Meta-análisis de los biológicos en la artritis reumatoide

Actualmente existen unas normas de consenso establecidas por diversas sociedades de reumatología entre ellas, la Sociedad Española de Reumatología (SER) para la recomendación de administrar metotrexato como tratamiento de 1ª elección, solo o en combinación, una vez establecido el diagnóstico de artritis reumatoide (AR).
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Paralelamente, también parece claro que la terapia biológica está indicada una vez se ha demostrado falta de respuesta a alguno de los fármacos modificadores de la evolución de la enfermedad (FAME) o bien si se ha detectado un problema de seguridad. Lo que queda más en el aire, llegados a este punto, es qué fármaco biológico administrar, puesto que en los ensayos clínicos (EC) disponibles, éstos únicamente se han comparado frente a placebo, solos o en combinación con metotrexato, pero no, entre ellos. 
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Ese ha sido el objetivo de un meta-análisis publicado recientemente en Canadian Medical Association Journal (CMAJ). Se trata de un estudio en el que se compara la eficacia y seguridad de 6 fármacos biológicos en pacientes con AR. Se han incluido,

La búsqueda se realizó en Cochrane y se incluyeron los resultados de revisiones sistemáticas de EC en los que se hubieran utilizado dosis estándar de fármacos biológicos para el tratamiento de la AR. Las variables principales fueron:

  1. La EFICACIA, determinada según criterios de respuesta del Colegio Americano de Reumatología (criterios ACR), concretamente los ACR 50 (mejoría igual o superior al 50% en el recuento de articulaciones dolorosas) 

  2. La SEGURIDAD, establecida en función del número de abandonos derivados de los efectos adversos registrados en los pacientes. 

De las 54 revisiones encontradas, únicamente seis cumplieron los criterios de inclusión. De éstas, tres incluyeron la evaluación de fármacos anti TNF (infliximab, etanercept y adalimumab); en las otras tres, se evaluó la eficacia del resto de fármacos (en uno anakinra, en otra abatacept y en el última, rituximab). 
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En comparación con placebo, la administración de terapia biológica se asoció a una mejora significativa del ACR 50 (Odds Ratio (OR) 3,35; IC 95% 2,62-4,29) pero también a un mayor número de abandonos del tratamiento (OR 1,39%; IC 95% 1,13-1,71) si bien es cierto que los resultados fueron heterogéneos dependiendo del fármaco evaluado. 
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De forma individual, cada fármaco fue superior a placebo en eficacia, excepto anakinra (1,68; IC 95% 0,83-0,41). En cuanto al perfil de seguridad, la administración de adalimumab, de anakinra y de infliximab conllevó asociados más abandonos que la de placebo de forma significativa (OR entre 1,54 y 2,21).Ω
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Los autores concluyen que, a excepción de anakinra, los otros fármacos parecen presentar una eficacia y seguridad similares, por lo que en la elección del tratamiento deben tenerse en cuenta otros factores como la frecuencia de administración (2 veces por semana en el caso etanercept frente a la administración semanal de adalimumab), la vía de administración (subcutánea en etanercept y adalimumab frente a intravenosa en abatacept, infliximab y rituximab) y el coste para el paciente en algunos sistemas sanitarios.Ω
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Asimismo, recomiendan ser cautelosos con los resultados obtenidos, debido que la evaluación se ha realizado de forma indirecta. De hecho, recalcan la necesidad de realizar EC de mayor duración, que evalúen la AR en sus diferentes estadios (de inicio, grave/leve o estadio final) y sobre todo que comparen la eficacia de los tratamientos tradicionales (fármacos FAME) versus terapias biológicas.    

UK: Guía nacional de artritis reumatoide

El Royal College of Physicians (RCP) en asociación con el NICE, ha elaborado la directrices clínicas para el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide (AR) en el Reino Unido. La guía hace las siguientes recomendaciones:

Respecto al tratamiento farmacológico con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDs)

  •  La combinación de metotrexato y al menos otro DMARDs (más glucocorticoides a corto plazo) es el tratamiento de primera línea en pacientes con diagnóstico reciente de la AR activa. Se debe instaurar tan pronto como sea posible (3 meses desde la aparición de síntomas persistentes).
  • En pacientes con terapia continuada mediante combinación de DMARDs y un control aceptable de la enfermedad, tratar de reducir las dosis con prudencia.

  • En pacientes con diagnóstico reciente tratados con DMARDs y control inadecuado, iniciar DMARDs en monoterapia, haciendo hincapié en una escalada rápida de la dosis clínicamente eficaz, más que en la elección de DMARD. 

Respecto a la retirada de DMARDS o de fármacos biológicos:

  • En las personas con AR estable, reducir la dosis volviendo a las dosis de control a la primera señal de un nuevo ataque.

  • Cuando se ha introducido un nuevo fármaco para mejorar el control y una vez que la enfermedad esta controlada, considerar la posibilidad de disminuir o interrumpir los fármacos anteriores, estableciendo revisiones frecuentes.

Respecto al uso de glucocorticoides (GC):

  • Considerar el tratamiento a corto plazo con GC.

  • Ofrecer tratamiento a corto plazo con GC para el manejo de las crisis (flares).

  • Se debe utilizar tratamiento a largo plazo con GC solo cuando ya se han ofrecido las posibles opciones terapéuticas (incluidos los biológicos) y se han discutido con el paciente las complicaciones a largo plazo de la terapia con GC.

 Respecto a la utilización de agentes biológicos:

  • Los datos disponibles no permiten responder a la pregunta de si, en caso de falta de respuesta a un DMARD, es mejor utilizar otro o cambiar a fármacos biológicos. NICE ha publicado evaluaciones del rituximab y abatacept en artritis reumatoide refractaria y de adalimumab, etanercept e infliximab para el tratamiento de la artritis reumatoide

Respecto al control de los síntomas:

  • Ofrecer analgésicos para reducir potencialmente su necesidad de tratamiento a largo plazo con AINEs o COX-2

  • Los antiinflamatorios deben utilizarse a la menor dosis efectiva para el período más breve posible. La primera opción debería ser un AINE o un inhibidor de la COX-2 (excepto el etoricoxib 60 mg) con un IBP.

  • Todos los AINEs/COX-2 tienen efecto analgésico parecido pero varían en sus efectos adversos gastrointestinales, hepáticos, cardiovasculares o renales. Se debe tener en cuenta los factores de riesgo de cada paciente, incluida la edad.

  • Si el paciente toma AAS, se debe considerar la posibilidad de utilizar un analgésico antes que un AINE o COX-2 (con un IBP).

  • En caso de control insuficiente del dolor con AINE o COX-2, se debe revisar el tratamiento farmacológico con DMARDs o fármacos biológicos.

Abandono del tratamiento con anti-TNF en artritis reumatoide

La aparición de los fármacos inhibidores de la actividad funcional del factor alfa de necrosis tumoral (anti-TNF) ha revolucionado en los últimos años el tratamiento de la artritis reumatoide (AR). Aunque su aportación en el manejo de algunas enfermedades autoinmunes es indudable, no  podemos olvidar que la aparición de varias notas de seguridad  recientes ha condicionado su utilidad en determinadas circunstancias. Por ello, cualquier  publicación que aporte información sobre su utilización en la práctica clínica diaria siempre es útil. Uno de los aspectos que interesa conocer es el cumplimiento terapéutico cuando se utilizan en la población “real”, fuera de los ensayos clínicos.
Un grupo de investigadores de Boston han realizado un seguimiento observacional prospectivo sobre el cumplimiento terapéutico en una cohorte de pacientes con artritis reumatoide en EEUU, inscritos en el Estudio Secuencial de la Artritis Reumatoide de Brigham (BRASS). De ellos, seleccionaron los pacientes que habían utilizado algún anti-TNF durante un mínimo de 6 meses (304 etanercept, 71 infliximab y 128 adalimumab). En el análisis multivariante tuvieron en cuenta las características del sujeto (edad, sexo, duración de la AR,…), tratamientos previos o concomitantes y el desarrollo de la enfermedad al inicio y el estadio al final del seguimiento (diversos parámetros bioquímicos antes-después, como niveles de CRP).
210  de los 503 pacientes (42%) informaron del abandono de su tratamiento. Basándose en el análisis multivariante, la mayor puntuación tanto en la escala del índice de actividad de la AR (HR 1.13, IC 95% 1.05-1.22) como en la valoración global del estado médico (HR 1,27, IC 95% 1.18-1.38) se asocia con la interrupción del tratamiento. Por el contrario, haber estado tratado anteriormente con otro fármaco antirreumático (HR 0,50, IC 95% 0.34-0.72) y más años de tratamiento con metotrexato (HR 0,24, IC 95% 0.12-0.47) se asoció con un mayor cumplimiento.
Los autores consideran que dado el elevado número de pacientes que suspenden el tratamiento con anti-TNF, la capacidad de predecir qué pacientes responderán a las terapias específicas será muy útil en el manejo de la AR. La farmacogenética puede, en este sentido, tener un lugar muy importante en esta patología.
La ampliación de nuestra comprensión sobre los mecanismos biológicos, así como las influencias sociales en la suspensión de los inhibidores de la TNF, es esencial para que se puedan desarrollar modelos clínicos que pronostiquen qué antirreumático aportará mayor beneficio en cada paciente.