NICE: Actualización de la guía de la Diabetes Tipo 2


NICE ha editado la nueva guía para el tratamiento de pacientes con Diabetes Tipo 2 (CG66) (ver también guía breve) que sustituye y actualiza las anteriores guías:
Management of blood glucosa. Guideline G (2002).
 
Management of blood pressure and blood lipids. Guideline H (2002).
Renal disease – prevention and early management. Guideline F (2002).
Retinopathy – screening and early management. Guideline E (2002).

En su actualización, los autores han recopilado todos los estudios publicados hasta abril de 2007, por lo que han quedado excluidos algunos ensayos clínicos recientes -como el ensayo ACCORD o el ENHANCE- que podrían debilitar algunas de sus recomendaciones.

  • Como resumen, la nueva guía insiste en la importancia de facilitar educación estructurada y apoyo nutricional al paciente, desde el mismo momento del diagnóstico.

  • En relación con los objetivos de control metabólico, considera que por lo general no deben perseguirse cifras de HbA1c inferiores a 6,5%. El autoanálisis de glucemia puede ser de ayuda, particularmente en pacientes recientemente diagnosticados, siempre que forme parte de un programa educativo más amplio de autocontrol. La metformina es el tratamiento de primera elección en pacientes obesos y debe considerarse también en no obesos; se recomienda una sulfonilurea como segunda opción.

  • Respecto al control cardiovascular, considera que los IECA son la primera línea en el tratamiento farmacológico de la hipertensión y aconseja aspirina 75mg/día en pacientes que presenten un riesgo de enfermedad cardiovascular (RCV) elevado o en mayores de 50 años hipertensos, así como simvastatina 40 mg en mayores de 40 años con RCV>20% o  jóvenes con riesgo elevado.

  • Por último incide en la importancia de realizar controles oftalmológicos anuales y valorar periodicamente la función renal de paciente.

ACCORD y ADVANCE, dos ensayos realmente valiosos.

A pesar de que ya conocíamos un adelanto de los resultados de estos dos ensayos, su publicación en el New England Journal of Medicine tiene su interés, por las consecuencias que sin duda van a tener en el futuro abordaje de la diabetes tipo 2.
En el estudio ACCORD, 10.251 pacientes diabéticos tipo 2 con patología cardiovascular (35% con acontecimientos cardiovasculares previos) o factores de riesgo, recibieron aleatoriamente el tratamiento necesario para reducir los niveles de HbA1c por debajo de 6% (terapia intensiva) o entre 7 y 7,9 (terapia estándar). El ensayo partía de la hipótesis de que un control glicémico más acorde con las cifras de la población no diabética, podría mejorar las complicaciones macrovasculares de la enfermedad. La medida de resultado fue la compuesta de IM o ACV no fatal y muerte por problemas cardiovasculares.
El ensayo finalizó anticipadamente 17 meses antes de su fecha prevista, por un exceso de 54 muertes más -fundamentalmente cardiovasculares- en el grupo de terapia intensiva (HR 1,22 IC95% 1,01-1,46). Frente a estos datos tan contundentes e inesperados, el objetivo principal perdió sin duda valor para los investigadores. Aún así, a los 3,5 años se observa en el objetivo principal un riesgo menor, aunque no significativo, en grupo de terapia intensiva (HR 0,9 [IC95% 0,78-1,04]), a costa de multiplicar por tres el número de hipoglucemias leves y graves (p<0,001).
En el ensayo ADVANCE, se propone algo similar: 11.140 pacientes diabéticos tipo 2 con factores de riesgo o patología cardiovascular previa, se someten a terapia intensiva (inicialmente con gliclazida de liberación sostenida, añadiendo otros antidiabéticos orales o insulina para alcanzar cifras de HbA1c <6,5%) o a terapia estándar. En este caso, la medida de resultado principal fue la suma de acontecimientos microvasculares (compliación de la nefropatía o retinopatía) y macrovasculares (IM o ACV no fatal y muerte por causas cardiovasculares).
Después de 5 años de seguimiento, los pacientes alcanzaron una media de HbA1c de 6,5% y 7,3% en el grupo de terapia intensiva o estándar respectivamente. Los pacientes con terapia intensiva tuvieron mejores resultados en el objetivo primario (HR 0,90 [IC95% 0,82-0,98]), aunque si se analizan por separado las complicaciones macro y microvasculares, se observa que la reducción de riesgo en el objetivo principal se produce fundamentalmente por las complicaciones microvasculares (específicamente por la menor incidencia de nefropatía o deterioro de la misma (HR 0,79 [IC95% 0,66-0,93]), sin que se observen diferencias en las complicaciones macrovasculares (HR 0,94 [IC95% 0,84-1,06]) o fallecimientos (HR 0,93 [IC95% 0,83-1,06]).
Las conclusiones de los autores de estos dos ensayos destacan obviamente su punto fuerte. Mientras que para los del estudio ACCORD no se justifica la terapia intensiva por el incremento de mortalidad, los autores del ADVANCE solo destacan el 21% en la reducción de complicaciones renales. El balance y la necesidad de modificar las recomendaciones actuales está bastante claro (ver TI enero-febrero 2008)

RDTC: evaluación de las gliptinas


El Regional Drug and Therapeutics Centre (RDTC) ha publicado la evaluación de los dos antidiabéticos orales DDP-4 (gliptinas) que ya han sido comercializados en el Reino Unido*. Tanto en el caso de la sitagliptina, (Januvia®) comercializado recientemente en España, como en el de la vildagliptina, consideran que pueden ofrecer una opción terapéutica cuando fracasan los antidiabéticos orales de primera y segunda línea.
La sitagliptina ha demostrado en  ensayos clínicos que mejora entre un 0,5%-0,6% la cifras de HbA1c cuando se asocia con metformina; una reducción similar a la observada con la sociaciación glipizida+metformina. En el caso de la vildagliptina el control metabólico es más modesto.

A medio y largo plazo, no se sabe cómo pueden comportarse en cuanto a la evolución y reducción de las complicaciones de la diabetes (objetivo real del tratamiento), como en los posibles efectos adversos no detectados hasta ahora en los ensayos clínicos.
(*)  La ficha técnica de Januvia® se ha modificado después de esta evaluación.

Qué hacer cuando falla el tratamiento inicial con antidiabéticos orales

Las guías clínicas basadas en la evidencia ofrecen recomendaciones claras sobre las pautas a seguir en el tratamiento inicial de la diabetes tipo 2; pero cuando la enfermedad progresa y hay que intensificar el tratamiento para mantener un control glucémico, la estrategia óptima a seguir ya no está tan clara.
Para intentar responder a esta cuestión,  Open Medicine publica un metaanálisis que compara la eficacia de añadir insulina basal o añadir un ADO adicional en estos pacientes. Tras una extensa búsqueda sólo se encontraron 11 ensayos clínicos (EC), en total 757 pacientes, que cumplían criterios de calidad suficientes para ser incluidos en el metaanálisis. En los estudios, los pacientes recibieron un ADO (metformina en cinco EC, rosiglitazona en cuatro EC, pioglitazona en uno y acarbosa en uno) o insulina (insulina NPH en siete EC, glargina en tres y no se especificó que insulina era en uno).

 Para evaluar cual de ambas estrategias era más eficaz valoran el control glucémico, medido como cambios en la HbA1c , así como la proporción de pacientes que alcanzan una HbA1c ≤ a 7%. 

Los resultados muestran que, aunque la opción de la insulina está asociada a una pequeña mejoría estadísticamente significativa en los valores de HbA1c, respecto a añadir un ADO, aunque estas diferencias no son clínicamente notables (diferencia media de 0,17; IC 95% -0,33 a –0,02).
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Evaluación de sitagliptina (Januvia®)

El Servicio Navarro de Salud, Osasunbidea, ha publicado una evaluación de la sitagliptina (Januvia®); un antidiabético oral de la familia de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) recientemente comercializado (se puede consultar la evaluación completa).
En España, Januvia®) está indicado en terapia combinada -asociado a sulfonilureas, metformina o glitazonas- pero no como monoterapia, y como suele pasar con la mayoría de estos nuevos fármacos, los ensayos clínicos muestran la mayor efectividad de la sitagliptina en el control de variables de eficacia subrogadas (glucemia,
HbA1c, etc) frente a placebo, pero no frente a otros antidiabéticos orales ni en resultados clínicos fundamentales, como la disminución de las complicaciones micro o macrovasculares de la enfermedad. Por lógica, tampoco se conoce totalmente el perfil de seguridad a corto o largo plazo de este nuevo fármaco.
Dado que a priori no parece que aporte grandes ventajas a los tratamientos actuales, «esperar y ver » parece la opción más prudente.

MTRAC nueva evaluación de las glitazonas

El Midlands Therapeutics Review and Advisory Commitee (MTRAC) ha publicado la reevaluación de las tiazolidindionas rosiglitazona y pioglitazona.
Con la información de la que actualmente se dispone, consideran que la rosiglitazona no es un fármaco adecuado para prescribirlo en Atención Primaria; fundamentalmente por la desconfianza ante los posibles efectos adversos cardiovasculares. En el caso de la pioglitazona, el Comité la considera que puede ser una opción adecuada en determinados pacientes. Su utilización en Atención Primaria requiere cierta experiencia en el manejo de la diabetes, considerar a qué pacientes puede ofrecer beneficios y monitorizar la aparición de efectos adversos, como la insuficiencia cardiaca. 

Suspendido el ensayo ACCORD en pacientes diabéticos tipo 2

El Instituto Americano NHLBI ha comunicado la suspensión del ensayo clínico ACCORD, un ensayo diseñado para valorar si en pacientes diabéticos tipo 2 y riesgo CV elevado, un régimen de control intensivo (HbA1 <6%) disminuye el riesgo de sufrir eventos CV o muerte, comparado con la terapia estándar (HbA1 7%-7,9%).
El análisis parcial de los resultados a 18 meses de terminar el estudio, han llevado a suspender el tratamiento intensivo por observarse un incremento de mortalidad.
De los 10.251 pacientes que participaron, 5.123 entraron en el grupo de control estándar, alcanzando valores del HbA1<7,5% el 50% de los pacientes. El grupo de terapia intensiva  lo formaron 5.128 pacientes y el 50% alcanzó cifras de HbA1 <6,4%. Ambos grupos experimentaron disminuciones en la HbA1 respecto a las cifras que presentaban antes de entrar en el estudio. La mayoría de los pacientes con terapia intensiva alcanzaron estas cifras mediante la asociación de más de un fármaco, pudiendo utilizar cualquiera de los autorizados.
En el momento de la suspensión del estudio 257 pacientes habían muerto en el grupo de terapia intensiva frente a 203 en el grupo de terapia estándar. Una diferencia de 54 muertes (3 más por cada 1.000 pacientes y año). En cualquier caso, la mortalidad observada es inferior a la que han relatado otros ensayos clínicos en poblaciones similares.
Los estudios preliminares no han encontrado razones diferentes a los objetivos de HbA1, que expliquen estos resultados. Por el momento no existe evidencia de que ninguna medicación o combinación sea la responsable.
También se ha llevado a cabo un estudio en pacientes tratados con rosiglitazona (por motivos obvios) y tampoco encontraron diferencias significativas.
De momento, el brazo de terapia intensiva se ha paralizado y todos los pacientes han pasado a la terapia estándar. Los investigadores preparan un manuscrito para publicar en breve

Glitazona y riesgo de fracturas

GlitazonaGlitazonaLa publicación de los resultados del ensayo ADOPT levantó sospechas sobre el posible incremento de riesgo de fracturas distales en mujeres tratadas con rosiglitazona. Posteriormente, la FDA extendió esta posibilidad a pioglitazona (remitiendo un Dear Dr. del laboratorio fabricante Takeda) a la que se sumó en abril de 2007, la agencia europea y la AEMPS.
Los autores del ensayo ADOPT publican ahora en Diabetes Care un análisis de los posibles factores asociados con este incremento de riesgo observado. Mientras que en hombres no se aprecian diferencias en los tres brazos del ensayo, el riesgo de padecer una fractura en mujeres a los cinco años es casi el doble con rosiglitazona que con metformina o glibenclamida (RR 1,81 [IC95%1,17- 2,80] y 2,13 [IC95%1,30-3,51] respectivamente). La gráfica y los estadísticos no dejan lugar a dudas. 
GRÁFICO.- Kaplan–Meier estimates of the cumulative incidence of fractures at five years in women

Rosiglitazona: ahora le toca al síndrome coronario agudo.

En Diciembre de 2007 se publicó un estudio epidemiológico en JAMA de casos y controles anidado en una cohorte de 159.000 pacientes diabéticos de edad avanzada (66 años o más) donde se analizó la asociación del uso de tiazolidindionas con acontecimientos cardiovasculares. Los resultados sugieren un incremento de riesgo de insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio y mortalidad global en pacientes tratados con rosiglitazona (la pioglitazona, por ahora se salva porque tiene menos estudios clínicos realizados).

A la luz de estos resultados, la EMEA (este principio activo fue autorizado por procedimiento centralizado europeo) y la AEMPS publican las nuevas restricciones:
el uso de la rosiglitazona está contraindicado en pacientes con síndrome coronario agudo
– no se recomienda utilizar rosiglitazona en pacientes con cardiopatía isquémica y/o arteriopatía periférica.

Otra vez habrá que esperar a que modifiquen la ficha técnica y prospecto de los medicamentos con rosiglitazona para tenerlos actualizados.

Sinusitis aguda: ni antibióticos ni corticoides nasales

JAMA publica un ensayo clínico aleatorio realizado para determinar la efectividad de la amoxicilina y la budesonida tópica en la sinusitis aguda.
Un total de 240 adultos (mayores de 16 años) con sinusitis aguda fueron aleatorizados a cuatro grupos de tratamiento: 1) antibiótico+corticoide nasal; 2) placebo+corticoide nasal; 3) antibiótico+placebo y 4) placebo+placebo.
Los medicamentos utilizados fueron amoxicilina 500mg 3 veces al día durante 7 días y 200 µg de budesonida en cada fosa nasal una vez al día durante 10 días.
La variable principal del estudio fue la proporción de pacientes clínicamente curados en el día 10, utilizando los diarios de síntomas de los pacientes y la duración e intensidad de los síntomas.
La proporción de pacientes sin síntomas después del día 10 fue de 29% para amoxicilina y 33.6% sin amoxicilina (OR 0.99 IC95% 0.57-1.73). Para los pacientes con budesonida tópica 31.4% y 31.4% sin budesonida tópica (OR 0.93 IC95% 0.54-1.62).
Los autores concluyen que ni los antibióticos ni los esteroides tópicos solos o en combinación, fueron efectivos en el tratamiento de la sinusitis aguda en el nivel de atención primaria.
En el editorial de Lindback, se indica que en EEUU y Reino Unido más del 90% de los adultos con sinusitis aguda vistos por médicos generales reciben antibióticos, a pesar de que las guías de practica clínica señalan la falta de efectividad de los antibióticos. 
C
iertos subgrupos de pacientes se pueden beneficiar de antibióticos o esteroides tópicos, pero hasta que tales subgrupos sean identificados, hay que ser precavidos respecto al uso de antibióticos en la práctica general.