Medicamentos antes y después de una fractura frágil

JAMA IM

Se define como fractura por fragilidad ósea la que se produce por traumatismos de poca energía,  los cuales serían insuficientes para fracturar el hueso normal, como puede ser una caída desde una altura correspondiente a una persona de pie o sentada, o incluso en ausencia de un traumatismo identificable. Son más frecuentes en las personas de edad avanzada.

Los pacientes que han tenido una fractura por fragilidad se encuentran en un alto riesgo de sufrir fracturas posteriores. Y los medicamentos prescritos representan uno de los factores de riesgo que podría ser modificado fácilmente para reducir el riesgo de fractura posterior.

Se acaba de publicar en JAMA un estudio de cohortes retrospectivo dónde los investigadores han estudiado los patrones de prescripción durante 4 meses antes y después de que 168.000 beneficiarios del Medicare sufrieran una fractura frágil de cadera, hombro o muñeca.

Los fármacos que están asociados con un mayor riesgo de fractura fueron divididos en tres grupos: fármacos que aumentan el riesgo de caídas, fármacos que disminuyen la densidad mineral ósea y medicamentos con mecanismo claro de riesgo de fractura.

En la Tabla 1 se identifican los 21 grupos farmacoterapéuticos que se han asociado en la literatura con un mayor riesgo de fractura (los medicamentos opiáceos se analizaron por separado para evitar errores de cálculo por su prescripción para el dolor después de la fractura)

Med riesgo fracturas

En este estudio se identificaron con una asociación más fuerte con la fractura frágil a los fármacos sedantes / hipnóticos, antipsicóticos y antidepresivos. A esta lista se añadieron aquellos grupos terapéuticos en los que existen numerosos estudios vinculándolos con el riesgo de fractura (esteroides orales) o estudios de alta calidad y ampliamente establecida su relación con el riesgo de fractura (inhibidores de la bomba de protones y las tiazolidinedionas (pioglitazona) ).

Los datos muestran que aproximadamente tres cuartas partes de los pacientes fueron expuestos al menos a un “fármaco no opiáceo” asociado con aumento del riesgo de fractura en los 4 meses antes de la fractura. Y, aunque algunos pacientes abandonaron la exposición al fármaco después de la fractura, esto fue compensado por otros pacientes que iniciaban el consumo de fármacos de alto riesgo después de la fractura.

Es decir, mientras que casi una cuarta parte de los usuarios de fármacos sedantes, antipsicóticos y  tiazolidinedionas y casi la mitad de los usuarios de corticosteroides orales interrumpieron su consumo después de la fractura, un número similar o mayor de pacientes que no los consumían anteriormente empezaron tratamiento con estos fármacos después de la fractura.  El resultado final fue que el uso de corticosteroides y tiazolidinedionas disminuyó sólo ligeramente en la población como un todo, mientras que el uso de los otros cuatro tipos de medicamentos aumentó después de la fractura.

Tabla med más prescritos

Los investigadores también señalan que el uso de fármacos que aumentan la densidad ósea fue del 25% o menor, tanto antes como después de la fractura.

Los autores sugieren como conclusión que “algunas fracturas por fragilidad secundarias pueden ser prevenibles a través de un esfuerzo por parte de los clínicos al revisar los medicamentos de alto riesgo que se administran a los pacientes en torno a una fractura primaria.” Investigaciones futuras deberían centrarse en los beneficios potenciales de la modificación de la exposición al fármaco post-fractura.

En un comentario que acompaña a este estudio sugieren que “demasiado a menudo los médicos no realizan un acto reflexivo al prescribir un medicamento en aquellos pacientes que han sufrido una fractura y que se debe incluir una cuidadosa revisión del tratamiento farmacoterapéutico para reducir o eliminar los medicamentos asociados a las caídas y a la pérdida de masa ósea, ….. siempre que sea posible “.

ISRS + AINES: PRECAUCIÓN POR HEMORRAGIA INTRACRANEAL

Hay varios estudios publicados que han demostrado que el riesgo de sangrado gastrointestinal de los antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) podría aumentar por una interacción con los antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Ambos fármacos son muy utilizados por la población y es probable que se consuman a la vez.

Sin embargo, uno de los datos más relevantes de esta interacción es, que si en los pacientes tratados con ISRS y AINE se prescribía un antisecretor gástrico (IBP, antiH2), el riesgo de hemorragia gastrointestinal resultaba casi inexistente, al contrario de lo que ocurría con los que no tomaban estos fármacos, por lo que se minimiza el riesgo de la interacción.

the BMJAhora se ha publicado en el BMJ que el uso concomitante de los ISRS con los AINEs también puede aumentar el riesgo de hemorragia intracraneal.  

En este estudio, los autores utilizaron la base de datos poblacional del sistema sanitario publico universal de Corea, y se diseñó para definir el riesgo de hemorragia intracraneal en los pacientes tratados con ISRS+AINE, en comparación con los tratados solo con antidepresivos, sin antiinflamatorio. Se excluyeron los pacientes que habían sido diagnosticados con enfermedades cerebrovasculares en el último año.

Como variable principal se midió el tiempo transcurrido hasta la primera admisión hospitalaria por hemorragia intracraneal dentro de los 30 días después de iniciar el tratamiento. Se utilizaron modelos de regresión de Cox emparejados para comparar el riesgo de hemorragia intracraneal en los pacientes que fueron tratados con antidepresivos con y sin AINE, con una proporción de 1: 1 en una cohorte de 4.145. 226 personas.

La variable principal fue mayor para el uso combinado de ISRS con AINE que para el uso de ISRS sin AINE [HR=1,6 (IC95%, 1,32-1,85)]. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en el riesgo de hemorragia intracraneal entre los diferentes principios activos de fármacos antidepresivos.

En la tabla 2 del artículo se observa que la incidencia de hemorragia intracraneal en las personas que tomaban ambos fármacos concomitantemente fue de 5,7 por cada mil personas en un año. Es decir, alrededor del 0,57% de las personas que toman estos fármacos conjuntamente sufrirán una hemorragia en un año.

Los autores concluyen que el uso combinado de ISRS y AINE se asoció con un mayor riesgo de hemorragia intracraneal dentro de los 30 días de iniciar el tratamiento concomitante.

Aunque la incidencia es baja, los AINEs son fármacos muy usados por los pacientes como  automedicación, por lo que es aconsejable que a los pacientes que toman un ISRS se les recomiende desde los diferentes puestos de atención sanitaria que tengan cuidado con el uso de AINEs.

Actualización del tratamiento para el dolor neuropático en adultos: revisión sistemática y meta-análisis


 
El dolor neuropático ha sido definido como “dolor que se origina como consecuencia directa de una lesión o de una enfermedad que afecta al sistema somatosensorial”.
Los pacientes que lo sufren, comparado con otros dolores crónicos, presentan promedios mayores de dolor, menor calidad de vida relacionada con la salud, precisan más medicación y refieren menos alivio con el tratamiento. 
 
La presencia de nuevos tratamientos farmacológicos, ensayos clínicos y estándares de calidad para la evaluación de las pruebas justifican una actualización de las recomendaciones basadas en la evidencia para el tratamiento farmacológico del dolor neuropático
 
Utilizando la clasificación de las recomendaciones GRADE, la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor, a través de su grupo de trabajo específico para el dolor neuropático (NeuPSIG), ha revisado las recomendaciones para su tratamiento farmacológico.
 
NeuPSIG hizo una revisión sistemática y meta-análisis de estudios aleatorizados, doble ciego, que incluían farmacoterapia oral y tópica para el dolor neuropático, tanto estudios publicados en revistas revisadas por pares como ensayos inéditos recuperados de ClinicalTrials.gov y sitios web de las compañías farmacéuticas. 
 
Como medida primaria recurren al número necesario a tratar (NNT) para aliviar el dolor en un 50% (NNT se calculó con el método de Mantel-Haenszel de efectos fijos).
 
En el meta-análisis se han incluido 229 estudios. El análisis del sesgo de publicación ha sugerido una sobrevaloración del 10% de los efectos del tratamiento. Los estudios publicados en revistas revisadas por pares lograron mayores efectos del tratamiento que el obtenido en los estudios no publicados. 
 
Los resultados fueron en general modestos: 
 
– los NNT combinados fueron 6,4 (IC95%: 5,2-8,4) para los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina, incluyendo principalmente la duloxetina (nueve de 14 estudios); 7,7 (IC95%: 6,5 – 9.4) para pregabalina; 7,2 (IC95%: 5,9 – 9,21) para la gabapentina, incluyendo gabapentina de liberación prolongada y enacarbil; y 10,6 (IC95%: 7,4 – 19,0) para los parches de alta concentración de capsaicina. 
 
– los NNT fueron peores para los antidepresivos tricíclicos, opioides fuertes, tramadol y la toxina botulínica A, e indeterminado para los parches de lidocaína. 
 
Basándose en las recomendaciones GRADE, la calidad final de la evidencia fue moderada o alta para todos los tratamientos, excepto para los parches de lidocaína; la tolerabilidad y seguridad fueron mayores para los fármacos tópicos; y el coste fue menor para los antidepresivos tricíclicos y tramadol. 
 
Estos hallazgos permiten:
 
– una fuerte recomendación para el uso y propuesta como tratamiento de primera línea en el dolor neuropático para los antidepresivos tricíclicos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina, la pregabalina y la gabapentina 
 
– una recomendación débil para el uso y propuesta como segunda línea para los parches de lidocaína, parches de alta concentración de capsaicina y tramadol 
 
– y una recomendación débil para el uso y propuesta como tercera línea de opioides fuertes y toxina botulínica A. 
 
Los agentes tópicos y la toxina botulínica A se recomienda sólo para el dolor neuropático periférico.  —————————————————————————————————
<
<

<
Recientemente, la Agencia Española del Medicamento ha publicado el documento Utilización de medicamentos antidepresivos en España durante el periodo 2000-2013, donde comentan que la amitriptilina ha sobrevivido y no ha disminuido su uso, como en el resto de los antidepresivos tricíclicos, probablemente por la recomendación para su uso en dolor neuropático que proponen diversas guías de práctica clínica.
<
Así mismo, la duloxetina es un antidepresivo con indicaciones terapéuticas variadas, como el tratamiento del dolor asociado a neuropatía periférica diabética. Su consumo se ha incrementado de 1,0 DHD en el año que se comercializó (2006) a 5,3 DHD en el año 2013.

Balance beneficio-riesgo de los antidepresivos de 2ª generación


 
En 2009 resumíamos en Hemos leído los resultados del estudio MANGA (Multiple Meta-Analyses of New Generation Antidreppressants), en donde parecía que la sertralina se mostraba como el principio activo de elección ante el inicio de un tratamiento para la depresión mayor, en base a su balance eficacia-no abandono, y los costes del tratamiento. En aquel meta-análisis con metodología multitratamiento deslumbrante, se mostraron más eficaces escitalopram, mirtazapina, sertralina y venlafaxina, frente a los 8 restantes antidepresivos comparados.
 
Con esto de los antidepresivos, parece que podríamos citar el dicho “Donde dije digo, digo Diego”, ya que una reciente revisión publicada en el Annals of Internal Medicine viene ahora a decirnos que la eficacia de los antidepresivos de segunda generación es similar, por lo que la elección del tratamiento debería hacerse según el perfil de efectos adversos y los costes.
 
Diferencias entre estas dos revisiones: la metodología empleada es la misma, pero en este meta-análisis se amplia el rango de ensayos, tanto en periodo recolectado (1980-Agosto 2011 vs 1991-2007), como el número de ensayos (234 vs 117), y se acortan como criterio de selección las semanas de seguimiento (6 semanas vs 8). Decir también que se excluyen artículos con sólo el abstract (vamos, los de pago), y aquellos ensayos donde la población diana era >65 años, dada la heterogeneidad clínica encontrada.
 
Quizás aquí no se encuentren diferencias como dicen los autores, porque los datos de eficacia de muchos ensayos estaban dirigidos a poblaciones seleccionadas.
 
Nos quedamos con la eterna duda por posibles sesgos de selección, de publicación, de comparaciones de dosis… frecuente hablando de ensayos y metaanálisis con antidepresivos.
 
¿Cambiará ahora el ranking, descabezándose el escitalopram?
 

Boletines Hemos Leído (1) 2009

Un nuevo número de Hemos Leído ya está disponible.
– Clopidogrel e inhibidores de la bomba de protones: ¿una buena combinación?

– Antidepresivos eficaces en fibromialgia

 

Antidepresivos 2ª generación: no todos son iguales

La OMS ya declaró hace tiempo que para el 2020 la depresión mayor podría llegar a ser una de las principales causas de incapacidad en el mundo y es necesario tener opciones de tratamiento adecuadas, tanto de fármacos antidepresivos como intervenciones psicológicas.
Recordando el estudio STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression), publicado hace 3 años en NEJM, comparaba la eficacia del tratamiento secuencial con diferentes antidepresivos tras un tratamiento inicial con citalopram que no producía remisión de la depresión, o no era tolerado bien por los pacientes. Los antidepresivos comparados fueron bupropion, sertralina y venlafaxina durante catorce semanas a las dosis de 400 mg, 200 mg y 375 mg diarios respectivamente.
Demostró que todos los antidepresivos tenían una baja y similar eficacia en la depresión mayor. Sólo en uno de cada cuatro pacientes remitieron sus síntomas, después de cambiar a otro antidepresivo. Concluían que cualquiera de los tratamientos se consideraba como alternativa de cambio, no mostrándose superioridad entre ellos.

Ahora, un estudio publicado en Lancet sobre antidepresivos de segunda generación para el tratamiento de inicio de la depresión mayor en el adulto, con metodología de meta-análisis de multi-tratamientos, compara 12 antidepresivos entre sí: bupropion, citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, milnacipran, mirtazapina, paroxetina, reboxetina, sertralina y venlafaxina. Se analizan los datos de 117 ensayos clínicos (1991-2007) con un total de 25.928 pacientes. Como resultados principales valoran:
         – la proporción de pacientes que responden, considerándose como tal una reducción de al menos el 50% del valor basal según en la escala de depresión de Hamilton (HDRS), escala de Montgomery-Asberg (MADRS) o la impresión clínica global (CGI) a las 8 semanas de tratamiento.
         – número de pacientes que abandonan tempranamente el estudio por cualquier razón durante las primeras 8 semanas.

Los resultados se resumen en la siguiente tabla:

Los resultados son las OR del antidepresivo de cada columna respecto a los antidepresivos de cada fila:
       – Para eficacia OR>1 se muestran a favor del fármaco de la columna. 
       – Para no abandonos OR<1 se muestran a favor del primer fármaco en orden alfabético. 
       – Para obtener comparaciones de OR en sentido inverso, se deben calcular los recíprocos: p.e. OR de fluoxetina (FLU) comparado con citalopram (CIT) es 1/1,10=0,91. 
       – El intervalo de confianza se muestra entre paréntesis y los resultados significativos están subrayados.

Resumen: Los antidepresivos de mayor eficacia son escitalopram, mirtazapina, sertralina y venlafaxina. La reboxetina fue significativamente menos eficaz que cualquiera de los 11 restantes antidepresivos. En términos de no abandonos, los cuatro antidepresivos mejores fueron bupropion, citalopram, escitalopram y sertralina.
Por ello, considerando el balance eficacia-no abandono y los costes del tratamiento, los autores concluyen que la SERTRALINA sería la de primera elección como tratamiento de inicio.
Por lo menos, algo más orientados pueden estar los médicos en cuanto al inicio del tratamiento, puesto que parece ser que, no todos son iguales, pero… ¿seguirá siendo así pasadas unas cuantas semanas-meses más de tratamiento? Esta pregunta, de momento, sigue sin estar esclarecida.

Antidepresivos eficaces en fibromialgia

Los pacientes afectados de fibromialgia presentan dolor musculoesquelético crónico y generalizado además de una serie de características asociadas como fatiga, mala calidad del sueño y depresión, entre otros, que podrían mejorar tras la administración de antidepresivos.

Así parecen demostrarlo los resultados de un metanálisis publicado recientemente en The Journal of the American Medical Association (JAMA) en el que se han evaluado 18 ensayos clínicos que han incluido a 1.427 pacientes, en tratamiento con diferentes tipos de antidepresivos (tricíclicos (ADT), inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina/ norepinefrina (ISRS/N), inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO) o bien tratados con placebo. La duración media de los ensayos fue de 8 semanas (rango 4-28 semanas).
Se observó una asociación entre la administración de antidepresivos y la reducción del dolor (-0,43; IC95% -0,55 a -0,30) y de la fatiga (-0,13; IC95% -0,26 a -0, 01) además de la mejora de la calidad del sueño (-0,32; IC95% -0,46 a -0,18)  y de los comportamientos depresivos (-0,26; IC95% -0,39 a -0,12), detectándose diferencias en función del tipo de fármaco. Los ADT administrados a dosis bajas (12,5–50 mg diarios) demostraron ser eficaces en reducir el dolor (-1,64; IC95% -2,57 a -0,71) y la fatiga, además de mejorar la calidad del sueño.  En cuanto a la reducción del dolor, la eficacia de otros antidepresivos fue menor que la registrada tras la administración de ADT;  ISRS (-0,39; IC95% -0,77 a -0,01), ISRS/N (-0,36; IC95% -0,46 a -0,25) o IMAO (-0,54; IC95% -1,02 a -0,07).
En el apartado de conclusiones, se recomienda la administración de  ADT (amitriptilina) o de ISRS/N (duloxetina) como medicamentos más eficaces para conseguir una reducción del dolor y mejorar la calidad del sueño.  Aunque se remarca que estas recomendaciones se realizan en función del número de pacientes estudiados (para ISRS/N) o en función de los efectos registrados (para ADT).
No obstante, los autores sugieren considerar la opinión del paciente antes de iniciar el tratamiento debido a que las enfermedades asociadas pueden conllevar a efectos adversos de estos fármacos.

Nortriptilina mejor que paroxetina en pacientes con Parkinson y depresión

Aproximadamente entre el 40 y el 50% de los pacientes con enfermedad de Parkinson padecen depresión. A pesar de ello, la evidencia disponible que oriente sobre como tratarlos es muy escasa. Neurology  publica ahora un ensayo clínico controlado, doble ciego y randomizado en pacientes con Parkinson y depresión para valorar la eficacia de nortriptilina y paroxetina en estos pacientes.  A pesar del reducido número de pacientes reclutados, la relevancia del ensayo es grande dado que :

  • En la ultima revisión Cochrane  los autores concluyen que no existen suficientes datos sobre efectividad y seguridad de ningún tratamiento antidepresivo como para recomendar su uso.

  • Se trata del EC con medicación de mayor duración realizado y  el primero que compara antidepresivos con distintos mecanismos de acción: nortriptilina (inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina) vs paroxetina (un ISRS).

El ensayo incluyó 52 pacientes con Parkinson y depresión, a los que aleatoriamente se les trató con nortriptilina, paroxetina o placebo. La duración fue de 8 semanas y las variables principales fueron: cambio en la escala de Depresión de Hamilton (HAM-D)  a las 2, 4 y 8 semanas y porcentaje de pacientes respondedores  a las 8 semanas. Se estudiaron  como variables secundarias: calidad de vida medida con varios cuestionarios validados, y la mejora en una serie de tests cognitivos.

Los resultados: 

Respecto a los cambios en la HAM-D, la nortriptilina fue superior a placebo a las 2  y 8 semanas (p<0,029 y p<0,002 respectivamente). La paroxetina no fue superior a placebo ni a las 2, 4 o 8 semanas de tratamiento. Por último, la nortriptilina fue superior  a paroxetina a las 2 y 4 semanas (p<0,018 y p<0,016 respectivamente) pero no a las 8 semanas.

Con respecto al porcentaje de pacientes que respondieron adecuadamente al tratamiento, el trabajo mostró un 53% en el grupo con nortriptilina, 11% en el grupo con paroxetina  y un 24% en el grupo con placebo.
En cuanto a las variables secundarias estudiadas, los cuestionarios de calidad de vida no mostraron diferencias entre los 3 grupos
ü Mejoría en el sueño: los pacientes con nortriptilina mejoraron significativamente respecto a los que tomaron placebo
üAlivio de la ansiedad: Nortriptilina fue significativamente mejor que paroxetina y placebo.
üTolerabilidad y seguridad del tratamiento: No hubo diferencias en las tasas de retirada entre los tres grupos.
Comparada con placebo, paroxetina  produjo más efectos adversos que nortriptilina. Tampoco hubo cambios significativos que afectasen a la conducción cardiaca (disminución del intervalo P-R, arritmias) en los pacientes con nortriptilina.
La discusión:

Los autores del trabajo fueron los primeros sorprendidos y advierten de las implicaciones clínicas que estos resultados tienen, ya que, mientras en la practica clínica actual los ISRS aparecen como los fármacos de 1ª elección en pacientes con Parkinson y depresión (en EEUU el 63% de estos pacientes  llevan un ISRS) y los antidepresivos triciclicos son muy poco utilizados, este estudio muestra que nortriptilina es eficaz y paroxetina no fué mejor que placebo. Añaden que, aun no estando clara por ahora la etiología de la depresión en los pacientes con Parkinson, existen indicios que apuntan a una disfunción dopaminérgica, serotoninérgica, noradrenérgica y colinérgica, por lo que sugieren que un fármaco que inhiba la recaptación de serotonina y noradrenalina funcionaría mejor que otro  selectivo de serotonina. Por la misma razón hay ahora en marcha estudios con venlafaxina y duloxetina, antidepresivos no triciciclicos  recaptadores  duales, de los que habrá que estar atentos.

Antidepresivos de 2ª generación: pocas diferencias clínicamente apreciables

El American College of Physicians publica en Ann Int Med unas pautas para el tratamiento farmacológico de los trastornos depresivos mayores en la fase aguda, continuación y mantenimiento, con los llamados antidepresivos de 2ª generación (bupropion, citalopram, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, nefazodona, paroxetina, sertralina, trazodona, mirtazapina y venlafaxina). La búsqueda de evidencias se limitó a estudios en mayores de 18 años publicados en lengua inglesa, incluyendo los estudios observacionales de más de 12 meses de seguimiento para valorar los efectos adversos.
Según sus autores, los resultados no permiten otorgar ventajas claras a ninguno de los doce fármacos, ni diferencias clínicas significativas en cuanto a eficacia, efectividad o calidad de vida del paciente en la fase aguda de la enfermedad. Globalmente, en el 38% de los pacientes no se logra una respuesta al cabo de 6 a 12 semanas de tratamiento, y el 54% no alcanzan la remisión. Visto lo visto, se establecen las siguientes recomendaciones:

  • Cuando está indicado el tratamiento farmacológico con antidepresivos de 2ª generación, se deberá seleccionar el fármaco sobre la base de su perfil de efectos adversos, su coste y las preferencias del paciente.
  • Una vez seleccionado, debe valorarse de forma regular el estado del paciente, la respuesta al tratamiento y los efectos adversos, a partir de la primera o segunda semana.
  • Se debe modificar el tratamiento si no hay una respuesta adecuada al cabo de 6-8 semanas.
  • El tratamiento debe prolongarse entre 4-9 meses en el caso de un primer episodio, o más en el caso de pacientes que han sufrido 2 o más episodios.

Publicado el boletín de enero de 2008: empezamos nueva etapa.

Ya se puede descargar mediante el siguiente enlace:

Boletín “Hemos Leído…” Enero 2008

Titulares:
– Actualización del tratamiento farmacológico de larga duración de la obesidad
– Paroxetina: resultados deprimentes
– Hemos Leído amplia su difusión