Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban y sus ensayos clínicos de no inferioridad frente a warfarina


 
Los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de no inferioridad
se suelen llevar a cabo en circunstancias en que no es esperable que el tratamiento experimental sea más eficaz que el tratamiento estándar, pero el nuevo fármaco ofrece ventajas adicionales. Dichas ventajas podrían ser un mejor perfil de seguridad, menos efectos secundarios, más fácil administración, menos necesidad de controles o un menor coste total.
 
Publicado este mes en la revista de la Sociedad Española de Cardiología, el Dr. Ferreira nos explica detalladamente varios conceptos relevantes para la interpretación de dichos estudios, utilizando como hilo conductor los tres ECA de no inferioridad frente a la warfarina, que intentan contestar a la pregunta: ¿el nuevo tratamiento es al menos tan eficaz como la warfarina para la reducción de eventos tromboembólicos?:


RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy),

ROCKET-AF (Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared With Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation)

ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation)


Recomendamos su lectura (perfecto español y acceso libre, lo cual agradecemos a la SEC) y que cada uno saque sus propias conclusiones.
 

La reflexión final del autor es que resulta razonable pensar que, conforme vaya pasando el tiempo y se tengan más datos de estudios observacionales (de la práctica clínica), se irán definiendo las características de la enfermedad —pero, sobre todo, del paciente (comorbilidades, riesgo hemorrágico, factores psicosociales, etc.)— y del entorno que definirán las indicaciones precisas de cada nuevo anticoagulante para grupos de pacientes concretos.
 

AEMPS actualiza recomendaciones de uso de nuevos anticoagulantes orales


 
La Agencia Española
de Medicamentos y Productos Farmacéuticos acaba de publicar un nuevo Informe de Posicionamiento Terapéutico sobre Criterios y recomendaciones generales para el uso de nuevos anticoagulantes orales (NACO) en la prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular (el informe anterior era de septiembre de 2012).  Las novedades son:  
 

  1. Se aprueba la indicación en “Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con FANV, con uno o más factores de riesgo, como por ejemplo, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión, edad ≥ 75 años, diabetes mellitus, ictus o ataque isquémico transitorio previos” para  apixabán (EliquisÒ).

 

  1. Se incluye un nuevo anexo con Consideraciones prácticas sobre el manejo de las complicaciones hemorrágicas y actitud perioperatoria con los nuevos anticoagulantes orales.
     

Al igual que los anteriores informes, contiene un resumen con los estudios principales de los NACO en la prevención del ictus y embolia sistémica en pacientes con FANV, las escalas para valorar tanto el riesgo tromboembólico como hemorrágico y las recomendaciones para la elección del tipo de anticoagulante.
 

Meta-análisis de los nuevos anticoagulantes orales


 
La revista  Circulation acaba de publicar on-line un meta-análisis que evalúa los nuevos anticoagulantes orales (NOACs) en comparación con los antagonistas de la vitamina K para la prevención de ictus y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular (FA).
 
El meta-análisis incluye datos de 12 estudios (3 de dabigatrán, 4 de rivaroxaban, 2 de apixaban y 3 de edoxabán), con un total de 54.875 pacientes. Se registran datos sobre mortalidad global y cardiovascular, ictus o embolismo sistémico, accidente cerebrovascular isquémico (ACV), hemorragia grave  intracraneal e infarto de miocardio. 
Los resultados son los siguientes:
 
• La muerte se produjo en 1.715 de 30.584 pacientes (5,61%) tratados con NOACs y en 1.416 de 23.531 (6,02%) en pacientes tratados con antagonistas de la vitamina K (RR 0,89, IC 95%, 0,83-0,96; NNT = 224).
 
• La muerte cardiovascular se produjo en 1.054 de 30.584 (3,45%) pacientes tratados con NOACs y en 858 de 23.531 (3,65%) en pacientes tratados con antagonistas de la vitamina K (RR 0,89, IC 95%, 0.82-0.98; NNT = 500).
 
• ACV ocurrió en 733 de 30,604 (2,40%) pacientes tratados con NOACs y en 736 de 23.539 (3,13%) en pacientes tratados con antagonistas de la vitamina K (RR 0,77, IC 95%, 0,70-0,86; NNT = 137).
 
• Los NOACS mostraron una tendencia hacia la reducción de hemorragia grave (RR 0,86, IC 95%, 0,72-1,02), con una reducción estadísticamente significativa de la hemorragia intracraneal (RR 0,46, IC 95%, 0,39 a 0,56). La “tendencia” mencionada de reducción de hemorragia grave, aunque importante, no es estadísticamente significativa.
 
• No hay diferencia en infarto de miocardio.
 
Los investigadores comentan que la relación coste-eficacia de estos nuevos fármacos aún no está clara y esta falta de claridad existe, en parte, porque los beneficios observados en los ensayos individuales para los end-point importantes (como mortalidad total o mortalidad vascular), son pequeños y con frecuencia sin diferencias estadísticamente significativas entre los NOACs y la warfarina.
 
Los investigadores también destacan varios puntos fuertes y limitaciones del meta-análisis. 
Concluyen que, si bien este metaanálisis muestra que los NOACs están asociados con un beneficio clínico global en comparación con los antagonistas de la vitamina K, se necesita más investigación para confirmar estos hallazgos fuera del contexto de ensayos aleatorios.
 

Ictus y el coste de los nuevos anticoagulantes para FA

El ictus es una de las principales causas de muerte y de discapacidad adquirida. Los pacientes que han padecido un ictus, presentan un riesgo elevado de sufrir episodios vasculares posteriores (nuevo ictus, infarto de miocardio y muerte de origen vascular). Entre un 30-43% de los pacientes sufrirán un nuevo ictus en los siguientes cinco años, siendo el riesgo máximo durante el primer mes.  
 
Se estima que con un tratamiento integral que incluya modificaciones en el estilo y hábitos de vida (ejercicio regular, dejar de fumar, control del peso), tratamiento farmacológico y una adecuada identificación de la patogénesis encaminada a detectar causas cardiacas o vasculares, se podrían evitar al menos el 80% de los nuevos episodios. 
 
 
 
New England Journal of Medicine publica una revisión de la prevención secundaria del ictus isquémico, haciendo especial hincapié en la disminución de la presión arterial, del nivel de colesterol y la terapia antiagregante, excepto en pacientes en los que esté indicada la terapia anticoagulante.
 
La presión  arterial es el factor de riesgo modificable más importante para la prevención del ictus tanto primario como secundario. Que los beneficios observados sean mayores para algún grupo de fármacos antihipertensivos respecto a otros o sea debido al propio efecto antihipertensivo continúa siendo una cuestión controvertida, aunque mucha de la evidencia parece apoyar esta última idea. 
 
La disminución de los niveles de colesterol se ha mostrado eficaz en la prevención secundaria del ictus isquémico. Las directrices recomiendan como prevención secundaria tratamiento para pacientes con un nivel de LDL colesterol de 100 mg/dl o superior, con el objetivo de disminución del 50% o conseguir un LDL de 70 mg/dl.  
 
A menos que la anticoagulación esté indicada, los pacientes deben recibir tratamiento antiagregante como prevención secundaria. Se considera adecuado el tratamiento con aspirina sola, clopidogrel o dipiridamol más aspirina. A largo plazo no se aconseja el uso de aspirina más clopidogrel, al no mostrarse un mayor beneficio y sí un mayor riesgo de hemorragia. El ensayo clínico piloto FASTER, sugiere posibles beneficios en el uso combinado de aspirina más clopidogrel durante los primeros 90 días tras un ataque isquémico transitorio. Sin embargo, la potencia de dicho ensayo clínico era escasa, motivo por el que actualmente existe un ensayo clínico (POINT) en marcha con dicha hipótesis.  
  
Y por último, para la fibrilación auricular, responsable del 15% de los ictus isquémicos, la terapia anticoagulante ha sido, en las últimas décadas, el tratamiento de elección en la prevención del ictus.
 
El artículo del NEJM postula que las nuevas estrategias anticoagulantes – entre las cuales hay fármacos que no requieren monitorización – podrían reemplazar a la warfarina en muchos casos, pero que actualmente son tratamientos más costosos. Se mencionan los resultados obtenidos con dabigatran, ribaroxaban y apixaban en comparación a warfarina en los ensayos clínicos RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE respectivamente.  
 
El Grupo GENESIS-SEFH ha publicado recientemente una exhaustiva revisión de toda la evidencia sobre los nuevos anticoagulantes en FA. Como el único “pero” que estipula el artículo del NEJM es el coste de la terapia, vamos a destacar de este documento la estimación del impacto económico sobre la prescripción en Atención Primaria que supondría cambiar sistemáticamente el tratamiento de los AVK (warfarina o acenocumarol) por los nuevos anticoagulantes, partiendo de la base de que el número de pacientes anticoagulados por FA en España es de 7 por cada 1.000 habitantes. 
 

 
Por ejemplo, en el Escenario 3 (solo el 10 % de los pacientes con FA son candidatos a un nuevo anticoagulante), el impacto económico anual de la incorporación de los nuevos anticoagulantes en una población de 1.000.000 de habitantes sería del orden de 300.000 a 600.000 € anuales y obtendríamos un beneficio de entre 2 y 4 ictus o embolismos sistémicos evitados/año. 
 
La adecuada selección
de los pacientes es el elemento clave en la relación coste efectividad de la utilización de estos nuevos anticoagulantes, en la actual situación precaria española: 
 
No cambiar de fármaco anticoagulante a los pacientes que actualmente están bien controlados con acenocumarol o warfarina y que presentan un INR en niveles adecuados por encima del 65% del tiempo de tratamiento.  
 
– Pacientes mal controlados con acenocumarol o warfarina: 
 
      o       Identificar la causa y mejorar su seguimiento asistencial. Si la causa del control inadecuado es la falta de adherencia terapéutica, no es de esperar que el cambio a los nuevos anticoagulantes mejore el tratamiento (no cambiar; plantear acciones para mejorar adherencia terapéutica). 
 
      o       Considerar los nuevos anticoagulantes como una alternativa terapéutica sólo en pacientes en los que esté contraindicado el acenocumarol o la warfarina, que no pueden seguir la monitorización requerida del INR, o en los que el control es pobre a pesar de todos los esfuerzos.
 
– Considerar las precauciones en pacientes con función renal disminuida, riesgo coronario y de hemorragia gastrointestinal, e interacciones específicas.
 
La decisión debe ser debatida entre el médico y el paciente. Ustedes mismos