Asociación de saxagliptina con reacciones de hipersensibilidad graves y pancreatitis aguda


 
Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) son fármacos hipoglucemiantes orales relativamente nuevos: sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina y linagliptina.
 
Una revisión sistemática reciente publicada en BMJ  sobre los inhibidores de la DPP-4 en pacientes con diabetes tipo 2 señala que pueden ser utilizados como tratamiento de segunda línea en pacientes que no logran sus objetivos glucémicos con metformina sola, con una eficacia similar en la reducción de la HbA1 a sulfonilureas y pioglitazona, pero con incertidumbre sobre la seguridad a largo plazo y a un coste superior a éstas. 

 
Ahora, Bristol-Myers Squibb
y AstraZeneca han publicado una carta dirigida directamente a los profesionales de la salud con respecto a nueva información de seguridad sobre el uso de saxagliptina y el riesgo asociado de reacciones de hipersensibilidad graves y pancreatitis aguda.
 
La carta
señala que la revisión de los datos de farmacovigilancia identifica la aparición de angioedemas y reacciones anafilácticas con el uso de saxagliptina. También hubo algunos informes positivos de la re-exposición. Por lo tanto:
 
saxagliptina está contraindicado en pacientes con antecedentes de reacciones graves de hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilácticas, shock anafiláctico, o angioedema a la saxagliptina o cualquier inhibidor de la DDP-4.
 
• Si se sospecha una reacción de hipersensibilidad grave a la saxagliptina, este tratamiento debe ser interrumpido.
 
Un examen de los informes post-comercialización de la pancreatitis reveló que los signos se produjeron después del inicio del tratamiento saxagliptina y resolvieron tras la suspensión, lo que sugiere una relación causal. Además, la pancreatitis ha sido reconocida como un efecto adverso de otros inhibidores de DDP-4. Por lo tanto:
 
• Los pacientes deben ser informados de los síntomas característicos de la pancreatitis aguda, dolor abdominal grave y persistente.
 
• Si se sospecha de pancreatitis, saxagliptina debe ser interrumpido.
 
La ficha técnica de la saxagliptina (Onglyza ®) ya ha sido actualizada con la información sobre ambos eventos.
 
Otros enlaces con esta información:
 
The pharmaceutical manufacturer issues information on important new findings on the use of Onglyza® (saxagliptin) and the related risk of serious hypersensitivity reactions and acute pancreatitis. (Alemania)
 
Important Safety Information communication from Bristol-Myers Squibb on the association of Onglyza (saxagliptin) with serious hypersensitivity reactions and acute pancreatitis. (Irlanda)
 

De la evidencia científica a la evidencia de la práctica de los antidiabéticos en España

Entre los pilares del abordaje terapéutico de la diabetes se encuentran, además del control de los niveles de glucemia y de los factores de riesgo cardiovascular, el tratamiento farmacológico, la modificación de los estilos de vida, y la educación sanitaria y autocontrol de la enfermedad. Si bien el binomio dieta-ejercicio debería ser el primer escalón del abordaje terapéutico de la diabetes, en la práctica el tratamiento farmacológico está casi siempre presente. 
 
Información Terapéutica del Sistema Nacional de Salud acaba de publicar una recopilación de la información sobre el consumo de antidiabéticos en España desde 1992 hasta 2008, obtenida de la base de datos que gestiona la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios del Ministerio de Sanidad y Política Social a partir de los medicamentos facturados a través de receta con cargo al Sistema Nacional de Salud.
 
El consumo conjunto de insulina y de fármacos antidiabéticos orales, expresados en dosis diarias definidas (DDD) por 1.000 habitantes y día (DHD) ha experimentado un notable incremento durante el periodo estudiado, pasando de 19,82 DHD en 1992 a 60,68 DHD en 2008 (6 de cada 100 pacientes están recibiendo antidiabéticos o insulina en España todos los días en 2008).
 
Pero esto no es cierto y es el gran problema que tienen los indicadores basados en recetas (todavía vigentes en la incentivación médica): como explica el autor, debe considerarse que la posibilidad de terapia combinada con dos fármacos es cada vez más frecuente en nuestro medio, con lo que la aproximación a la prevalencia de la enfermedad a partir del consumo de fármacos sería cada vez más lejana. Y eso sin contar con la triple terapia, cada vez más presente en ficha técnica de los nuevos antidiabéticos orales.
 
Este estudio desvela un aspecto positivo en la utilización de antidiabéticos orales en España: la metformina considerada como fármaco de primera elección en todos los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (salvo intolerancia o contraindicación) es el fármaco antidiabético más utilizado, creciendo desde 1998, cuando ven la luz los resultados del estudio UKPDS, donde se demuestran sus posibilidades en los diabéticos obesos disminuyendo la mortalidad global y cardiovascular, con reducciones del riesgo de hasta el 40% de los eventos macrovasculares.

La utilización de insulina ha aumentado durante los años estudiados. Dos aspectos describen en particular el perfil de utilización: 1) la tendencia hacia el empleo de presentaciones de mayor aceptabilidad para el paciente, como son las plumas precargadas y las jeringas desechables, y 2) la utilización se ha trasladado en un primer momento hacia el empleo de insulina de acción intermedia y bifásica, y a partir del año 2004, hacia la insulina de acción prolongada, y dentro de esta, hacia la insulina glargina cuyo perfil farmacocinético posibilita una pauta de administración en dosis única diaria en un alto porcentaje de pacientes.
 
En paralelo a este incremento de la prescripción de antidiabéticos, se ha apreciado un incremento de los costes, sobre todo por el mayor consumo de los nuevos sistemas de administración de las insulinas y las nuevas presentaciones de los análogos de insulina de coste unitario superior, por lo que los facultativos prescriptores poco pueden actuar sobre el importe del tratamiento de la diabetes. 
 
Moraleja: mientras se evalúe la utilización de medicamentos “por kilos”, conoceremos “cuanto” se prescribe pero queda la incertidumbre sobre el uso adecuado de los mismos sobre nuestros pacientes.

Diabetes mellitus tipo 2: lugar de las incretinas

Continuando con la actualización de las novedades terapéuticas comercializados para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, encontramos una revisión completa realizada por el CADIME sobre los fármacos reguladores del efecto incretina:
 

  • Los incretín miméticos: exenatida que se administra por vía subcutánea
  • Los inhibidores de la DPP-4 (gliptinas): sitagliptina y vildagliptina que se administran por vía oral

El efecto fisiológico que ejercen las incretinas naturales (GLP-1 y GIP), hormonas del tracto gastrointestinal que actúan sobre la regulación de la glucemia aumentando la secreción de insulina y reduciendo la de glucagón en respuesta a la ingesta de hidratos de carbono, se conoce desde hace años. No obstante, sólo recientemente ha sido posible el desarrollo y la posterior comercialización de medicamentos hipoglucemiantes basados en la potenciación del efecto de las incretinas. 
 
El efecto hipoglucemiante observado con estos nuevos fármacos sobre la reducción de la hemoglobina glicosilada (HbA1c) parece moderado, ofreciendo como ventaja potencial la ausencia de manifestaciones de hipoglucemia asociadas al tratamiento y su efecto neutro o de disminución de peso. 
 
Su uso en monoterapia no está autorizado, estando indicadas como tratamiento asociado a metformina, sulfonilurea o glitazonas en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en los que no se consiga un adecuado control glucémico.

Estudio HOME: tratamiento combinado de insulina + metformina en pacientes con DM2

El estudio HOME viene a confirmar, según se recomienda en el último Consenso ADA–EASD de diabetes tipo 2, los beneficios a nivel metabólico que pueden obtener los pacientes con DM2 si se adiciona metformina cuando son tratados con insulina, comparándolo frente a insulina+placebo.
Publicado en Arch Intern Med, se trata de un estudio aleatorizado, controlado con placebo, donde se ha realizado un seguimiento de 4,3 años a 390 pacientes tratados con insulina en el ámbito ambulatorio pertenecientes a tres hospitales holandeses de la provincia de Drenthe. Clorhidrato de metformina 850 mg o placebo (1-3 veces al día) fue añadido a la terapia con insulina. La variable final medida fue un agregado de eventos macro y microvasculares de morbilidad y mortalidad (entre otros: pie diabético, infarto de miocardio, sindrome coronario agudo, progresión de retinopatía, de nefropatía, de neuropatía…) y, aunque la adición de la metformina no se asoció con la mejora en esta variable final, si que se observaron mejorías en las siguientes variables secundarias:
– retraso del aumento de peso con una media de ganancia de peso -3.07kg (rango de -3.85Kg a -2.28kg; P<.001). Idem con el índice de masa corporal

– la mejora del control glucémico medido mediante la HbA1c (media de reducción -0,4%; IC 95% 0.55-0.25; P <.001), a pesar de no encontrar diferencias significativas entre ambos grupos

– la reducción de requerimientos de insulina (reducción media 19,63 UI/d; IC 95% 24.91-14.36 UI/d; P< .001)
 
En la Figura 3 se recogen las variables secundarias donde se observaron mejorías (¡¡ojo al eje de ordenadas en todas las gráficas!!).
No se encontraron diferencias entre ambos grupos de pacientes en otros parámetros secundarios estudiados, como la presión arterial y los niveles de colesterol y lípidos en plasma.

Por lo tanto, en la práctica clínica cuando, debido a la naturaleza progresiva de la DM2 se requiere tratamiento con insulina, los pacientes pueden beneficiarse si se continúa el tratamiento con metformina.

Evaluación de GLIMEPIRIDA/ROSIGLITAZONA


Con todo lo que les está cayendo encima a las glitazonas, el Comité Mixto de Evaluación de Medicamentos publica una evaluación actualizada de la especialidad Glimepiride/Rosiglitazona (Avaglim®), comercializada en España en febrero de este año (ver en CADIME o en CEVIME). Tan generosos como siempre, el CEVIME nos da acceso al informe completo de la evaluación
y su particular crítica del folleto promocional.
La evaluación puede resumirse en la siguiente frase:
“Por todo lo anterior, la asociación GL/RO [AVAGLIM®] no supone un avance  terapéutico frente a las alternativas previamente disponibles para el tratamiento de los pacientes con DM2 en los que está indicado, al no haber mostrado una eficacia superior y existir datos desfavorables respecto a su seguridad”.

MTRAC evalúa la vildagliptina

El Midland Therapeutics Review and Advisory Comité (MTRAC) ha publicado la evaluación de la vildagliptina. Dicen, que a pesar de la relativamente sólida evidencia sobre la eficacia del fármaco (disminución de la HbA1C) comparada con placebo, en los ensayos realizados y que incluían pacientes en tratamiento con metformina o sulfonilureas o glitazonas, la vildagliptina tiene un papel limitado en la terapéutica de la diabetes tipo 2 en atención primaria, aunque puede representar una alternativa para el bajo número de pacientes que no toleran una sulfonilurea en combinación con metformina. Tampoco existen datos a largo plazo sobre la morbimortalidad cardiovascular.
Las conclusiones de esta evaluación coinciden con otras dos anteriores: la del Comité de Evaluación de Nuevos Medicamentos de Euskadi, y la del Regional Drug and Therapeutics Centre, ya comentadas en Hemos leido. Por otro lado, el primer consenso de la Sociedad Americana de Diabetes (ADA) y la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD)(ver HL-452), no recomienda de momento las glinidas (nateglinida, repaglinida), ni los DPP4 (vildagliptina, sildagliptina), en tanto no se conozca mejor su perfil de eficacia/seguridad.

CEVIME: Evaluación de la Vildagliptina


El Comité de Evaluación de Nuevos Medicamentos de Euskadi ha publicado la evaluación de la Vildagliptina (ver también el informe completo), un antidiabético oral que, recordamos, pertenece a la nueva familia de los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-4 (DPP-4).
Según los autores de la evaluación, la vildagliptina en su indicación autorizada (terapia doble asociada con metformina, sulfonilureas o glitazonas) no aportaría ventajas frente a la opción terapéutica que actualmente recomiendan la mayor parte de las guías (metformina+sulfonilurea) y con la que, curiosamente, todavía nadie la ha comparado en ensayos clínicos. Por otra parte, destacan que los estrictos criterios de exclusión y la corta duración de los ensayos clínicos que la han evaluado (máximo 1 año), no permite establecer el perfil cardiovascular ni su seguridad a largo plazo.
Como de costumbre, los compañeros de Euskadi nos ofrecen su particular crítica de la publicidad del Galvus®, que así se llama la especialidad en España.

Radar: nuevo número de Agosto


El National Prescribing Service ha publicado un nuevo número de la revista RADAR; un boletín independiente que examina las últimas novedades terapéuticas introducidas en el mercado australiano y las condiciones de financiación en el sistema sanitario público (Pharmaceutical Benefits Scheme).
En este último número, entre otros temas, se revisa el papel de la sitagliptina (Januvia®) en el tratamiento de la diabetes tipo 2, la memantina (Ebixa®) en demencia moderada/severa en la enfermedad de Alzheimer, la duloxetina (Cymbalta®) en el tratamiento de la depresión severa y la nueva indicación aprobada para escitalopram (Esertia®), Cipralex®) en trastornos de ansiedad generalizada y fobia social.

Boletín Hemos leído… 3(5)2008

 Un nuevo número de Hemos leído ya está disponible.
 – La importancia de tratar la HTA en ancianos

 – Se consolida la asociación entra glizatonas y frácturas óseas
 – Que hay que saber sobre las gliptinas
 

NICE: Actualización de la guía de la Diabetes Tipo 2


NICE ha editado la nueva guía para el tratamiento de pacientes con Diabetes Tipo 2 (CG66) (ver también guía breve) que sustituye y actualiza las anteriores guías:
Management of blood glucosa. Guideline G (2002).
 
Management of blood pressure and blood lipids. Guideline H (2002).
Renal disease – prevention and early management. Guideline F (2002).
Retinopathy – screening and early management. Guideline E (2002).

En su actualización, los autores han recopilado todos los estudios publicados hasta abril de 2007, por lo que han quedado excluidos algunos ensayos clínicos recientes -como el ensayo ACCORD o el ENHANCE- que podrían debilitar algunas de sus recomendaciones.

  • Como resumen, la nueva guía insiste en la importancia de facilitar educación estructurada y apoyo nutricional al paciente, desde el mismo momento del diagnóstico.

  • En relación con los objetivos de control metabólico, considera que por lo general no deben perseguirse cifras de HbA1c inferiores a 6,5%. El autoanálisis de glucemia puede ser de ayuda, particularmente en pacientes recientemente diagnosticados, siempre que forme parte de un programa educativo más amplio de autocontrol. La metformina es el tratamiento de primera elección en pacientes obesos y debe considerarse también en no obesos; se recomienda una sulfonilurea como segunda opción.

  • Respecto al control cardiovascular, considera que los IECA son la primera línea en el tratamiento farmacológico de la hipertensión y aconseja aspirina 75mg/día en pacientes que presenten un riesgo de enfermedad cardiovascular (RCV) elevado o en mayores de 50 años hipertensos, así como simvastatina 40 mg en mayores de 40 años con RCV>20% o  jóvenes con riesgo elevado.

  • Por último incide en la importancia de realizar controles oftalmológicos anuales y valorar periodicamente la función renal de paciente.