La FDA actualiza la información sobre seguridad de gliflozinas

FDA

La FDA ha actualizado la información sobre las gliflozinas (inhibidores del SGLT2) para la diabetes con el fin de incluir advertencias sobre cetoacidosis e infecciones graves del tracto urinario. Ambas afecciones pueden conllevar una hospitalización.

Con este comunicado, la FDA actualiza el de 15 de mayo de 2015, donde  advertía del riesgo de cetoacidosis. Si en la primera nota se hacia referencia a 20 casos de cetoacidosis diabética (CAD), cetoacidosis o cetosis relacionados con los inhibidores del SGLT2 en una búsqueda en la base de datos FAERS, en el periodo de marzo de 2013 a 6 de junio de 2014, en esta nota se incluyen 73 casos registrados hasta mayo de 2015, de los que 48 son con canagliflozina, 21 con dapagliflozina y 4 con empagliflozina. En todos los casos los pacientes fueron hospitalizados o tratados en los servicios de urgencias.

De los 73 casos, 44 casos en DM tipo 2, 15 casos en DM tipo 1 (no están indicados) y en 13 casos no se indicó el tipo de diabetes. Ademád de un caso en diabetes autoinmune latente.
Los posibles factores de riesgo fueron infección, dieta baja en carbohidratos o reducción de la ingesta calórica, reducción o suspensión de la dosis de insulina exógena, suspensión del tratamiento secretagogo de insulina oral y el consumo de alcohol.

Hasta octubre de 2015 se han identificado 19 casos de pielonefritis y urosepsis relacionados con gliflozinas, en la base de datos FAERS (11 con canagliflozina y 9 con dapagliglozina). Todos los casos resultaron en hospitalización.

En relación con la urosepsis y la pielonefritis, advierte a los profesionales sanitarios que evalúen a los pacientes en busca de indicios y síntomas de infecciones urinarias y que orienten a los pacientes a identificar estos indicios y síntomas y a acudir al medico si los presentan.

El Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia europeo (PRAC) también inició en junio de 2015 una revisión para examinar el riesgo de cetoacidosis de los inhibidores de SLGT2. Sus recomendaciones se esperan para febrero de 2016.

¿Por qué las gliflozinas disminuyen eventos cardiovasculares?

NEJM 2011

De todos es sabido que los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tienen mayor riesgo de eventos cardiovasculares y de enfermedad renal, los cuales aumentan el riesgo de muerte. Aunque el control intensivo de la glucemia ha mejorado los marcadores de riesgo cardiovascular en estos pacientes, no se ha obtenido una reducción significativamente importante en el riesgo de eventos cardiovasculares, incluido el accidente cerebrovascular no mortal o infarto de miocardio y muerte por causas cardiovasculares.

Como ya comentamos, según el estudio EMPA-REG OUTCOME añadir empagliflozina, un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2), además del tratamiento estándar, reduce la morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2 y alto riesgo cardiovascular.

Para entender las implicaciones de este estudio, es importante recordar que la glucosa es un compuesto polar y que su solubilidad y transportabilidad se producen a través de transportadores de glucosa en tejidos especializados, sobre todo en el túbulo renal, el intestino delgado, el cerebro y los tejidos periféricos, gracias a los cotransportadores de sodio-glucosa (SGLT) y a los transportadores facilitadores de glucosa (GLUTs). Mientras GLUTs facilitan el transporte esencialmente pasivo a lo largo de las membranas, los SGLT están involucrados en el transporte activo. SGLT2, el transportador renal más importante, reabsorbe casi el 90% de la glucosa que se filtra por los glomérulos y se expresa mínimamente en otros lugares, y SGLT1 actúa en el resto de órganos. Por lo tanto, la inhibición de SGLT2 es esencialmente específica en el riñón.

Sobre estas nociones, han surgido y se han desarrollado recientemente varios inhibidores de SGLT2. Hasta la fecha, tres de estos medicamentos – canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina – han sido aprobados por los organismos reguladores para el tratamiento de la diabetes tipo 2.

Estos inhibidores de SGLT2 tienen efectos insulina-independiente. Los datos preclínicos indican que inducen pérdida de peso y disminuyen la presión arterial a través de procesos que son distintos de los implicados en la disminución de los niveles de glucosa en plasma. En modelos experimentales, la reabsorción tubular proximal de sodio se aumenta en la diabetes sin tratar, y hay menos sodio suministrado a porciones distales de la nefrona y al aparato yuxtaglomerular. Esto provoca una disminución del volumen de plasma, lo que conduce a un aumento de la presión intraglomerular y, en última instancia, una hiperfiltración junto con aumentos en la presión arterial.

Los inhibidores de SGLT2 revierten estos cambios mediante el bloqueo de la reabsorción tubular proximal de sodio, obteniéndose un balance de sodio negativo, una disminución de volumen de plasma y, por lo tanto, una reducción de la presión arterial. Por lo tanto, alteran la hemodinámica intrarrenal y ahora se sabe que las irregularidades renales conducen a un aumento del riesgo cardiovascular.

A pesar de todos estos beneficios, hay que ser muy cauto a la hora de prescribir un inhibidor de SGLT2, ya que en el estudio EMPA-REG OUTCOMES los pacientes incluidos fueron específicamente de muy alto riesgo cardiovascular. Casi la mitad de los pacientes tenían antecedentes de infarto de miocardio, cerca de tres cuartas partes tenían evidencia de enfermedad arterial coronaria, un 25% habían tenido ictus previo y una quinta parte presentaban enfermedad vascular periférica. La mayoría de los pacientes tenían más de 10 años de historia de diabetes tipo 2, la tercera parte habían sufrido microalbuminuria y la décima parte tenía macroalbuminuria.

Por lo tanto, estos resultados no deben ser aplicados en la diabetes tipo 2 sin enfermedad cardiovascular y el perfil de beneficio-riesgo de estos antidiabéticos necesita mayor aclaración (en particular los efectos adversos genitales, infecciones, cetoacidosis,….). Se necesita más experiencia de uso para establecer el lugar de los inhibidores de SGLT2 entre los múltiples medicamentos antidiabéticos en el manejo clínico de la diabetes tipo 2.  Por lo tanto, será importante confirmar estos resultados con otros ensayos en curso de inhibidores SGLT2 (canagliflozina – CANVAS y dapagliflozina – DECLARE-TIMI58).

RELEVANCIA DE LA CETOACIDOSIS DIABÉTICA POR CANAGLIFLOZINA

ADA 2015
En mayo de 2015 la FDA
emitió una nota informativa de seguridad sobre los inhibidores del SGLT2 (canagliflozina, empagliflozina y dapagliflozina) y cetoacidosis. El estudio que ha evaluado la incidencia de estos eventos adversos graves se acaba de publicar en Diabetes Care.

Los registros de farmacovigilancia contenían datos de 17.596 pacientes, con cerca de 24.000 pacientes-años expuestos, procedentes de ensayos clínicos aleatorizados, finalizados o todavía en marcha de canagliflozina. La media global de exposición en este análisis es de 1,4 años. Los estudios incluidos en el análisis fueron patrocinados por el laboratorio fabricante de la canagliflozina y fueron criterios de exclusión la diabetes tipo 1 o la cetoacidosis.

Hasta el 11 de mayo de 2015 había 12 pacientes con 13 acontecimientos adversos graves de cetoacidosis, y 3 eventos adicionales que no fueron incluidos en el análisis. Estos 3 eventos adicionales provenían del estudio CANVAS, actualmente en marcha.

Se informaron eventos adversos graves de cetoacidosis y eventos relacionados en 12 pacientes (0,07%), de los cuales 4 (0,07%), 6 (0,11%) y 2 (0,03%) tratados con canagliflozina 100 y 300 mg y comparador, respectivamente; las tasas de incidencia correspondientes fueron 0,522, 0,763 y 0,238 por cada 1.000 pacientes-año, respectivamente. La mayoría de estos pacientes tenían durante la cetoacidosis una glucemia> 300 mg/dl, recibían insulina y tenía factores precipitantes de cetoacidosis ,  algunos de ellos con diabetes tipo 1 / diabetes autoinmune latente de la edad adulta.

La incidencia de eventos adversos graves de cetoacidosis fue del 0,07% (12 pacientes de 17.596). Por grupo de tratamiento fue 0,07% (4 de 5.337 pacientes con canagliflozina 100 mg), 0,11% (6 de 5.350 pacientes con canagliflozina 300 mg) y 0,03% (2 de 6.909 pacientes con el comparador) correspondiendo la tasa de incidencia 0,522; 0,763 y 0,238 por 1.000 pacientes-año respectivamente.

Después de ser diagnosticados con cetoacidosis, 6 pacientes con canagliflozina tenían diabetes autoinmune o dieron positivo a anticuerpos a la decarboxilasa del ácido glutámico, marcador de la destrucción inmunológica de las células beta del  páncreas.

Excluyendo a estos pacientes, la incidencia de eventos adversos graves de cetoacidosis en el grupo de pacientes diagnosticados con diabetes tipo 2 fue 0,02% (1 paciente de 5.334), 0,06% (3 pacientes de 5.347) y 0,03% (2 pacientes de 6.909) con canagliflozina 100 mg, 300 mg y comparador, respectivamente, con una tasa de incidencia de 0,130; 0,381 y 0,238 por 1.000 pacientes-año respectivamente.

Comparados con otros pacientes en el programa de canagloflozina, estos 12 pacientes fueron predominantemente hombres, blancos, mayores, y con una larga duración de la diabetes, bajo índice de masa corporal, alta hemoglobina glicosilada y bajo filtrado glomerular estimado.

Los autores concluyen que la cetoacidosis ocurre con una baja frecuencia y no hay un fenotipo clínico de base que permita identificar a los pacientes con riesgo de desarrollarla. Sin embargo la mayoría de los pacientes tienen factores precipitantes de cetoacidosis. Son necesarias futuras investigaciones para conocer y entender mejor, el mecanismo de la cetoacidosis asociada a los inhibidores SGLT2.

Nota:

Los SGLT2 son antidiabéticos orales que inhiben el cotransportador de sodio-glucosa tipo 2. Dicho cotransportador es el responsable de la mayor parte de la reabsorción de la glucosa desde la luz de los túbulos renales, por lo que su inhibición aumenta la excreción urinaria de glucosa y por tanto reduce sus concentraciones plasmáticas. Estos fármacos están autorizados para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2 (bien en monoterapia o en asociación con otros medicamentos hipoglucemiantes), pero no tienen la indicación autorizada en diabetes tipo 1.

TECOS: Sitagliptina y su seguridad cardiovascular

NEJM 2011

Como comentamos en el post anterior, estábamos expectantes por conocer los resultados sobre seguridad cardiovascular de la sitagliptina. Ya tenemos los resultados primarios presentados en las Sesiones Científicas 75a de la Asociación Americana de Diabetes y, simultáneamente, han sido publicados en el New England Journal of Medicine.

La sitagliptina, de administración oral, consigue prolongar la acción de las hormonas incretinas al impedir su degradación inhibiendo a la dipeptidil peptidasa (DPP-4). Esto mejora el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2, principalmente por la supresión de los niveles de glucagón y el aumento de la secreción de insulina endógena.

El estudio TECOS, ensayo clínico de no inferioridad sobre resultados cardiovasculares de la sitagliptina,  ha evaluado su seguridad cardiovascular a largo plazo cuando se añade a la terapia habitual, en comparación con placebo, en más de 14.000 pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida. La media de seguimiento de los pacientes fue de tres años, con un seguimiento máximo de 5,7 años.

El principal resultado cardiovascular se midió como la combinación del tiempo hasta el primer evento confirmado de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, derrame cerebral no mortal u hospitalización por angina inestable.

La sitagliptina no fue inferior al placebo para el resultado primario compuesto cardiovascular (HR = 0,98; IC95% 0,88-1,09; p <0,001). Las tasas de hospitalización por insuficiencia cardíaca no fueron diferentes entre los dos grupos (HR=  1,00; IC95% 0,83 a 1,20; P = 0,98). No hubo diferencias significativas entre los grupos en las tasas de pancreatitis aguda (P = 0,07) o el cáncer de páncreas (P = 0,32).

Los autores concluyen que entre los pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida, la adición de sitagliptina a la atención habitual no parece aumentar el riesgo de eventos cardiovasculares adversos, hospitalización por insuficiencia cardiaca u otros eventos adversos.

Aunque estos resultados proporcionan información clínica sobre el perfil de seguridad cardiovascular, todavía no hay pruebas concluyentes sobre la reducción de complicaciones macrovasculares cuando se añade sitagliptina al tratamiento habitual de nuestros pacientes, objetivo final de la terapia antidiabética. Es decir, ha demostrado bajo riesgo pero ¿se obtiene algún beneficio a largo plazo?

ADA 2015: seguridad cardiovascular de los iDPP-4 a debate

ADA 2015

Estos días se está celebrando en Boston el 75 encuentro de la Asociación Americana de Diabetes (ADA). Existe una gran expectación por los resultados que se van a presentar de los dos grandes ensayos sobre seguridad cardiovascular de los antidiabéticos que inhiben la enzima DDP-4 sitagliptina (TECOS) y lixisenatida (ELIXA).

¿Por qué los nuevos antidiabéticos tienen que realizar grandes ensayos clínicos para demostrar la seguridad cardiovascular?

El origen surge a raíz de la polémica sobre los posibles efectos adversos cardiovasculares aparecidos en los estudios observacionales postcomercialización que se realizaron con los antidiabéticos tiazolidindionas (que provocaron el cese de comercialización de la rosiglitazona) y la exigencia de las agencias reguladoras, como la FDA, de realizar estudios de seguimiento cardiovascular en todos los nuevos fármacos hipoglicemiantes tras autorizar su comercialización.

Los criterios de inclusión de los pacientes en estos estudios de seguridad cardiovascular suelen ser bastante diferentes a los estudios que evalúan eficacia hipoglucemiante a medio/corto plazo, puesto que incluyen pacientes de más alto riesgo cardiovascular, siendo más representativos de la diana terapéutica real de estas intervenciones farmacológicas.

¿Por qué los pacientes con diabetes tipo 2 tienen un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular? Además de que la hiperglucemia contribuye a un mayor riesgo CV, los pacientes con DM2 a menudo tienen otras condiciones, como la hipertensión y la dislipidemia que contribuyen al desarrollo de complicaciones cardiovasculares.

Para asegurar el beneficio de un nuevo antidiabético, la empresa farmacéutica responsable debe demostrar que el tratamiento en cuestión no compromete la seguridad cardiovascular, realizando ensayos clínicos en fase II y III para evaluar eventos cardiovasculares con una duración suficiente (mínimo de 2 años) y deben incluir pacientes con alto riesgo de presentar eventos cardiovasculares. Además, se acorta el límite superior de su intervalo de confianza (IC) a 1,3 en estudios pos-comercialización.

dpp4

El estudio SAVOR–TIMI 53 con la saxagliptina mostró un 27% de incremento de riesgo significativo de hospitalización por insuficiencia cardíaca y en el estudio EXAMINE el riesgo de insuficiencia cardíaca ha quedado en interrogante cuando se usa la alogliptina. Por todo esto, la FDA ha actualizado por motivos de seguridad la ficha técnica de la saxagliptina y la alogliptina, y deben incluir la frase: “mayor riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca”

Estos resultados de los inhibidores de la DPP-4, junto con los que van a ser presentados en el encuentro ADA 2015, proporcionarán el cuerpo de evidencia para que los profesionales de la salud prioricen mejor el uso de estos agentes al seleccionar la terapia óptima para controlar los niveles de glucosa en pacientes con DM2.

Manejo de la hiperglucemia en DM tipo2. Actualización de 2015


Diabetes Care ha publicado en enero de este año una actualización del documento de 
posicionamiento conjunto de la ADA y la EASD sobre el manejo de la hiperglucemia en la diabetes mellitus (DM) tipo 2, que complementa el informe de 2012 y al que se hacen continuas referencias en el nuevo documento.
 
Los objetivos de HbA1c para el manejo de la hiperglucemia, deber ser mas o menos rigurosos en función de las características del paciente y de su enfermedad, teniendo en cuenta que hay factores que son potencialmente modificables y otros que no lo son.
 
La primera opción de tratamiento sigue siendo metformina en monoterapia. Si con la monoterapia no se alcanzan los objetivos de HbA1 a los 3 meses, se recomienda añadir una de las seis opciones de tratamiento (a las cinco terapias del documento anterior: sulfonilureas, glitazonas, gliptinas, analogos de GLP-1 e insulina basal, se añaden los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2)).
 
En promedio, un segundo agente está asociado a una reducción aproximada de la HbA1c del 1%. Si no se produce una reducción clínicamente significativa de la glucemia (no respondedores), entonces, tras comprobar el cumplimiento terapéutico, este segundo agente debe suspenderse, y sustituirse por otro con un mecanismo de acción diferente.
 
Los inhibidores SGLT2, canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina, son la principal novedad en el tratamiento. Entre sus ventajas se señala que no producen hipoglucemia, producen perdida de peso y disminuyen la presión arterial. Entre sus desventajas se señalan infecciones genitourinarias, poliuria, reacciones adversas de depleción del volumen notificadas como hipotensión y mareos, aumento del colesterol LDL y aumento de la creatinina sérica. A las que habría que añadir el coste elevado y su menor experiencia de uso. Faltan datos sobre resultados microvasculares (al igual que con la mayoría de los agentes distintos de las sulfonilureas e insulina) y los efectos sobre la enfermedad macrovascular son desconocidos; los ensayos de seguridad cardiovasculares están actualmente en curso.
 
De los inhibidores de la DPP4, la novedad está en relación al posible aumento de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca y, con los datos actuales, se recomienda su uso con precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca.
 
En cuanto a los análogos de GLP-1, crece la relación de principios activos del subgrupo con lixisenatida, albiglutida y dulaglutida, los dos últimos autorizados y pendientes de comercialización en España. Como novedad, se señala la asociación de su uso con 
pequeños aumentos de la frecuencia cardiaca.
 
Los secretagogos de acción rápida (glinidas)
 pueden ser utilizados en lugar de las sulfonilureas en pacientes con horarios de comida irregulares o que desarrollan hipoglucemia postprandial tardía a una sulfonilurea.
 
Sobre los tratamientos asociados, no se recomiendan las asociaciones de inhibidores de DPP-4 con análogos de GLP-1, ni las de los inhibidores de SGLT2 con análogos de GLP-1.
 
La publicación del documento de posicionamiento coincide con el suplemento monográfico con las recomendaciones “Standards of Medical Care in Diabetes” que recoge las últimas evidencias que han surgido en el campo de la diabetes aprobadas por el comité ejecutivo de la ADA. Las novedades en este documento están comentadas en castellano en el blog de 
redGDPS.
 

ADA-EASD Position Statement 2015 Update Slides (complete) 

La ADA pide una evaluación independiente de las terapias basadas en la incretina


 
La Asociación de Diabetes Americana (ADA) ha solicitado a las compañías farmacéuticas involucradas en el desarrollo y comercialización de medicamentos basados en la incretina, que pongan a disposición de una revisión independiente los datos disponibles de sus productos a nivel de paciente, que podría resolver la cuestión de si estas terapias contribuyen al desarrollo de pancreatitis o cáncer de páncreas.
 
La ADA se propone lanzar una convocatoria de candidaturas para organizaciones académicas y de investigación capaces de integrar grandes bases de datos experimentales para analizar de forma independiente los datos clínicos y patológicos disponibles.
 
Publicaciones recientes han intensificado la polémica en torno a este asunto. Tras los artículos de Diabetes Care ya comentados en este blog, esta semana se han publicado en BMJ dos artículos (1-Deborah Cohen; 2-Halfdanarson TR and Pannala R) y dos editoriales (Ed1- Edwin Gale y Ed2- Victor M Montori), además de un interesante programa emitido en Canal 4 de Reino Unido sobre “Las dietas, los fármacos y la diabetes”.
 
El contenido del documental, solo está disponible para UK, pero por lo leído en Medscape se intuye muy interesante.
 
La investigación comienza relatando la historia de cómo la preocupación por la pancreatitis y cáncer de páncreas comenzaron a surgir entre la comunidad científica con respecto a una nueva clase de medicamentos para la diabetes tipo 2, los agonistas del péptido glucagón-1 (GLP-1) y los inhibidores de la dipeptidil peptidasa (DPP-4). Las anomalías se observaron por primera vez en el páncreas de las ratas tratadas con la sitagliptina inhibidor DPP-4 (Januvia, Merck), por Peter Butler, de la Universidad de California, Los Ángeles, trabajo que posteriormente publicó en 2009. El Dr. Butler más tarde encontró cambios anormales, incluyendo lesiones precancerosas en el páncreas de ocho donantes de órganos que toman fármacos GLP-1 basados ​​en comparación con los pacientes que toman otros otros medicamentos antidiabéticos.
 
BMJ y Channel 4 Reportajes han revisado miles de páginas de documentos normativos obtenidos bajo la Ley de Libertad de Información y descubierto datos que apuntan a “efectos pancreáticos proliferativos o inflamatorios no deseadas” de estos medicamentos que no han sido publicadas.

Además, a pesar de los informes publicados que indicaban preocupaciones, las empresas farmacéuticas no han realizado algunos estudios de seguridad críticos, ni los reguladores les han solicitado. El acceso a los datos en bruto que podrían ayudar a resolver las dudas sobre la seguridad de estos fármacos, ha sido negado.
 
También se contempla en el documental con preocupación el hecho de que la Dra. Cohen logre adquirir liraglutida para la pérdida de peso, un uso sin indicación autorizada (off-label). 
 
Según la Dra Cohen, estos medicamentos son utilizados por cientos de miles o millones de pacientes y si la seguridad no ha sido estudiada adecuadamente, entonces hay gran cantidad de personas en riesgo de sufrir efectos secundarios muy graves.
 
En aras a tranquilizar, Diabetes UK insta a la calma y no recomienda ningún cambio en el uso de medicamentos de GLP-1 y de inhibidores de la DDP-4 en los pacientes con DM tipo 2, en espera de los resultados de la investigación de la EMA.
 

Dos perspectivas sobre el uso de las terapias basadas en la incretina


 
El debate sobre las terapias basadas en la incretina llega a Diabetes Care. El Dr. Cefalu, editor en jefe de Diabetes Care, realiza una breve introducción a los dos articulos que se presentan en la sección punto-contrapunto. Por un lado no hay duda de que son eficaces, y con pocos efectos sobre el peso o las hipoglucemias, sin embargo existe preocupación en cuanto a la seguridad, sobre todo a largo plazo.
 
En el articulo ¿Son seguras las terapias GLP-1? el Dr. Butler y col. aportan su opinión y revisión de los datos hasta la fecha, y señala que tenemos que reconsiderar el uso de estas terapias debido a la creciente preocupación de los riesgos potenciales basados en la incretina.
 
En la tabla 2 recoge información de la FDA de eventos adversos por las terapias basadas en la GLP-1 de pancreatitis, cancer de páncreas y cáncer de tiroides. La señal se ha fortalecido con 258 cánceres de páncreas reportados para exenatida, 63 de liraglutida, 81 de sitagliptina, 18 de saxagliptina y 1 para linagliptina. Se incluyen los OR con los intervalos de confianza y su significación estadística.
 
En el otro articulo (contrapunto) “Los beneficios superan con mucho los riesgos potenciales”, el Dr Nauck proporciona una defensa de las terapias basadas en la incretina y que los beneficios superan claramente cualquier preocupación del riesgo.
 
Señala los beneficios clínicos de estas terapias como que reducen la glucosa en ayunas y postprandial, evitan la hipoglucemia, no hay riesgo de aumento de peso corporal, reducen la presión arterial sistólica,…. En cuanto a los efectos adversos más graves como la pancreatitis o el cancer de pancreas, señala que tanto los estudios en animales como los datos epidemiológicos son controvertidos y existe un posible sesgo de información para los datos epidemiologicos.
 
También e
s tranquilizador que ningún caso de pancreatitis crónica clínicamente evidente ha sido descrita después de iniciar el tratamiento con medicamentos basados en la incretina.
 
Para el autor de este segundo articulo, en base a los conocimientos disponibles de hoy, los medicamentos basados en la incretina pueden considerarse eficaces y seguros y las preocupaciones de seguridad relacionadas con el páncreas exocrino y la tiroides no están fundamentadas suficientemente
 

Riesgo de pancreatitis aguda en diabéticos con terapia basada en la incretina


 
A finales de febrero se ha publicado en la revista JAMA Intern Med un estudio de casos y controles que relaciona las terapias basadas en la incretina para la diabetes con el incremento del riesgo de hospitalización por pancreatitis aguda. Los fármacos relacionados son exenatida (un mimético de la incretina) y sitagliptina (un inhibidor de la dipeptidilpeptidasa IV). Otras terapias como saxagliptina o liraglutida no estaban disponibles durante el periodo de estudio, entre 2005 y 2009. Sin embargo se intuye un efecto de clase debido a que se han generado señales con todos los fármacos basados en la incretina que llevan más de dos años en el mercado.
 
El riesgo era conocido por la comunicación de reacciones adversas y figura en las respectivas fichas técnicas aprobadas. El estudio, realizado a partir de los datos de más de un millón de pacientes a los que se les había prescrito al menos un fármaco para la diabetes tipo2 en el periodo descrito anteriormente, identificó 1269 casos de pancreatitis aguda que fueron emparejados con sus respectivos controles.
 
El riesgo de pancreatitis en los casos duplica a los controles. Tras el ajuste por las variables confundidoras, obtienen un OR de 2.24 (IC95% 1.36-3.68) para los tratamientos de menos de 30 días y de 2.01 (IC95% 1.37-3.18) para los tratamientos de más de 30 días y menos de dos años. Los hallazgos no son generalizables a personas mayores de 64 años ya que fueron excluidas del análisis.
 
Aunque muchas evaluaciones realizadas a estos fármacos mostraban dudas sobre su eficacia y seguridad a largo plazo, este año la ADA/EASD las incluía en el algoritmo de tratamiento de la DM en una segunda línea de tratamiento tras metformina y al mismo nivel que sulfonilureas, glitazonas o insulina, modificando el algoritmo previo que diferenciaba entre terapias más o menos validadas.
 
Mientras las gliptinas ganan terreno en la segunda línea del tratamiento de la DM2, el comentario en JAMA y un editorial en BMJ plantean cuestiones sobre su seguridad.


 
El editorial del BMJ se pregunta si deberíamos estar preocupados acerca de esto y su respuesta es que mucho. El GLP-1 es un agente pleiotrópico que tiene muchas acciones aparte de sus efectos terapéuticos en la secreción de insulina, inhibir la liberación de glucagón, retrasar el vaciamiento gástrico y la reducción del apetito. También interactúa por ejemplo con receptores del corazón, riñones, tiroides y páncreas exocrino. Además el GLP-1 es un péptido de muy corta duración, y las consecuencias de la estimulación farmacológica a largo plazo en personas es desconocida.
 
Además de la pancreatitis aguda, también preocupa la inflamación subclínica del páncreas, ya que todas las formas de pancreatitis, clínica o subclínica, predispondrían al carcinoma de páncreas.
 
También se cuestiona por qué las empresas han tardado tanto en responder a esta amenaza. Para el autor respondería al paradigma de los tres monos: no ver, no oír, no hablar. Mientras recomienda a los reguladores que no deberían seguir este ejemplo.
 

 
El comentario de JAMA en una línea parecida se pregunta por qué es importante este estudio, si los fármacos ya llevan advertencias sobre el riesgo de pancreatitis.
 
Cita un análisis de la FDA ya mostró una posible señal de cáncer de páncreas con exenatida y sitagliptina en 2009.  Plantea preguntas clave en la controversia respecto a la seguridad de las terapias basadas en GLP-1 ¿cómo una señal para cáncer ha surgido tan pronto, después del lanzamiento de estos fármacos?. Si causan pancreatitis aguda en unos pocos individuos ¿inducen efectos subclínicos más frecuentes en el páncreas exocrino en otros muchos individuos?.
 
Comenta que en la actualidad, los fármacos basados en la GLP-1 están fuertemente promovidos y prescritos en base a que las ventajas superan a los riesgos; que el estudio de Singh y col. es un oportuno recordatorio de la necesidad de información sobre los efectos a largo plazo de estos fármacos; y recuerda otros casos recientes con efectos adversos graves detectados en la postcomercialización donde las autoridades reguladoras han tardado en actuar, y espera que la historia no se repita.
 

 
 
La FDA ha informado en un comunicado que está investigando el posible aumento del riesgo de pancreatitis y comunicará sus conclusiones y recomendaciones finales cuando su análisis esté completo o tenga más información que aportar.  
 

Asociación de saxagliptina con reacciones de hipersensibilidad graves y pancreatitis aguda


 
Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) son fármacos hipoglucemiantes orales relativamente nuevos: sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina y linagliptina.
 
Una revisión sistemática reciente publicada en BMJ  sobre los inhibidores de la DPP-4 en pacientes con diabetes tipo 2 señala que pueden ser utilizados como tratamiento de segunda línea en pacientes que no logran sus objetivos glucémicos con metformina sola, con una eficacia similar en la reducción de la HbA1 a sulfonilureas y pioglitazona, pero con incertidumbre sobre la seguridad a largo plazo y a un coste superior a éstas. 

 
Ahora, Bristol-Myers Squibb
y AstraZeneca han publicado una carta dirigida directamente a los profesionales de la salud con respecto a nueva información de seguridad sobre el uso de saxagliptina y el riesgo asociado de reacciones de hipersensibilidad graves y pancreatitis aguda.
 
La carta
señala que la revisión de los datos de farmacovigilancia identifica la aparición de angioedemas y reacciones anafilácticas con el uso de saxagliptina. También hubo algunos informes positivos de la re-exposición. Por lo tanto:
 
saxagliptina está contraindicado en pacientes con antecedentes de reacciones graves de hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilácticas, shock anafiláctico, o angioedema a la saxagliptina o cualquier inhibidor de la DDP-4.
 
• Si se sospecha una reacción de hipersensibilidad grave a la saxagliptina, este tratamiento debe ser interrumpido.
 
Un examen de los informes post-comercialización de la pancreatitis reveló que los signos se produjeron después del inicio del tratamiento saxagliptina y resolvieron tras la suspensión, lo que sugiere una relación causal. Además, la pancreatitis ha sido reconocida como un efecto adverso de otros inhibidores de DDP-4. Por lo tanto:
 
• Los pacientes deben ser informados de los síntomas característicos de la pancreatitis aguda, dolor abdominal grave y persistente.
 
• Si se sospecha de pancreatitis, saxagliptina debe ser interrumpido.
 
La ficha técnica de la saxagliptina (Onglyza ®) ya ha sido actualizada con la información sobre ambos eventos.
 
Otros enlaces con esta información:
 
The pharmaceutical manufacturer issues information on important new findings on the use of Onglyza® (saxagliptin) and the related risk of serious hypersensitivity reactions and acute pancreatitis. (Alemania)
 
Important Safety Information communication from Bristol-Myers Squibb on the association of Onglyza (saxagliptin) with serious hypersensitivity reactions and acute pancreatitis. (Irlanda)