Precauciones con el uso de inhibidores de SGLT2 en diabetes mellitus

Diabetes Care ha publicado recientemente una alerta de posible daño renal hipóxico por el uso concomitante de i-SLGT2 con AINEs o contrastes yodados.  En este artículo se comenta que la FDA emitió en junio de 2016 una alerta de seguridad donde informaba de 101 casos de daño agudo renal en pacientes tratados con canagliflozina (73 pacientes) y dapagliflozina (28 pacientes), algunos de los cuales requirieron hospitalización y diálisis. De los 101 casos, 51 casos reportaron el uso concomitante de un IECA, 26 reportaron el uso concomitante de un diurético y 6 comunicaron el uso concomitante de un AINE.

Los autores del artículo recuerdan que el ensayo EMPA-REG OUTCOME (pivotal de empagliflozina) encontró que ésta proporcionó en los pacientes con DM-2 protección renal, y sugieren como posibles explicaciones a esta afectación renal:

  1. La deshidratación causada por diuréticos osmóticos y la natriuresis, particularmente entre pacientes frágiles con diuréticos.
  2. Intensificación de la hipoxia del parénquima renal. La introducción de i-SGLT2 puede agravar aún más la hipoxia medular. De hecho, investigadores han informado recientemente que la inhibición de SGLT en ratas diabéticas intensifica la hipoxia medular, reflejando una mayor liberación de soluto a los segmentos de nefronas distales, aumentando la carga de trabajo de transporte medular y el consumo de oxígeno. Recomiendan investigarlo y validarlo en seres humanos. Sugieren realizar estudios que utilicen biomarcadores en orina para evaluar la verdadera ocurrencia de lesión tubular hipóxica en pacientes con inhibidores de SGLT2 con disminución de la función renal. Además, recomiendan que se tenga especial cuidado en el mantenimiento del estado de hidratación, para reducir el riesgo depleción de volumen en pacientes de alto riesgo con diabetes tratados con inhibidores de SGLT2.

Por otra parte, la AEMPS acaba de informar de las recomendaciones del Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia-PRAC (tras la revisión iniciada en mayo de 2016), sobre el riesgo de amputación no traumática en miembros inferiores con canagliflozina. En ella, se establecen recomendaciones específicas para canagliflozina y otras para todo el  grupo terapéutico de i-SLGT2, pues a día de hoy no puede descartarse que dapagliflozina y empagliflozina también puedan asociarse a un incremento de este riesgo.

Se recuerda la importancia de notificar todas las sospechas de reacciones adversas al Sistema Español de Farmacovigilancia, especialmente las de los fármacos de reciente comercialización. Para ello, está disponible el formulario electrónico en la web www.notificaRAM.es.

Efectos cardiovasculares de liraglutida en diabéticos tipo 2: estudio LEADER

NEJM 2011

Se ha publicado en NEJM el estudio LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) realizado para conocer los efectos de añadir liraglutida (un análogo de GLP-1) a la terapia estándar de la diabetes tipo 2.

Ensayo clínico multicéntrico, con diseño doble ciego, que incluyó 9.340 diabéticos tipo 2 de alto riesgo cardiovascular que fueron aleatorizados a recibir liraglutida o placebo. La media de seguimiento fue de 3.8 años.

Los criterios de inclusión del estudio fueron: diabetes tipo 2 con HbA1c ≥ 7,0%;  no haber recibido fármacos para la diabetes previamente o bien haber sido tratados con uno o más hipoglucemiantes orales o insulina (NPH, análogo o premezclas de acción prolongada) o una combinación de estos; edad ≥ 50 años con enfermedad cardiovascular establecida o enfermedad renal crónica (estadio ERC ≥ 3); o edad ≥ 60 años con factores de riesgo de enfermedad cardiovascular.

Los principales criterios de exclusión fueron: diabetes tipo 1; uso de agonistas de GLP-1, uso de inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), pramlintida, o insulina de acción rápida; antecedentes familiares o personales de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (NEM 2)
o cáncer medular de tiroides; y la ocurrencia de un evento coronario o cerebrovascular agudo dentro de 14 días antes de la selección y la aleatorización.

Tras la asignación al azar, en el grupo de liraglutida se trató con una dosis entre 0,6 mg/día hasta 1,8 mg/día.  Si no se alcanzaron los objetivos glucémicos en la dosis máxima tolerable, el investigador fue libre de añadir o ajustar la/s dosis de cualquier fármaco para bajar la glucosa como la insulina, que se utilizan en cualquier régimen, pero con exclusión de fármacos que afectan la vía de la incretina (p. ej. otros agonistas del receptor de GLP-1, inhibidores de la DPP-4) o pramlintida.

Aún así, a más del 3% de los pacientes del grupo liraglutida y del placebo, les fue introducido durante el estudio un iDPP-4 y entre 2-3% un análogo de GLP-1. Mayoritariamente, los tratamientos con más frecuencia añadidos al grupo placebo fueron las insulinas (43.2%). Ningún paciente al inicio y menos del 3% en el transcurso del estudio fue tratado con un iSLGT2.

Las características basales promedio de los pacientes al inicio del estudio fueron: el 64.5% hombres, 64 años, diabetes de 13 años de duración, HbA1c 8.7%, IMC 32.5 kg/m2, el 82% ≥ 50 años con ECV, el 18% ≥ 60 años con FR de ECV. 24% con ERC estadio ≥ 3.

La variable del objetivo principal estaba compuesta por muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal e ictus no fatal. El resultado principal se produjo en menor proporción en el grupo de liraglutida respecto al grupo placebo (13.0% vs 14.9%, HR=  0.87, IC95% 0.78-0.97, p<0.001 para no inferioridad: p=0.01 para superioridad).

Fueron objetivos secundarios, entre otros, los componentes de la variable principal por separado. La mortalidad cardiovascular fue significativamente más baja en el grupo tratado con liraglutida que en el placebo (4.7% vs 6.0%, HR=  0.78, IC95% 0.66-0.93, p<0.007), y reducciones no significativas en los infartos de miocardio e ictus no fatales.

Los tratados con liraglutida fueron más propensos a interrumpir el tratamiento debido a eventos adversos (9,5% vs. 7,3%), que por lo general fueron relacionados con efectos gastrointestinales.

Los pacientes con DM2 y alto riesgo cardiovascular pueden beneficiarse de añadir liraglutida a su tratamiento habitual. El NNT es de 55 (IC95% 31 a 236) para 3,8 años. Este tratamiento habitual no incluía ni gliptinas ni gliflozinas.

Los autores advierten que sus hallazgos podrían no aplicarse a los pacientes de bajo riesgo.

Confirmado riesgo de insuficiencia cardíaca con saxagliptina y alogliptina

FDA

La FDA emitió un comunicado en febrero de 2014 en el que informaba sobre la solicitud, a los laboratorios que comercializan la saxagliptina, de los resultados del ensayo clínico SAVOR-TIMI 53 por sospecha de posible riesgo de insuficiencia cardíaca, los cuales parecían ser similares a los obtenidos en el estudio EXAMINE con alogliptina.

Estos resultados se consideraban preliminares y la FDA anunció que estudiaría todos los datos y publicaría los resultados de su análisis al finalizar la revisión.

Ayer los publicaron, y esto ha generado un nuevo comunicado de seguridad, donde la FDA confima la sospecha y añade a la ficha técnica la advertencia sobre riesgo de insuficiencia cardíaca en todos los medicamentos antidiabéticos que contengan saxagliptina y alogliptina, antidiabéticos del grupo Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), que se utilizan junto con la dieta y ejercicio para disminuir la hiperglucemia en adultos con diabetes tipo 2.

Al evaluar los dos grandes ensayos clínicos encontraron que más pacientes que recibieron saxagliptina o alogliptina fueron hospitalizados por insuficiencia cardiaca en comparación con los pacientes que recibieron placebo. En el ensayo de saxagliptina, un 3,5% de los pacientes que recibieron el fármaco fueron hospitalizados por insuficiencia cardiaca en comparación con el 2,8% de los pacientes que recibieron un placebo (35 de cada 1.000 pacientes en comparación con 28 de cada 1.000 pacientes). En el ensayo de la alogliptina, el 3,9% de los pacientes tratados con alogliptina fueron hospitalizados por insuficiencia cardiaca en comparación con el 3,3% en el grupo placebo (39 de cada 1.000 pacientes en comparación con 33 de cada 1.000 pacientes).

Los factores de riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca incluyen antecedentes de insuficiencia cardíaca o renal.

Se recomienda a los profesionales sanitarios que consideren los beneficios y riesgos de la saxagliptina y la alogliptina antes de iniciar un tratamiento en pacientes con mayor riesgo de insuficiencia cardíaca. Además, deben observar si los pacientes que reciben estos fármacos presentan signos y síntomas de insuficiencia cardíaca, tales como:

– Inusual falta de aire durante las actividades diarias

– Dificultad para respirar cuando se acuesta

– Cansancio, debilidad o fatiga

– El aumento de peso con hinchazón de tobillos, piernas…..

Si se desarrolla insuficiencia cardíaca, suspender el tratamiento y monitorizar el control de la diabetes, cambiando a otro tratamiento antidiabético.

ELIXA: lixisenatida y su seguridad cardiovascular

AHJ

Comentamos en Hemos Leído que se iban a presentar en el 75 encuentro de la Asociación Americana de Diabetes (ADA) los resultados del estudio ELIXA  sobre seguridad cardiovascular de lixisenatida.

ELIXA es el primer ensayo diseñado para evaluar la seguridad y eficacia de un agonista GLP-1 en DM2 y con riesgo de eventos CV alto.

Su diseño está publicado en Am Heart J. Se trata de un ensayo clínico aleatorio, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico, de grupos paralelos, de lixisenatida en pacientes con diabetes tipo 2 y un evento de SCA reciente.

El objetivo principal es evaluar los efectos de lixisenatida sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular en una población de alto riesgo CV. El objetivo primario de eficacia es uno compuesto por muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal, u hospitalización por angina inestable.

El estudio incluyó a 6.068 pacientes que fueron seguidos durante aproximadamente 2 años.

Los resultados no muestran diferencias significativas en el objetivo compuesto primario (HR = 1.02;  IC95% 0.89 – 1.17), ni en los objetivos secundarios.

Placebo (N=3034) Lixisenatida (N=3034) Hazard Ratio (IC95%)
Variable principal: Mortalidad CV, IM, Ictus o Angina inestable

399 (13.2%)

406 (13.4%)

1.02 (0.89-1.17)

Mortalidad CV 158 (5.2%) 156 (5.1%) 0.98 (0.78-1.22)
IM (fatal / no-fatal) 261 (8.6%) 270 (8.9%) 1.03 (0.87-1.22)
Ictus (fatal / no-fatal)   60 (2.0%)   67 (2.2%) 1.12 (0.79-1.58)
Angina inestable   10 (0.3%)   11 (0.4%) 1.11 (0.47-2.62)

Otros resultados muestran que hubo una pequeña diferencia en la HbA1c entre el grupo de lixisenatida ( -0,27%; IC95% -0.31-0.22) y el grupo placebo, aunque no hubo un aumento de hipoglucemia grave.

Los pacientes tratados con lixisenatida perdieron un poco más de peso (-0.7kg; IC95% -0.9 a -0.5) que los del grupo placebo.

Las náuseas y los vómitos fueron unas 3 veces más frecuentes con lixisenatida y condujeron a la interrupción del tratamiento en el 3,8%

Las pancreatitis (5 vs. 8 eventos), cáncer pancreático (3 vs. 9), y otros tipos de cáncer no se incrementaron con el tratamiento con lixisenatida.

ELIXA ha demostrado la seguridad CV de lixisenatida pero no superioridad en la reducción de eventos CV.

Alerta FDA: Gliflozinas y cetoacidosis

Imagen FDA 2013

El pasado 15 de mayo, la FDA comunicó la notificación de varios casos de cetoacidosis relacionados con el inicio de tratamiento con los nuevos antidiabéticos inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2) o gliflozinas (canagliflozina, empagliflozina y dapagliflozina). La base de datos de registros de acontecimientos adversos (FAERS) identificó 20 casos de cetoacidosis diabética (CAD) desde la aprobación del primer fármaco, en marzo de 2013 hasta junio 2014. La indicación en la mayoría de los casos fue en DM-2, algunos en DM-1 y en otros no se especificaba la indicación.

En todos los casos, la CAD requirió hospitalización de los pacientes y se observó una asociación temporal del inicio de tratamiento con los inhibidores del SGLT2. La mediana de tiempo hasta la aparición de los síntomas después de iniciar la terapia con el antidiabético fue de 2 semanas (rango 1-175 días). La presentación de la CAD fue atípica ya que los niveles de glucosa estaban sólo ligeramente elevados; en algunos informes incluso menos de 200 mg/dL (habitualmente son superiores a 250 mg/dL). Además, la CAD no es frecuente en los pacientes con diabetes tipo 2.

En la mayoría de los casos, la acidosis metabólica se asoció con cetosis y/o cetonuria. Entre los potenciales factores desencadenantes que se identificaron están la hipovolemia, insuficiencia renal aguda, hipoxemia, ingesta oral reducida o historial de consumo de alcohol. En la mitad de los casos no se identificó un factor desencadenante.

Los profesionales médicos deben evaluar la presencia de acidosis, incluida la cetoacidosis, en pacientes que experimenten estos indicios o síntomas; interrumpir la administración de los inhibidores del SGLT2 si se confirma la acidosis; y tomar las medidas apropiadas para corregir la acidosis y vigilar la glucemia.

Se recuerda la necesidad de comunicar estos casos a Farmacovigilancia.

Preguntas sin respuesta clínica en la gestión del riesgo cardiometabólico en ancianos

En España entre 1992 y 2012, la esperanza de vida de los hombres ha pasado de 73,9 a 79,4 años y la de las mujeres de 81,2 a 85,1 años, según tablas de mortalidad del Instituto Nacional de Estadística (INE).  

A pesar del progresivo incremento de la esperanza de vida, y de la relación existente entre el envejecimiento, la multimorbilidad y el incremento en la utilización de recursos sanitarios, las guías de práctica clínica actuales sobre riesgo cardiometabólico no son aplicadas adecuadamente a los pacientes ancianos con pluripatología. 

Para despejar ciertas dudas, en relación con el manejo de la dislipemia, diabetes, obesidad y nutrición, hipertensión arterial y terapia antitrombótica en la población anciana, la Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI) ha publicado en BMC Cardiovascular Disorders el trabajo realizado por un panel de 59 expertos de esta sociedad, con el objetivo de analizar varias cuestiones relacionadas con el manejo del riesgo cardiometabólico en los pacientes ancianos. 

DISLIPEMIAS 

  1. ¿Son las ecuaciones de riesgo cardiovascular útiles para estimar el riesgo cardiovascular en la población anciana española? 

La tabla SCORE calibrada para España establece una edad límite de 65 años, de forma que los pacientes mayores de 65 años son asignados a este grupo de edad, incluso asumiendo que su riesgo podría estar subestimado. Por otra parte, las tablas de Framingham adaptadas no son adecuadas para predecir eventos cardiovasculares en sujetos mayores de 80 años. 

El panel de expertos indica que es necesario desarrollar urgentemente tablas de riesgo nacionales que puedan ser aplicadas en todos los grupos de edad, pero mientras tanto, recomienda utilizar las tablas de riesgo disponibles, sabiendo que existe un riesgo de subestimar el riesgo real. 

  1. ¿Deberían ser considerados todos los ancianos como población de alto riesgo? 

Aunque la edad es un factor aceptado de riesgo cardiovascular independiente, los ancianos no deben ser incluidos en la categoría de riesgo alto sólo por su edad. Se debe evaluar el riesgo cardiovascular de forma individual en todos los grupos de edad. 

  1. ¿Son las estatinas útiles en la prevención primaria de las enfermedades cardiovasculares en los ancianos? 

Según un metanálisis publicado recientemente, en sujetos mayores de 65 años sin enfermedad cardiovascular establecida, las estatinas reducen significativamente la incidencia de infarto de miocardio y de accidente cerebrovascular (ACV), aunque la supervivencia no se prolongó de forma significativa. En este metanálisis, no se dio información sobre los pacientes mayores de 80 años, y el NNT fue relativamente alto (83 para infarto de miocardio y 142 para ACV). 

El grupo de expertos concluyó que el uso de estatinas en prevención primaria podría ser beneficioso, aunque después de considerar la evidencia y la relación coste/beneficio, las recomiendan exclusivamente a los pacientes de alto riesgo con buen estado de salud. 

  1. ¿Son las estatinas útiles en la prevención secundaria de las  enfermedades cardiovasculares en los ancianos? 

La evidencia es clara; el tratamiento con estatinas debe ser considerado tanto en pacientes jóvenes como en ancianos con enfermedad cardiovascular establecida. 

DIABETES, OBESIDAD y NUTRICIÓN 

  1. ¿Cuál debería ser el objetivo glucémico en los ancianos diabéticos españoles? 

Las hipoglucemias son críticas en este tipo de población (riesgo de caídas y deterioro funcional y cognitivo). La posible disfunción hepática y renal y las potenciales interacciones farmacológicas deben ser tenidas en cuenta. 

El uso de sulfonilureas debe ser restringido en la población anciana, favoreciendo el uso de antidiabéticos con bajo riesgo de hipoglucemia (metformina, inhibidores de DPP-4). 

  1. ¿Existe alguna evidencia de que la pérdida de peso pueda beneficiar a los diabéticos ancianos con sobrepeso/obesos? 

         Las dietas muy restrictivas deben ser evitadas en la población anciana.

La dieta mediterránea aporta una cantidad adecuada de fibra y de grasas saturadas bajas, y ha mostrado efectos muy positivos sobre los factores de riesgo cardiovascular. 

  1. ¿Es necesario el consejo nutricional en los diabéticos ancianos hospitalizados? 

Varios estudios han mostrado una relación entre la malnutrición y la  hospitalización prolongada, el aumento de costes y el alto número de readmisiones. Por ello, una detección temprana de la malnutrición es fundamental para evitar futuras complicaciones. 

HIPERTENSIÓN ARTERIAL 

  1. ¿Qué objetivo de presión arterial debería aplicarse a la población anciana? 

En población mayor de 79 años, donde no hay ninguna evidencia pues es un tipo de población que no se incluye en los ensayos clínicos, el objetivo de presión arterial se debe establecer en función del estado de salud del paciente, no de su edad. En general se puede fijar en 140/90 mmHg, siempre evitando un presión diastólica por debajo de 75-80 mmHg. 

  1. ¿Cuál debería ser el primer fármaco utilizado en los ancianos hipertensos? 

Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), los antagonistas del calcio y las combinaciones de dosis fijas, podrían ser probablemente la mejor opción farmacológica debido a su buena tolerabilidad. Se recomienda utilizar dosis bajas y titular para evitar efectos adversos que afecten negativamente a la calidad de vida del paciente. 

  1.  Más allá de la hipertensión, ¿qué aspectos deberían ser considerados a la hora de decidir el tratamiento antihipertensivo en los pacientes ancianos? 

El estado funcional, las comorbilidades y la esperanza de vida son los indicadores más relevantes para elegir el tratamiento. Un estudio reciente ha mostrado que la fragilidad es uno de los predictores más robustos de mortalidad. 

  1.  ¿Puede la MAPA tener una función específica en los pacientes hipertensos ancianos? 

La MAPA debería tenerse especialmente en cuenta en este tipo de pacientes, para garantizar el diagnóstico y una individualización del tratamiento farmacológico. 

TERAPIA ANTIPLAQUETARIA 

  1.  ¿Cuándo está indicada la terapia antiplaquetaria en los pacientes ancianos sin enfermedad cardiovascular? 
     
    El uso de aspirina en prevención primaria confiere un beneficio modesto en el infarto de miocardio no fatal y en los eventos cardiovasculares, e incrementa el riesgo de sangrado asociado. 
     
    Por este motivo, la relación beneficio/riesgo para recomendar su uso  debería ser cuidadosamente evaluada en cada paciente.
     
  2.  ¿Es la terapia antiplaquetaria la alternativa más razonable según el balance beneficio/riesgo frente a la anticoagulación en los pacientes ancianos con fibrilación auricular (FA)? 
     
    En general, la anticoagulación (con antagonistas de la vitamina k o con los nuevos anticoagulantes) proporciona un beneficio neto sobre la antiagregración en pacientes ancianos con FA. Una posible excepción, debido a la falta de evidencia, podrían ser los pacientes con CHADS-VASc = 1 (pacientes de bajo riesgo tromboembólico), especialmente si tienen un alto riesgo de sangrado (HAS-BLED 3).
     
  3.  ¿Hay alguna indicación para utilizar la terapia dual antiplaquetaria en los ancianos? 

La doble terapia antiplaquetaria, generalmente con aspirina y clopidogrel, es una recomendación general en pacientes con síndrome coronario agudo y tras una intervención coronaria percutánea. 

  1.  ¿Hay alguna indicación para utilizar la terapia dual antiplaquetaria – anticoagulante en los ancianos? 

La adición de la terapia antiagregante a la anticoagulante en los pacientes ancianos está indicada en las mismas condiciones clínicas que las recomendadas en población joven (FA con reemplazo de stent coronario), siempre teniendo en cuenta el mayor riesgo de sangrado. 

  1. ¿Conlleva el envejecimiento alguna excepción relacionada con las recomendaciones sobre terapia antiplaquetaria en las enfermedades cardiovasculares?  
     
    En general, el envejecimiento per se  no está contraindicado para seguir las recomendaciones sobre terapia antiplaquetaria en la prevención de enfermedades cardiovasculares, aunque a la hora de tratar se deberían tener en cuenta la esperanza de vida y el estado funcional del paciente.
     
    La evaluación de las escalas de riesgo tromboembólico (CHADS-VASc) y riesgo hemorrágico (HAS-BLED) son muy importantes en la población anciana.