Debate sobre riesgo de fractura atípica de fémur con denosumab

Compañeros de la blogosfera sanitaria ya se han hecho eco de la carta de seguridad enviada por AMGEN a los profesionales sanitarios donde nos informan acerca del riesgo de fractura atípica de fémur con el uso de denosumab. Lo resumen con la frase: Se han notificado raramente casos de fractura atípica de fémur en pacientes con osteoporosis posmenopáusica que están recibiendo Prolia® (denosumab).
 
Por el mes de mayo del año pasado, se publicó en Hemos leído un resumen sobre la Lectura crítica: denosumab en fracturas osteoporóticas realizada por los compañeros de Navarra y fuimos testigos del necesario debate científico entre el laboratorio fabricante del producto Prolia® y el autor de la lectura crítica, Juan Erviti, donde cada uno defendía la evidencia disponible con disparidad de opiniones.
 
La réplica completa de Amgen a la lectura crítica del ensayo FREEDOM se puede leer en el comentario 1 de la noticia de Hemos Leído y la respuesta del autor en el enlace del comentario 2. Queremos destacar la siguiente réplica y contestación:
 
Comentario 4 (Amgen)
 
En relación al criterio de exclusión de aquellas mujeres que habían tomado bisfosfonatos orales durante más de tres años, se menciona en el artículo que “no hay ningún dato para recomendar el tratamiento con denosumab en estas mujeres”. En este sentido cabe tener en cuenta que esta población se excluyó para evitar interferencias en la evaluación de la reducción del riesgo de fractura dada la potencial acumulación de los bisfosfonatos a largo plazo. 
 
Se han comunicado datos de pacientes previamente tratadas con alendronato (entre 6 meses y 11 años) que pasan a tratarse con denosumab provenientes del estudio STAND, observándose que el patrón en la reducción de los marcadores de remodelado óseo y la ganancia de DMO en todas las localizaciones medidas observado con denosumab fue similar, independientemente del tiempo de tratamiento previo con alendronato. Asimismo, la incidencia y tipo de acontecimientos adversos fueron similares a los notificados en el estudio global.
 
 
Respuesta (Juan Erviti) 
 
Los autores argumentan que se excluyó a las mujeres que habían recibido bisfosfonatos durante más de 3 años “para evitar interferencias en la evaluación de la reducción del riesgo de fractura dada la potencial acumulación de los bisfosfonatos a largo plazo”. Este argumento es discutible ya que tanto el grupo denosumab como el control estarían expuestos por igual al tratamiento previo. Por otro lado, la utilización de bisfosfonatos a medio o largo plazo parece que se relaciona con efectos adversos óseos como osteonecrosis o un aumento de la incidencia de fracturas atípicas (diáfisis y subtrocánter). 
 
El hecho de que el denosumab inhiba el recambio óseo de forma similar a los bisfosfonatos induce a pensar que los efectos deletéreos óseos podrían potenciarse con la administración secuencial de ambos fármacos. Según los datos de reacciones adversas recogidas por la EMA a través del sistema de notificación espontánea, el sistema musculoesqulético es el que cuenta con mayor incidencia de reacciones adversas por denosumab. A fecha 20/07/2012 hay descritos 321 casos, de los que 86 son de osteonecrosis, 84 de dolor óseo ó maxilar y 11 de dolor musculoesquelético. 
 
La práctica clínica nos indica que el perfil de reacciones adversas óseas de denosumab es muy parecido al de los bisfosfonatos.
 
Por todo ello, es lógico pensar que los pacientes expuestos previamente a bisfosfonatos durante más de 3 años que reciban denosumab pueden ver potenciados los efectos óseos indeseables descritos para ambos tipos de fármacos.
 
El ensayo FREEDOM no nos ofrece información al respecto y la prudencia nos invita a pensar que en principio no parece conveniente indicar el uso de denosumab a pacientes que ya han sido expuestos a bisfosfonatos durante al menos 3 años, que es una parte importante de las mujeres usuarias de medicamentos para la osteoporosis. 
 
No tenemos evidencias de una hipotética eficacia del denosumab en reducir fracturas en este grupo de mujeres y sí tenemos datos sobre los efectos óseos indeseables del denosumab y bifosfonatos a largo plazo.
 

Se confirma mayor riesgo de fractura atípica con el uso de bifosfonatos en la mujer española de edad avanzada

Desde que en 2005, Odvina et al (J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:1294–301) publicaron el primer artículo de advertencia sobre los efectos potencialmente nocivos del alendronato debido a la supresión del remodelado óseo, se han publicado una serie de estudios de casos y series cortas donde se ha demostrado una asociación entre el uso de bisfosfonatos y mayor riesgo en fracturas atípicas de fémur (subtrocantéreas/diafisarias).
 
De hecho, en abril de 2011, la AEMPS publicó una nota informativa de seguridad sobre los bisfosfonatos y riesgo de aparición de fracturas atípicas femorales y la EMA está revisando la seguridad a largo plazo de los bifosfonatos, ya que una fractura inusual del fémur después de un trauma mínimo planteó la sospecha de que la causa podría ser un efecto adverso de estos fármacos.
 
Confirmando estos hechos, se ha publicado en el BMJ un estudio anidado de casos y controles, realizado por compañeros de Navarra, donde han evaluado la asociación entre el uso de bisfosfonatos y el riesgo de fracturas atípicas de fémur entre las mujeres de 65 años o más de la población española a partir de la base de datos BIFAP (Base de Datos para la Investigación Farmacoepidemiológica en Atención Primaria).
 
El análisis incluyó 44 casos y 220 controles emparejados (edad media, 82 años). Los casos se definieron como mujeres de 65 años o más con un primer diagnóstico de fractura diafisaria o subtrocantérea, registradas en la base de datos BIFAP entre el 1 de enero 2005 y el 31 de diciembre de 2008, con al menos un año de seguimiento antes de la fecha de ingreso por fractura. Por cada caso se seleccionaron al azar, de la base de datos, cinco controles emparejados por edad y fecha de tratamiento y sin antecedentes de fractura atípica.
 
El OR de fractura femoral atípica por el uso de bisfosfonatos se determinó mediante regresión logística condicional. Los modelos se ajustaron por comorbilidades y el uso de otros medicamentos.
 
El uso de bifosfonato, en algún momento del estudio, fue más frecuente en los casos que en los controles (29,6% vs 10,5%). En el análisis multivariante, OR (95% CI) de la fractura femoral atípica fue de 4,30 (1,55 a 11,9) a favor de las usuarias que habían tomado bifosfonatos frente a las que no lo habían tomado nunca. El riesgo de fractura aumentó con el uso prolongado, con un OR de 9,46 (2,17 a 41,3) cuando se comparó los datos de las usuarias que utilizaban bifosfonatos más de 3 años frente a las no expuestas (p para la tendencia = 0,01).
 
La principal fortaleza de este estudio es que las ORs observadas indican una fuerte asociación entre el uso de bisfosfonatos y el aumento de riesgo de fractura femoral atípica, que difícilmente puede ser cuestionada por motivos de parcialidad en el diseño.
 
Una de las principales limitaciones de este estudio es el pequeño número de casos, lo que hace inviable realizar análisis de subgrupos por medicamentos. Otra limitación podría ser que las imágenes de rayos X no estaban disponibles. Sin embargo, esto puede no ser una limitación importante, ya que los casos de fractura de cadera se describían al detalle en los procedimientos quirúrgicos.
 
Por todo ello, los autores concluyen que el uso de bisfosfonatos se asoció con un mayor riesgo de fracturas diafisarias o subtrocantéreas en mujeres españolas de edad avanzada en una población de bajo riesgo de fractura, con un riesgo más elevado entre las usuarias que utilizan bisfosfonatos a largo plazo.
 

SYSADOA a examen: EMA revisa beneficio-riesgo de la diacereína


 
Recientemente se ha constituido en el seno de la Agencia Europea del Medicamento (EMA) el
Comité de Farmacovigilancia para la evaluación de riesgos (PRAC), encargada de realizar la evaluación y seguimiento de todas las cuestiones relacionadas con la seguridad de los medicamentos de uso humano autorizados en la Unión Europea. 
 

 
En su segunda reunión, realizada a finales de noviembre, ha iniciado una revisión de los medicamentos que contienen diacereína utilizados para tratar los síntomas de la osteoartritis y otras enfermedades de las articulaciones, como dolor en las articulaciones y rigidez.
 
Esta sigue a una revisión realizada por la Agencia Francesa del Medicamento que, en julio de 2012, concluyó que los beneficios de la diacereína no eran mayores que sus riesgos en el tratamiento sintomático de la artrosis de cadera y rodilla. Esta revisión francesa formaba parte de una actuación para reevaluar los productos autorizados a nivel nacional que habían sido autorizados en Francia antes de 2005.
 
En sus conclusiones, la Agencia Francesa refirió preocupación de seguridad (trastornos digestivos muy frecuentes, algunos casos graves de trastornos hepáticos y reacciones cutáneas) y también presentó pruebas provenientes de ensayos clínicos y de literatura científica que sugiere que la eficacia de la diacereína en la osteoartritis es débil.
 
La Agencia Europea del Medicamento revisará ahora los datos disponibles sobre los beneficios y riesgos de la diacereína y emitirá un dictamen en todos los países de la Unión Europea donde actualmente está autorizada como medicamento: Austria, República Checa, Francia, Grecia, Italia, Portugal, Eslovaquia y España. Esto dará lugar a medidas armonizadas que deben aplicarse en todos los Estados miembros.
 
En la anterior reunión (que fue la primera), el PRAC inició la revisión de los medicamentos que contienen diclofenaco para evaluar su seguridad cardiovascular.
 

Riesgo de fracturas y utilización de medicamentos antiosteoporóticos: una relación desproporcionada.

La revista Osteoporos Int acaba de publicar un revelador estudio sobre la prevalencia de factores de riesgo de fractura por osteoporosis y la prevalencia de tratamientos antiosteoporoticos en la Comunidad Valenciana a partir de los datos recogidos de la cohorte ESOSVAL. 
 
Se trata de un estudio transversal, que analizó datos de 5.310 mujeres y 5.725 hombres de edad igual o superior a 50 años atendidos  en 272 centros de salud de atención primaria de la Comunidad valenciana entre los años 2009 y 2010. Se recogieron los datos demográficos, antropométricos, clínicos y de tratamiento de los pacientes registrados en ABUCASIS, herramienta informática que recoge los datos clínicos y de prescripción de los pacientes atendidos por la Agencia Valenciana de Salud. 
  
Entre otros datos clínicos se registraron los factores de riesgo de fractura, como historia de fractura de cadera en padres o hermanos, antecedentes personales de fractura osteoporótica en cualquier localización, ingesta de alcohol regular, hábito tabáquico, sedentarismo, nº de caídas en el año anterior, ingesta diaria de calcio a través de la alimentación y uso de glucocorticoides. 
 
 
En cuanto al tratamiento farmacológico se  recogió el uso de suplementos de calcio y vitamina D así como de fármacos antiosteoporóticos (bifosfonatos, raloxifeno, ranelato de estroncio, calcitonina, hormona paratiroidea y teriparatida). Se consideró que el paciente estaba en tratamiento con alguno de estos medicamentos si había recibido cualquiera de ellos tres meses antes de la fecha de su inclusión en la cohorte de estudio. 
 
Se empleó la herramienta FRAX® calibrada para España que calcula el riesgo a 10 años de fractura osteoporótica principal (vertebral patológica, cadera, antebrazo o húmero) y el riesgo a 10 años de fractura de cadera en cada paciente. Para definir la población con alto o bajo riesgo se emplearon los criterios del Scientific Advisory Council of Osteoporosis in Canada que clasifica las puntuaciones FRAX en bajo riesgo (riesgo de fractura a los 10 años <10%), riesgo intermedio (10-19%) y alto riesgo (≥20%) para  fracturas osteoporóticas principales, y bajo riesgo (<3%) o alto riesgo (≥3%) para  fracturas de cadera. 
 
Señalamos algunos de los resultados encontrados:
 
 – Los factores de riesgo de fractura en mujeres fueron la vida sedentaria (22,2%) y fractura previa (15,8%), mientras que en hombres destacaron la baja ingesta de calcio (21,4%) y el tabaquismo (20,9%).  
 
– Con respecto al riesgo de fractura el estudio mostró que el 28,8% del total de las  mujeres tenían un riesgo de fractura de cadera a los 10 años ≥3%, pero en el tramo de edad de mujeres de 50 – 64 años este porcentaje  bajaba hasta un 0,7% de las mujeres.
 
– Al 23,8% de las mujeres y al 5,2% de los hombres se les había realizado una densitometría ósea (DMO), llamando los autores la atención que, en el grupo de mujeres de 50 a 65 años, a 1 de cada 4 se les había realizado una DMO, a pesar del bajo riesgo de fractura en este tramo de edad. La densitometría en mujeres de menos de 65 años es una de las pruebas identificadas como de escaso valor clínico en un trabajo recientemente  publicado en Annals of Internal Medicine.  
 
– Con respecto a la utilización de medicamentos: el 27,7% de las mujeres y el 3,5% de los hombres tomaban suplementos de calcio y/o vitamina D. Y el 28,2% de las mujeres estaban en tratamiento con algún fármaco antiosteoporótico.
 
– Centrándonos en el grupo de mujeres de 50 a 64 años, el 22% de éstas recibían tratamiento antiosteoporótico (recordemos, esas mismas donde solo un 0,7% de ellas tenían un riesgo ≥3% de fractura de cadera a los 10 años). Es decir, para estos casos en los que no hay necesidad de tratamiento, no se aporta beneficio pero si algún efecto adverso (necrosis mandibular, fracturas atípicas).
 
 
El articulo llama la atención sobre el contraste entre altos niveles de tratamiento farmacológico y baja prevalencia de factores de riesgo en adultos jóvenes que, sumado a la sobreutilización  de la DMO, se traduciría todo ello en un impacto muy importante en el gasto sanitario ya que ese grupo de edad (mujeres de 50 -64 años) representa  mas de la mitad de las mujeres mayores de 50 años. En “roman paladino”: un despilfarro.
 

Bifosfonatos ¿para quién y por cuánto tiempo?

La FDA realizó una revisión sistemática de la eficacia de los bifosfonatos a largo plazo, en respuesta a los informes post-comercialización de eventos adversos poco frecuentes pero graves asociados con bifosfonatos, como las fracturas de fémur atípicas, la osteonecrosis de la mandíbula y el cáncer de esófago.
 
La revisión de la FDA (que se resume en NEJM) se centró en estudios en los que los bisfosfonatos se habían administrado inicialmente durante al menos 3 años y posteriormente se extendió por un período adicional de 3 a 6 años (la duración total fue de entre 6 y 10 años) y recogían datos de fracturas de manera sistemática y completa. Los ensayos que cumplían estos criterios son los estudios FLEX (alendronato), HORIZON-PFT (zoledronico) y VERT-MN (risedronato). 

Los hallazgos con respecto a los tres bifosfonatos eran muy similares en términos de aumento de la densidad mineral ósea (DMO) a cinco años. Continuar con el tratamiento más de 5 años consiguió mantener la DMO en cuello femoral y un aumento de la DMO en columna lumbar. En los pacientes que cambiaron a placebo, la DMO en el cuello femoral disminuyó ligeramente durante los primeros 1 a 2 años y luego se estabilizó, mientras que la DMO en columna lumbar continuó aumentando a pesar de la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos.
 
En el análisis de la FDA de fracturas vertebrales morfométricas y clínicas que se producen en los ensayos aleatorios de extensión, el beneficio en términos de protección frente a fracturas con la terapia continua de bifosfonatos fue inconsistente. En el ensayo FLEX, la tasa de fracturas vertebrales clínicas se redujo, pero no la tasa de fracturas vertebrales morfométricas. En HORIZON-PFT, la mejora se demostró en las fracturas vertebrales morfométricas, pero no en fracturas vertebrales clínicas. Un análisis post hoc del FLEX mostró un beneficio en términos de fracturas no vertebrales en un subgrupo muy específico de los pacientes, aquellos sin fracturas vertebrales al inicio del estudio, que también tenían una puntuación T del cuello femoral de menos de -2,5.
 
La tasa de fracturas en las pacientes que recibieron tratamiento con bifosfonatos y posteriormente cambiaron a placebo se mantuvo constante en el tiempo: 8.2% en los tres primeros años de tratamiento con bifosfonatos y luego tras pasar a placebo fue de 8.6% en los años 4-5; 8.8% en los años 6-9 y 8.0% a partir del año 9, lo que sugiere que no hay un deterioro en la eficacia de la prevención de fracturas. 

En resumen, los datos de fracturas sugieren que con la exposición continua a bifosfonatos no hay un claro beneficio ni daño para el riesgo general de fractura osteoporótica. Parece que los pacientes con riesgos bien reconocidos de fractura (historia de fractura, edad mayor de 70 años, y los que permanecen en el rango de osteoporosis T-score) son más propensos a la fractura a pesar del tratamiento continuo con bifosfonatos. En los ensayos no hubo un beneficio claro y consistente de cualquier tipo de fractura en particular.
 
Para aquellos que han sido previamente tratados con bifosfonatos que luego suspendieron el tratamiento, no parece haber ninguna diferencia en las tasas de fractura en comparación con aquellos que continuaron la terapia activa. De hecho, la incidencia de fracturas en este grupo se mantuvo estable en el análisis agrupado. De tres a cinco años de exposición al fármaco, pueden otorgar este beneficio. Estos resultados sugieren que no hay ventaja significativa de la terapia farmacológica continua más allá de 5 años.
 
Respecto a la discontinuación de los bifosfonatos “drugs holidays”, no hay datos importantes disponibles para tomar decisiones relacionadas con el inicio o la duración de la discontinuación del fármaco. Los únicos datos disponibles sobre la interrupción de bifosfonatos provienen del estudio con risedronato, donde todos los sujetos interrumpieron el tratamiento durante 1 año (año 8 ) seguido por la reanudación de la terapia durante 2 años más (años 9 y 10) aunque sólo 32 sujetos continuaron en el estudio en los años 9-10.
 

Acción-reacción no-deseable de las evaluaciones sobre medicamentos: nosotros también somos El Comprimido_blog

A estas alturas, nadie duda sobre la necesidad de disponer de Centros de Información de Medicamentos, donde se evalúe la eficiencia de los medicamentos, utilizando una metodología sistemática, rigurosa y transparente, a partir de la evidencia científica y de la disponibilidad de recursos económicos, con el fin de que las administraciones sanitarias puedan establecer su lugar en el tratamiento de los pacientes.
 
Estas estrategias son necesarias, entre otras cosas, para hacer frente a los costes sanitarios, cada vez más elevados, donde los expertos deben valorar las distintas alternativas terapéuticas, y ofrecer soluciones para abordar presentes y futuros desafíos económicos sin crear desigualdades sociales.
 
En esta línea de buscar el uso más eficiente de los recursos disponibles, se encuentran las evaluaciones realizadas en varios países sobre la efectividad del sulfato de glucosamina para tratar la artrosis, que ha generado bastante controversia sobre la idoneidad de financiarla o no con fondos públicos, a la luz de los resultados de tales evaluaciones. Veamos las decisiones que han adoptado en varios paises basándose en los informes de sus expertos:
 
Australia, la glucosamina está disponible en formulaciones de sulfato o clorhidrato y se clasifica en la categoría de “hierbas medicinales y complementarias“. El suministro de productos con glucosamina en Australia no está subvencionado a través del Programa de Prestaciones Farmacéuticas (PBS).
 
EEUU, también considera a la glucosamina un suplemento nutricional. Un documento de evaluación de la FDA concluye que no hay ninguna evidencia creíble para apoyar las solicitudes presentadas de propiedades de salud para el sulfato de glucosamina o condroitina y la reducción del riesgo de osteoartritis, degeneración articular o degeneración del cartílago.
 
Paises Bajos 2008, en Annals of Internal Medicine se publica un ensayo clínico controlado, aleatorizado y ciego que compara la efectividad del sulfato de glucosamina frente a placebo, en pacientes diagnosticados de artrosis de cadera. Este estudio ha sido llevado a cabo en los Países Bajos, donde el sulfato de glucosamina se comercializa como suplemento dietético y es ampliamente utilizado. Los autores concluyen que el sulfato de glucosamina no fue mejor que el placebo en la reducción de los síntomas y progresión de la artrosis de cadera.
Resumido en Hemos Leído con el título El sulfato de glucosamina no es mejor que placebo en artrosis de cadera
Resumido en Gestión Clínica y Sanitaria con el título SYSADOA: tan eficaces como placebo (o cómo derrochar 100 millones de euros)
 
Reino Unido 2008, el Midlands Therapeutics Review and Advisory Committee (MTRAC) publicó un boletín de evaluación de medicamentos sobre la glucosamina; un producto considerado en el Reino Unido tradicionalmente como suplemento nutricional y que, desde hace poco tiempo, ha sido comercializado como medicamento para el tratamiento de la artrosis de rodilla. La evaluación concluye que no se recomienda la utilización de medicamentos que contienen glucosamina por falta de evidencia sobre su efectividad.
Resumido en Hemos Leído con el título MTRAC evalúa la glucosamina
 
La guía NICE de osteoartritis, en su recomendación nº 19, recoge que “el uso de glucosamina o productos con condroitina no se recomienda para el tratamiento de la osteoartrosis”.
 
Suecia 2010, la TLV (Agencia de Beneficios Farmacéuticos y Dentales), que se encarga de determinar los reembolsos y la fijación de precios de productos farmacéuticos en ese país, determina que se excluyen del reembolso todos los medicamentos que contienen glucosamina. Explican que la glucosamina se utiliza para aliviar los síntomas derivados de la artrosis, pero que los estudios no han sido capaces de demostrar un grado suficiente de beneficio claro. Esta decisión va a liberar casi 70 millones de coronas suecas al año. Este dinero se puede utilizar en otras áreas de urgencia dentro del sistema sanitario. Esta decisión entró en vigor desde el 15 de mayo de 2010.
 
Dinamarca 2011, el Comité de reembolso y la Agencia Danesa de Medicamentos, que regula la financiación pública de los medicamentos en ese país, acaba de decidir que a partir del 28 de noviembre del 2011 la glucosamina queda excluida de dicha financiación. La decisión ha sido tomada sobre la base de los diferentes resultados de los ensayos clínicos de la glucosamina. Es decir, que no se ha demostrado que la glucosamina tiene un efecto diferente al del placebo. Por lo tanto, el sector público dejará de ofrecer el reembolso de este tratamiento.
Publicado en El comprimido_blog con el título Los daneses no son suecos, pero hacen como los suecos
 
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 Baleares 2012, basándose en un boletín farmacoterapéutico del Ib-Salut del año 2010, donde se expone la dudosa eficacia en el control sintomático y nula actividad condroprotectora de estos fármacos en la artrosis, el  Director General de la administración sanitaria balear dirige una carta a los médicos de atención primaria donde pone en duda toda esta información y argumenta que “evidencias científicas surgidas posteriormente a la publicación de los dos metaanálisis comentados en El Comprimido, demuestran los sesgos asociados a ambos estudios, por lo que no es adecuado utilizar estos metaanálisis tan controvertidos para hacer recomendaciones farmacoterapéuticas que afectan al prestigio de unos fármacos”.

Además, han decidido prescindir de la autora del artículo, Cecilia Calvo, excelente profesional con un amplio currículum en evaluación independiente de medicamentos, demostrado a lo largo del tiempo en la información elaborada y plasmada en el blog El Comprimido.
 
Es indignante, triste y decepcionante que la evaluación farmacoterapéutica independiente, veraz y objetiva no sea valorada ni tenida en cuenta, precisamente, por aquellos que tienen la capacidad para decidir sobre políticas farmacéuticas y la adecuada utilización de los recursos económicos de este país (con los tiempos que corren….).
 

Revisión EMA sobre toxicidad de ranelato de estroncio


 
La Agencia Europea
del Medicamento (EMA) ha iniciado una revisión de los medicamentos que contienen ranelato de estroncio (Protelos® y Osseor®), para determinar si los casos de tromboembolismo venoso y erupción cutánea con eosinofilia y síntomas sistémicos tienen impacto sobre su perfil de beneficio-riesgo y de sus condiciones de uso.
 
Protelos® y Osseor®, de los Laboratorios Servier, fueron autorizados mediante el procedimiento centralizado, el 21 de septiembre de 2004 y están indicados en el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica para reducir el riesgo de fracturas vertebrales y de cadera.
 
Los eventos adversos de tromboembolismo venoso (TEV) y erupción cutánea con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) ya estaban descritos para estos medicamentos. El riesgo de TEV fue identificado en los ensayos clínicos y el síndrome de DRESS a través de la notificación espontánea poco después de la concesión de la autorización de comercialización inicial, y las advertencias de ambos efectos adversos se incluyeron en la información del producto. Así mismo, se abordan en el plan de Gestión de Riesgos y se han mantenido bajo estrecha vigilancia por el Comité de la Agencia de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA.
 
Ahora, un estudio realizado en Francia analiza las notificaciones espontáneas de los efectos secundarios asociados con el uso de ranelato de estroncio, recibidas directamente por el Laboratorio Servier o por la autoridad sanitaria francesa (Afssaps), desde enero de 2006 hasta marzo de 2009. Se ha recibido informe de 199 reacciones adversas graves, de los cuales 52% fueron cardiovasculares (con más frecuencia de eventos TEV) y el 26% a nivel cutáneo. 
 
Los autores concluyen que el síndrome de DRESS es impredecible, pero que el riesgo de TEV puede reducirse mediante la inclusión de una contraindicación para pacientes con antecedentes de TEV y procediendo a la interrupción del tratamiento si tuviera lugar una nueva situación de riesgo de TEV
 
Sobre la base de esta actualización de farmacovigilancia y a la espera de una revisión en toda la UE, Afssaps recomienda restringir el uso de ranelato de estroncio a pacientes menores de 80 años, con alto riesgo de fracturas y que no pueden tomar bisfosfonatos.
 
El CHMP está revisando todos los datos sobre los problemas de seguridad cardiovascular y cutánea, teniendo en cuenta las medidas de minimización de riesgos y su impacto en el balance beneficio-riesgo en la utilización de ranelato de estroncio. El Comité emitirá un dictamen sobre las medidas necesarias para garantizar el uso seguro y eficaz de estos medicamentos, y si la autorización de comercialización de estos medicamentos debe ser modificada, suspendida o revocada.
 
Como esta evaluación está en curso, todavía no se recomienda ningún cambio en las condiciones de uso de Protelos® y de Osseor® en toda Europa.

Revisión Cochrane: analgésicos en el dolor agudo postoperatorio

A pesar de los avances en el tratamiento del dolor, muchos pacientes continúan experimentando un dolor de moderado a severo después de una cirugía, según un artículo recientemente publicado en The Lancet, en el que los autores examinan los progresos realizados en el tratamiento del dolor postoperatorio en la última década.
 
Aunque se desconoce porqué el dolor postoperatorio sigue siendo tratado deficientemente, los autores postulan la existencia de razones probablemente multifactoriales, entre ellas destacan las deficiencias en los programas educativos de control del dolor para los profesionales de la salud, la infrautilización de técnicas analgésicas eficaces y la baja adherencia a las directrices disponibles.

  

Ahora, una revisión Cochrane basada en los datos de aproximadamente 45.000 pacientes que participaron en 350 estudios con 38 medicamentos diferentes, proporciona una evaluación sobre los efectos que se pueden esperar de los analgésicos de uso común y a dosis específicas para aliviar el dolor establecido después de una cirugía o de una extracción dentaria. En todos los estudios, los participantes tenían que tener un dolor moderado, para obtener una medida sensible del alivio del dolor.
 
El trabajo fue realizado por la Unidad de Investigación sobre el Dolor de la Universidad de Oxford y analizaron los resultados de 35 revisiones Cochrane con estudios randomizados, donde los pacientes alcanzaban al menos un 50% de alivio del dolor durante cuatro a seis horas en comparación con el placebo.
 
Para los análisis individuales de cada analgésico, se calculó el número necesario de pacientes a tratar (NNT) y también el porcentaje de participantes que alcanzaron al menos el 50% del máximo alivio del dolor, el tiempo entre dosis y el porcentaje de participantes que experimentaron al menos un evento adverso. 
 
El NNT varió de 1,5 a 20 para aliviar al menos el 50% del dolor durante cuatro a seis horas en comparación con placebo. La proporción de participantes que alcanzaron este nivel de beneficio varía de 30% y más del 70%, y el tiempo del efecto analgésico varió desde dos horas (placebo) a más de 20 horas. Pocos participantes informaron de un evento adverso y, por lo general, no hubo diferencias entre fármaco activo y placebo, con algunas excepciones (aspirina y opiáceos).   
 

Analgésico oral NNT IC 95%
Etoricoxib 120 mg (dosis máx recomendada) 1.9 1.7 – 2.1
Paracetamol 1000 mg con Codeina 60 mg 2.2 1.8 – 2.9
Ibuprofeno 400 mg 2.5 2.4 – 2.6
Celecoxib 400 mg (dosis máx recomendada) 2.5 2.2 – 2.9
Diclofenaco 50 mg 2.7 2.4 – 3.0
Naproxen 500/550 mg 2.7 2.3 – 3.3

 
Este estudio también pone en evidencia a ciertos analgésicos, de los cuales no hay datos disponibles concluyentes de ensayos clínicos en el dolor agudo postoperatorio, como el meloxicam, nabumetona, sulindac y tenoxicam. Así mismo, no se encontró una evidencia sólida para el dexibuprofeno, dextropropoxifeno 130 mg, diflunisal 125 mg, etoricoxib 60 mg, fenbufeno e indometacina, por lo que probablemente no deberían ser utilizados en el tratamiento del dolor agudo postoperatorio.
 
Con esta revisión, se pone a disposición de los profesionales y pacientes la evidencia clínica disponible, hasta este momento, que respalda la eficacia analgésica de algunos fármacos en el dolor agudo postoperatorio y “pone en evidencia” a otros que no tienen ensayos clínicos o que los resultados de los mismos no son fiables (sesgo de publicación).

Meta-análisis de los biológicos en la artritis reumatoide

Actualmente existen unas normas de consenso establecidas por diversas sociedades de reumatología entre ellas, la Sociedad Española de Reumatología (SER) para la recomendación de administrar metotrexato como tratamiento de 1ª elección, solo o en combinación, una vez establecido el diagnóstico de artritis reumatoide (AR).
Ω
Paralelamente, también parece claro que la terapia biológica está indicada una vez se ha demostrado falta de respuesta a alguno de los fármacos modificadores de la evolución de la enfermedad (FAME) o bien si se ha detectado un problema de seguridad. Lo que queda más en el aire, llegados a este punto, es qué fármaco biológico administrar, puesto que en los ensayos clínicos (EC) disponibles, éstos únicamente se han comparado frente a placebo, solos o en combinación con metotrexato, pero no, entre ellos. 
Ω
Ese ha sido el objetivo de un meta-análisis publicado recientemente en Canadian Medical Association Journal (CMAJ). Se trata de un estudio en el que se compara la eficacia y seguridad de 6 fármacos biológicos en pacientes con AR. Se han incluido,

La búsqueda se realizó en Cochrane y se incluyeron los resultados de revisiones sistemáticas de EC en los que se hubieran utilizado dosis estándar de fármacos biológicos para el tratamiento de la AR. Las variables principales fueron:

  1. La EFICACIA, determinada según criterios de respuesta del Colegio Americano de Reumatología (criterios ACR), concretamente los ACR 50 (mejoría igual o superior al 50% en el recuento de articulaciones dolorosas) 

  2. La SEGURIDAD, establecida en función del número de abandonos derivados de los efectos adversos registrados en los pacientes. 

De las 54 revisiones encontradas, únicamente seis cumplieron los criterios de inclusión. De éstas, tres incluyeron la evaluación de fármacos anti TNF (infliximab, etanercept y adalimumab); en las otras tres, se evaluó la eficacia del resto de fármacos (en uno anakinra, en otra abatacept y en el última, rituximab). 
α
En comparación con placebo, la administración de terapia biológica se asoció a una mejora significativa del ACR 50 (Odds Ratio (OR) 3,35; IC 95% 2,62-4,29) pero también a un mayor número de abandonos del tratamiento (OR 1,39%; IC 95% 1,13-1,71) si bien es cierto que los resultados fueron heterogéneos dependiendo del fármaco evaluado. 
Ω
De forma individual, cada fármaco fue superior a placebo en eficacia, excepto anakinra (1,68; IC 95% 0,83-0,41). En cuanto al perfil de seguridad, la administración de adalimumab, de anakinra y de infliximab conllevó asociados más abandonos que la de placebo de forma significativa (OR entre 1,54 y 2,21).Ω
Ω
Los autores concluyen que, a excepción de anakinra, los otros fármacos parecen presentar una eficacia y seguridad similares, por lo que en la elección del tratamiento deben tenerse en cuenta otros factores como la frecuencia de administración (2 veces por semana en el caso etanercept frente a la administración semanal de adalimumab), la vía de administración (subcutánea en etanercept y adalimumab frente a intravenosa en abatacept, infliximab y rituximab) y el coste para el paciente en algunos sistemas sanitarios.Ω
Ω
Asimismo, recomiendan ser cautelosos con los resultados obtenidos, debido que la evaluación se ha realizado de forma indirecta. De hecho, recalcan la necesidad de realizar EC de mayor duración, que evalúen la AR en sus diferentes estadios (de inicio, grave/leve o estadio final) y sobre todo que comparen la eficacia de los tratamientos tradicionales (fármacos FAME) versus terapias biológicas.    

Prevención de la osteonecrosis del maxilar asociada a los bisfosfonatos

 

 
La Agencia
Española
de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha emitido una nota informativa (Ref. 2009/10) sobre recomendaciones para la prevención de osteonecrosis del maxilar asociada al tratamiento con bifosfonatos, fármacos utilizados en pacientes con enfermedades oncológicas y en patología reumatológica.

Anteriormente, la osteonecrosis del maxilar (ONM) ya se había asociado al tratamiento con este grupo de fármacos. En 2003 se registraron episodios en pacientes oncológicos (hipercalcemia tumoral y metástasis óseas osteolíticas) tras la utilización de bifosfonatos por vía intravenosa (zoledronato y pamidronato). Como consecuencia, la AEMPS emitió en noviembre de 2005 una nota informativa (Ref. 2005/17) realizando recomendaciones específicas de prevención y se actualizaron las fichas técnicas correspondientes. 
 

Desde entonces, se han notificado más casos de ONM que además se han asociado a la administración de bifosfonatos orales en pacientes con patología reumatológica (osteoporosis y enfermedad de Paget) y otras patologías no oncológicas.
 

Por ello, el Comité de Seguridad de Medicamentos de Uso Humano de la AEMPS (CSMH) y el Grupo de Trabajo de Farmacovigilancia de la Agencia Europea de Medicamentos (CHMP) han realizado una evaluación con los datos disponibles concluyendo que:

  • Se establece una definición más clara de la ONM y se realiza una aproximación a su incidencia.

  • Se reconocen como factores de riesgo asociados a la ONM:

    1. La potencia del bifosfonato. Zoledronato es el más potente, seguido de pamidronato. Respecto a las formas orales, las nitrogenadas (alendronato, ibandronato y risedronato) son más potentes que las no nitrogenadas (etidronato, clodronato y tiludronato)

    2. La vía de administración intravenosa (IV), utilizada en indicaciones oncológicas. Actualmente se encuentra disponible una presentación de zoledronato IV de administración anual, que según ensayo clínico publicado tendría una menor incidencia de ONM.

    3. La dosis acumulada de exposición. Los bifosfonatos se acumulan en el hueso y permanecen en él durante un periodo de tiempo prolongado, por lo que la interrupción del tratamiento no sería necesariamente una medida preventiva para la ONM.

La AEMPS recomienda a los profesionales sanitarios que:

  • La indicación de bifosfonatos en osteoporosis  esté guiada por el riesgo de fracturas de cada paciente y la necesidad de su prevención farmacológica.

  • Una vez decidida la necesidad de tratamiento, se lleven a cabo medidas preventivas dentales.

  • Los pacientes que desarrollen una ONM reciban el tratamiento apropiado por profesionales con experiencia en esta patología. 

Se adjunta una nota informativa destinada a los pacientes en la que se recomienda la realización de una evaluación buco-dental completa previa al inicio del tratamiento con bifosfonatos, además de revisiones con cierta periodicidad durante el tratamiento.