Grandes superproducciones y su evidencia incompleta: a propósito del dabigatran

El Brithis Medical Journal ha publicado varios artículos de investigación sobre grandes superproducciones de la farmacoterapia cardiovascular, entre ellos el dabigatrán. Como dice en su editorial, el BMJ reconoce el valor terapéutico de este medicamento, pero piensa que se ha enfatizado mucha más en la fe de médicos y pacientes, dando mucho bombo promocional dejando de lado la transparencia.

El dabigatrán fue el primero de los nuevos anticoagulantes orales con licencia para prevenir el accidente cerebrovascular en pacientes con fibrilación auricular no valvular. Fue aprobado por la Administración de Alimentos y Fármacos (FDA) de EE.UU. en 2010 y por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) un año después.
 
La única ventaja para prescribir este anticoagulante, según dijo su fabricante Boehringer Ingelheim, es que no necesita ningún seguimiento, a diferencia de la warfarina. Una vez en el mercado, dabigatrán demostró ser un éxito financiero rápido, con una facturación mundial de más de $1bn en abril de 2012. Pero, a la vez que las ventas se disparaban, crecían las preocupaciones acerca de los informes de hemorragias fatales que empezaban a surgir.

Como Deborah Cohen revela en su artículo de investigación, la compañía ha retenido importantes datos que muestran que la monitorización de las concentraciones plasmáticas del fármaco y el ajuste de la dosis podrían mejorar la seguridad del paciente.

 
En cambio, la estrategia comercial de Boehringer Ingelheim fue enfatizar el mensaje SIN SUPERVISIÓN. No hay necesidad de análisis de sangre periódicamente para ver si el nivel de anticoagulación sanguínea está en el rango correcto”, presumían en uno de sus anuncios publicitado en Estados Unidos.

Documentos de la empresa
revelados en el curso de un litigio en EE.UU. sobre dabigatrán muestran que con un control adecuado y el cambio de la dosis cuando sea necesario dependiendo de ese control, las hemorragias mayores se podrían reducir en un 30-40% en comparación con la warfarina bien controlada. Pero, como Cohen descubrió, ni los médicos ni las agencias del medicamento han sido alguna vez conscientes de estos datos. Actualmente, en lugar de ello, las directrices actuales recomiendan la nueva generación de anticoagulantes orales en parte debido a que no requieren monitorización.

En un artículo de análisis que acompaña, Thomas Moore,
científico senior del Instituto para la seguridad de los medicamentos en EE.UU., dice que la reducción de la hemorragia merece ser clasificado como un problema de seguridad de los pacientes de primer orden“. Y otro de los problemas, como señalan Rita Redberg y Blake Charlton en otro editorial, es queel dabigatrán se benefició de los programas de la FDA para estimular la innovación, y esto también contribuyó a que se realizara una evaluación menos robusta de beneficios y riesgos“.

Terminan comentando que la sociedad debe tener en cuenta las ventajas y desventajas de la aprobación acelerada de medicamentos en términos de garantía de eficacia y seguridad. Es necesario un proceso más transparente en la recopilación de datos y una revisión más a fondo de la información clínica disponible, sin tener que llegar al extremo de obtenerla a base de litigios y citaciones.


Sin duda, la sociedad se beneficia cuando existe una vía rápida para obtener nuevos tratamientos, sobre todo en las enfermedades que no tienen tratamientos alternativos. Sin embargo, como estamos aprendiendo del dabigatrán, un mayor rigor metodológico antes de la aprobación administrativa y una vigilancia post-comercialización cuidadosa y accesible podrían proporcionar una mejor atención al paciente y permitirnos reconocer cuando un tratamiento es realmente novedoso.

El PRAC recomienda retirar el ranelato de estroncio

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El Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia europeo (PRAC) ha recomendado suspender la autorización de comercialización del ranelato de estroncio, tras finalizar la revisión del balance beneficio-riesgo.

 Desde su comercialización en 2004, el ranelato de estroncio ha sido objeto de varias notas informativas de seguridad y las correspondientes cartas de seguridad que han perfilado su seguridad, y en breve podría decidirse la suspensión de su autorización.

 El PRAC ha valorado en su decisión, el incremento de acontecimientos cardiacos graves y de tromboembolismo junto a otros riesgos importantes (reacciones adversas cutáneas graves, alteraciones de la conciencia, convulsiones, hepatitis y citopenias), las dudas sobre la utilidad de las restricciones de uso que recomendó en abril de 2013, y los beneficios en la osteoporosis, y concluye que actualmente el balance beneficio-riesgo es desfavorable, por lo que recomienda la suspensión de la autorización de comercialización.

 En espera de que se produzca la decisión final europea, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios recomienda:

         no iniciar nuevos tratamientos con Protelos® / Osseor®.

         En los tratamientos actualmente en  curso, valorar que se cumplen las condiciones de uso, particularmente en la limitación de la indicación a osteoporosis severa con alto riesgo de fracturas, y no administrarlo a pacientes con antecedentes de cardiopatía isquémica, enfermedad arterial periférica o enfermedad cerebrovascular, o aquellos con HTA no controlada.

EMA recomienda retirar calcitonina intranasal para osteoporosis


 
El Comité de Medicamentos de Uso Humanos (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha recomendado que los medicamentos que contienen calcitonina deben ser utilizados sólo en tratamientos a corto plazo, debido a que existe evidencia sobre la asociación del uso prolongado de estos medicamentos con un mayor riesgo de cáncer.
 
El análisis de todos los ensayos disponibles con calcitonina mostraron un mayor riesgo de cáncer. En ensayos clínicos a largo plazo, el riesgo de desarrollar cáncer fue del 0,7% al 2,4% mayor en pacientes que recibieron medicamentos con calcitonina en comparación con pacientes que recibieron placebo, observándose las tasas más altas en los ensayos realizados con calcitonina intranasal.
 
Teniendo en cuenta la limitada eficacia de la calcitonina cuando se utiliza para el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica para reducir el riesgo de fracturas vertebrales, el CHMP ha concluido que los beneficios de los medicamentos que contienen calcitonina no son mayores que sus riesgos en esta indicación. Como la formulación en nebulización nasal de la calcitonina sólo tiene la indicación para el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica (reducir riesgo de fracturas vertebrales), el CHMP recomienda que esta formulación sea retirada.
 
Para todas las demás indicaciones aprobadas, el CHMP ha considerado que el balance beneficio-riesgo sigue siendo positivo, pero recomienda que la duración del tratamiento con calcitonina debe ser el mínimo posible. La calcitonina, tanto en solución inyectable como en perfusión, sólo debe ser utilizada para:
 
• Prevención de la pérdida aguda de masa ósea debida a inmovilización repentina, con el tratamiento recomendado de dos semanas, hasta una duración máxima de cuatro semanas
 
• Enfermedad de Paget ósea en pacientes que no responden a los tratamientos alternativos o en los que estos tratamientos no son adecuados, limitando el tratamiento normalmente a tres meses
 
• Hipercalcemia causada por el cáncer.
 
Resumiendo: Los médicos no deberían prescribir medicamentos que contienen calcitonina como spray nasal para el tratamiento de la osteoporosis. El tratamiento con calcitonina deben limitarse al periodo más corto posible y utilizando la dosis mínima efectiva.
 
Nota de la Agencia Española del Medicamento: CALCITONINA: USO RESTRINGIDO A TRATAMIENTOS DE CORTA DURACIÓN 
 
 
…… como medida de precaución no iniciar nuevos tratamientos con calcitonina para la indicación de osteoporosis y revisar los tratamientos en curso en pacientes con osteoporosis, valorando posibles alternativas terapéuticas…..
 

Co-morbilidad: ¡¡¡necesito un guía para cada paciente, no para cada enfermedad!!!

“Imagínese que usted está viendo a una mujer de 79 años de edad que tiene osteoporosis, diabetes mellitus tipo 2, hipertensión y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, todos de gravedad moderada. Ella se queja de que empeora el dolor en su rodilla izquierda al caminar, que cree que puede ser la artrosis y … entonces empiece a investigar”.
 
Así empieza la reflexión realizada por un médico de familia de Montreal, recién publicado en Family Practice, donde se plantea, al tratar a esta paciente, si está siguiendo todas las recomendaciones de las cinco Guías de Práctica Clínica (GPC) de las diferentes enfermedades que cohabitan en ella.
 
La presencia simultánea de múltiples enfermedades y tratamientos es un patrón muy habitual en las poblaciones de nuestros actuales pacientes:
 
          – en Holanda, pacientes con cuatro o más enfermedades crónicas:
                   * el 7% de los pacientes entre 45-64 años,
                   * el 30% de 65-74 años,
                   * el 55% de la población mayor de 75 años.
 
 
         – en Québec, la prevalecía de pacientes con dos o más condiciones médicas:
                   * de 18-44 años, 68% en mujeres y 72% en hombres,
                   * de 45-64 años, 95% en mujeres y 89% en hombres,
                   * > de 65 años, 99% en mujeres y 97% en hombres.
 
          – en cualquier centro de atención primaria español, que atiende a una población de 23.000 habitantes, 932 pacientes con una edad media de 76,8 años reciben un promedio de 12,94 fármacos.
 
Las Guías de Práctica Clínica sobre las diferentes patologías de los pacientes siguen siendo documentos que orientan sobre una sola enfermedad y, según el autor, los profesionales de atención primaria tienen difícil aplicar las directrices de las mismas en pacientes con múltiples patologías. Es más, siguiendo el consejo de las mismas, se pueden tener imprevistos efectos indeseables, así habría que tratar con 12 medicamentos por separado o 19 dosis/día a nuestra paciente de 79 años, aplicando las cinco GPC, causando interacciones entre ellos y efectos adversos. 
 
Sólo el 14% de los médicos de atención primaria han declarado consultar una guía a la semana y las tres principales razones de la baja tasa de uso son la falta de conciencia, la falta de familiaridad y la falta de acuerdo entre las directrices. Además, la atención de las 10 enfermedades crónicas más prevalentes siguiendo las GPC usuales, supondría para los médicos de atención primaria 3,5 horas de trabajo diarias, siempre que la enfermedad esté estable y bajo control, según un estudio publicado en 2005 en Annals of Family Medicine.
 
Por lo tanto, el autor propone realizar
un cambio gradual en el desarrollo de las directrices de asesoramiento a los médicos, creando, a partir de la evidencia científica y trabajando conjuntamente clínicos y epidemiólogos, una base de datos de detección, diagnóstico, y valoración beneficio/riesgo terapéutico para los pacientes con co-morbilidad, que permitiría una orientación mucho más coherente para su tratamiento farmacológico.
 
Esto permitiría en pacientes con enfermedades crónicas, en los que la esperanza de vida se acorta, ajustar las directrices necesarias respecto a la detección de patologías. El autor pone otro ejemplo, una mujer de 60 años de edad con diabetes, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad pulmonar y debilidad importante, el tiempo de rentabilidad para el cribado del cáncer colorrectal (tiempo mínimo hasta que los beneficios superan los daños) es de 7,3 años, mientras que la esperanza de vida es de 3,7 años, por lo que el beneficio de esta prueba para nuestra paciente es muy cuestionable (aunque las GPC la recomienden).
 
Las tablas de beneficio-riesgo para todas las intervenciones evaluadas ordenadas por mayor beneficio en función de la edad del paciente, el sexo y la morbilidad darían al médico y al paciente una orientación más específica. Como el tiempo es muy limitado en las consultas de atención primaria, sería muy útil la elección de dos o tres intervenciones de alto impacto para discutir durante la consulta con el paciente.
 
Los sistemas informatizados de las historias clínicas, donde la morbilidad ya está registrada, podrían mostrar automáticamente la relación beneficio-riesgo de las actuaciones clínicas. Estas directrices, basadas en la orientación, ayudarían a ver claramente la efectividad de las intervenciones, frente a las limitaciones de las actuales GPC, y a reducir la brecha que existe entre lo que sabemos y lo que hacemos.