentalmente en criterios de eficiencia.
 
La comparación va a ser por el momento complicada de hacer, ya que no coinciden exactamente las dosis de los fármacos, en los medicamentos actualmente comercializados. Pero por si alguno quiere entretenerse haciendo cálculos:
 
Coste 30 días de tratamiento:
 
Indacaterol maleato 150 mcg polvo para inhalación (envase de 30 capsulas duras+inhalador) (Hirobriz Breezhaler®, Onbrez Breezhaler®, Oslif Breezhaler®):   50,13 €. Dosis liberada por la boquilla del inhalador equivalente a 120 mcg de indacaterol.
 
Bromuro de glicopirronio 44 mcg polvo para inhalación (envase 30 capsulas duras + inhalador) (Seebri Breezhaler®, Tovanor Breezhaler®, Enurev Breezhaler®): 47,61 €. Dosis liberada por la boquilla del inhalador equivalente a 44 mcg de glicopirronio.
 
Indacaterol maleato 85mcg/bromuro de glicopirronio 43 mcg polvo para inhalación (envase 30 capsulas duras + inhalador) (Ultibro Breezhaler®): 86,02 €. Dosis liberada por la boquilla del inhalador equivalente 85 mcg de indacaterol + 43 mcg de glicopirronio.
 

Dos nuevos medicamentos para tratamiento de la EPOC: aclidinio y glicopirronio.

MTRACMTRAC publicó el pasado mes de  noviembre 2012  sendas revisiones sobre dos nuevos fármacos recientemente autorizados por la EMA para el tratamiento de mantenimiento de  la EPOC: bromuro de aclidinio (Eklira Genuair® / Bretaris Genuair®) y bromuro de glicopirronio (Seebrí Breezhaler®). Comentaremos aquí el primero ya incluido en el Nomenclator de enero.

Bromuro de aclidinio es un anticolinérgico de larga duración (LAMA) inhalado, indicado como tratamiento broncodilatador de mantenimiento para aliviar los síntomas en los pacientes adultos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). La dosis recomendada es una inhalación de 322 mcg de aclidinio dos veces al día.

Se han publicado dos ensayos clínicos doble ciego, aleatorizados, que compararon la eficacia de aclidinio a dosis de 200 mcg y 400 mcg dos veces al día frente a placebo:  ATTAIN  (6 meses de duración, n=828) y ACCORD COPD I (3 meses, n=561). Los pacientes podían tomar concomitantemente corticoides inhalados u orales, y teofilina. Como medicación de rescate podía usarse salbutamol. La variable principal de eficacia a estudiar fue el cambio en el  FEV1 en el valor valle, y como variable secundaria el FEV1 en el pico de efecto.

Resultados: en el ATTAIN, aclidinio 400 mcg produjo una mejora media significativa en el FEV1 pre-dosis matutino (valle) respecto al placebo de 128 ml (IC 95%: 85-170; p <0,0001), y de 209 ml (IC 95%: 163-256; p< 0,0001) en el FEV1 obtenido durante las 3 primeras horas tras la administración (valor pico). Se obtuvieron resultados similares en el otro estudio (124 ml, IC 95%: 83-164 ml, p<0,0001). No hubo diferencias significativas en la frecuencia de exacerbaciones moderadas a graves entre los grupos, aunque la tasa fue menor en los grupos con aclidinio que en el grupo con placebo.

En otras variables estudiadas referidas al estado de salud específico para la enfermedad y en los beneficios sintomáticos, aclidinio produjo, en ambos estudios, mejoría clínica significativa en la disnea (evaluada mediante el Índice de Transición de la Disnea (ITD)) y en el estado de salud (evaluado mediante el St George´s Respiratory Questionnaire).

La única comparación directa disponible de aclidinio con tiotropio proviene de dos estudios de fase II (estudios de búsqueda de dosis) con 30 pacientes. Dichos estudios no tuvieron suficiente poder estadístico para mostrar diferencias significativas entre aclidinio y tiotropio en el valor basal de FEV1 AUC, tanto en el análisis por intención de tratar como en el análisis por protocolo.
 

El perfil de seguridad cardiovascular de aclidinio se caracteriza por los efectos anticolinérgicos. Debe utilizarse con precaución en pacientes con historia de infarto de miocardio reciente (en los últimos 6 meses), angina inestable, arritmia de nueva aparición diagnosticada en los últimos 3 meses, u hospitalización por insuficiencia cardiaca en los últimos 12 meses (clase funcional III y IV de la NYHA). Estos pacientes fueron excluidos de los ensayos clínicos y estos procesos pueden verse agravados por el efecto anticolinérgico.
No debe utilizarse en asma, ya que no hay datos clínicos en dicha indicación.   
 

En cuanto a su coste, éste es menor que tiotropio (52,76 €/mes en caso de Spiriva® 18 μg/cap  Handihaler vs 47,61 € con Eklira Genuair®/Bretaris Genuair®). 

En el Informe de posicionamiento de bromuro de aclidinio de la AEMPS, en su apartado de conclusiones se recoge:
“…Los datos disponibles no permiten concluir que existan diferencias clínicas relevantes en eficacia, seguridad o cumplimiento terapéutico con otros anticolinérgicos inhalados autorizados como el Spiriva® (bromuro de tiotropio), mientras que no hay datos comparativos con Atrovent® (bromuro de ipratropio).”

MTRAC
resume:

 Ø       Evidencia de su eficacia relativameMTRAC Eklirante débil (aunque en los estudios publicados mostró ser significativamente superior a placebo en la mejora de la función pulmonar y la disnea, los estudios fueron relativamente pequeños y de corta duración y no hay estudios  adecuadamente diseñados publicados  que comparen aclidinio con otros broncodilatadores de larga duración).

Ø       De momento sería alternativa terapéutica ya que la evidencia de su eficacia en las exacerbaciones es limitada y todavía no hay datos de su seguridad a largo plazo.

Anticolinergicos inhalados en EPOC: Ensayo UPLIFT

El metanálisis de Singh y cols. en JAMA (HL414) y el estudio de casos y controles de Lee y cols. (Ann Int Med) han sugerido que el tratamiento con anticolinérgicos inhalados en pacientes con EPOC podría estar asociado con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares. La FDA, tras analizar los datos facilitados por el laboratorio propietario, advertía en julio de este año sobre un posible incremento de ictus asociado al tratamiento con tiotropio (2 casos mas por cada 1.000 pacientes tratados), aunque retrasaba sus conclusiones a la espera de resultados más concluyentes, entre otros, los del ensayo UPLIFT.
Pues bien, el estudio ya se ha publicado en el NEJM.
El ensayo (doble ciego, aleatorio), esponsorizado por Boehringer Ingelheim y Pfizer, compara el tratamiento con tiotropio o placebo en 5993 pacientes con EPOC mayores de 40 años y volumen espiratorio forzado (FEV1) y FEV1/FVC <70% con un seguimiento de 4 años. A los pacientes se les permitió otros tratamientos concomitantes a excepción de anticolinérgicos inhalados (más del 60% estaban tratados con agonistas beta-adrenérgicos).
El resultado primario del ensayo fue el deterioro en el FEV1 y FVC como medida subrogada de la evolución de la enfermedad y los resultados son globalmente desalentadores dado que su tendencia fue semejante en ambos grupos. Del mismo modo, a pesar de que el nivel de salud medido con el cuestionario St George (SGRQ) fue favorable al tiotropio, las diferencias mínimas no tuvieron una repercusión clínica y su deterioro fue similar en ambos grupos.
Los resultados de otras variables secundarias muestran que el tratamiento con tiotropio retrasó la aparición de la primera reagudización y hospitalización por EPOC, pero no la evitó. De forma que el número de exacerbaciones y de ingresos no varió significativamente entre los dos grupos (2001 vs 2049 y 759 vs 811 respectivamente).
Eso si, en lo relativo a efectos adversos, no se confirman a priori los malos resultados de eventos cardiovasculares observados en el metanálisis de Singh. Por otro lado, los pacientes tratados con tiotropio tuvieron significativamente menos episodios de disnea (RR 0,75) e insuficiencia respiratoria (RR 0,73) que el grupo placebo.

Anticolinérgicos inhalados y riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes con EPOC

Un metanálisis publicado recientemente en JAMA, muestra que la administración de anticolinérgicos inhalados (bromuro de ipratropio, tiotropio) durante más de 30 días se asocia con un incremento del riesgo de mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio o ictus en pacientes diagnosticados de Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC).
Los autores analizan ensayos clínicos que han utilizado anticolinérgicos inhalados para el tratamiento de la EPOC, con un seguimiento >30 días y que hayan registrado efectos adversos cardiovasculares graves. En total, seleccionan 17 ensayos clínicos (12 realizados con bromuro de tiotropio y 5 con ipratropio), que incluyen 14.783 pacientes.
La variable principal (combinado de muerte cardiovascular, infarto de miocardio e ictus) se registró con mayor frecuencia en pacientes tratados con anticolinérgicos que en el grupo control (1,8% y 1,2% respectivamente [RR 1,58; IC95% 1,21-2,06]). En el análisis de los componentes de forma aislada, observan diferencias estadísticamente significativas en muertes de origen cardiovascular (RR 1,80; IC95% 1,17-2,77) e infartos de miorcardio (RR 1,53; IC95% 1,05-2,23) que son especialmente relevantes en ensayos de más de 6 meses de seguimiento. Respecto al incremento de riesgo de ictus y mortalidad por cualquier causa, las diferencias apreciadas no son estadísticamente significativas (RR 1,46; IC95% 0,81-2,62 y RR 1,26% IC95% 0,99-1,61), aunque, según los autores, esta falta de significatividad podría atribuirse a la falta de poder estadístico de los ensayos analizados.
No es la primera vez que oímos hablar de eventos cardiovasculares asociados al uso de estos fármacos. Sin ir más lejos, el pasado mes de marzo la FDA comunicaba que el laboratorio Boehringer Ingelheim estaba evaluando la seguridad del  bromuro de tiotropio (Spiriva®) indicado para el tratamiento del broncoespasmo asociado a EPOC, al haberse detectado un posible incremento del riesgo de ictus.
A la vista de estos resultados y a la espera de las conclusiones de la FDA, los facultativos y pacientes deberían de considerar estos datos y valorar individualmente, en cada paciente, la relación beneficio/riesgo.