Los broncodilatadores se asocian a mayor riesgo CV en pacientes ancianos con EPOC


 
La exposición a broncodilatadores de acción larga, beta-agonistas de acción prolongada (LABA) o anticolinérgicos de acción prolongada (LAA) se asocia con un aumento del riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes de edad avanzada con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), según un estudio publicado en JAMA Medicina Interna.
 
La seguridad de los LAA y LABA es motivo de controversia. Los LAA podrían suprimir los efectos el sistema nervioso parasimpático, y los LABA estimular el sistema nervioso simpático. Ambos mecanismos podrían pueden incrementar el riesgo de arritmias, isquemia miocárdica o ictus.
 
El estudio con diseño de casos y controles anidados, se ha realizado en una base de datos de salud de Canadá que contiene más de 13 millones de usuarios. En ella se identificaron 191.005 pacientes con EPOC y con 66 o más años de edad. Se consideraron casos los pacientes que habían tenido un evento cardiovascular. Los controles eran pacientes de la misma cohorte con riesgo de tener un evento cardiovascular, pero no lo habían tenido. Un total de 26.628 casos se emparejaron al azar con controles (1:1) por variables de confusión como la edad, sexo, duración de la EPOC, insuficiencia cardiaca, etc.
 
Se consideró que un paciente había estado expuesto a un nuevo uso de LAA o de LABA si había recibido una prescripción en los 90 días antes de la fecha de hospitalización o visita  a urgencia por evento cardiovascular (CV), y no hubiera recibido el mismo fármaco durante el año previo.
 
Como resultado principal del estudio se tomó el ingreso en hospital o visita a urgencias por un evento CV. Un evento CV se define como un síndrome coronario agudo (incluido el infarto agudo de miocardio), insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular isquémico, o arritmia cardiaca.
 
El nuevo uso de LABA y LAA se asoció con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares en relación al no uso (Odds Ratio: 1,31 y 1,14, respectivamente), sin diferencias significativas entre los dos grupos de fármacos. Los eventos CV fueron más elevados en las 2-3 semanas tras el inicio del tratamiento.
 
Concluyen que es necesaria una estrecha vigilancia de los pacientes con EPOC que requieren broncodilatadores de acción prolongada sin importar la clase de fármaco.
 
El estudio incluyó como anticolinérgico de acción prolongada, tiotropio en forma farmacéutica de polvo seco para inhalación (Spiriva Handihaler®).

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Revisión Cochrane: efectos adversos graves con salmeterol

Enlazando con la noticia anterior, la biblioteca Cochrane publica en su último número una revisión sobre el riesgo de acontecimientos adversos graves mortales y no mortales, en los ensayos clínicos con salmeterol en pacientes con asma crónica. La revisión incluye 26 ensayos frente a placebo y 8 ensayos vs salbutamol , con un total de 62.630 pacientes reclutados.
La mortalidad total resultó ser superior con salmeterol que con placebo o salbutamol, aunque el incremento no fue estadísticamente significativo (OR 1,33 [IC95%: 0,85, 2,10]). El riesgo de acontecimientos no mortales fue significativamente mayor con salmeterol comparado con placebo, (OR 1,14 [IC 95%: 1,01, 1,28]).
Cuando analizan conjuntamente los datos de pacientes individuales del estudio SNS y SMART (los dos estudios de farmacovigilancia más amplios realizados) que no estaban tomando corticosteroides inhalados, se observa un aumento significativo en el riesgo de mortalidad relacionada con el asma en los tratados con salmeterol comparado con salbutamol o placebo (OR 9,52 [IC 95%: 1,24, 73,09]).
Según los autores, se observa un mayor riesgo de acontecimientos adversos graves con salmeterol que con placebo y también un claro aumento en el riesgo de muerte asociada al asma en pacientes que no utilizan corticoides inhalados. Aunque el incremento fue menor en pacientes que tomaban inicialmente corticoides inhalados, el intervalo de confianza es amplio y no se puede concluir que los corticosteroides inhalados neutralicen los riesgos del salmeterol.

Salmeterol: la controversia sigue

Los resultados del estudio SMART (Salmeterol Multicentre Asthma Research Trial) diseñado en condiciones habituales de utilización, así como alguna revisión sistemática reciente, han sembrado dudas sobre la seguridad del salmeterol y por extensión de los beta-agonistas de larga duración como tratamiento de primera línea en el asma. La revista Annals of Internal Medicine publica ahora un metanálisis de GlaxoSmithKline, que recopila todos los ensayos llevados a cabo por el laboratorio (66 ensayos y 21.000 pacientes) e intenta dar algunas respuestas a la controversia. Los autores comparan la incidencia de acontecimientos adversos severos en pacientes que recibieron tratamiento con salmeterol+corticoide frente a los que recibieron solo corticoide inhalado. No encuentran diferencias clínicamente significativas en lo relativo a los ingresos relacionados con el asma, pero si una reducción significativa en el riesgo de exacerbaciones graves en un subgrupo de 24 ensayos (diferencia de riesgo –0.025 [IC95% –0.036 a –0.014]; P <0.001). Según sus autores, el salmeterol en combinación con corticoides inhalados disminuye el riesgo de exacerbaciones severas sin incrementar el riesgo de ingreso ni la mortalidad, comparado con los corticoides inhalados solos.
El editorial que acompaña a la publicación no opina sin embargo lo mismo y plantea algunas cuestiones que claramente no contesta el metanálisis (por ejemplo, el incremento de mortalidad observada en pacientes afroamericanos). Concluye que dado que es poco probable que se realicen en el futuro ensayos clínicos comparativos que respondan a estas dudas, lo más razonable es considerar la combinación solo en las indicaciones que recomiendan las guías y específicamente, no utilizar los beta-agonistas de larga duración solos o asociados a corticoides, en el tratamiento del asma leve.

Salmeterol: posible riesgo/beneficio desfavorable en niños

Según un informe de expertos de la FDA, el salmeterol (Serevent®) solo o asociado a la fluticasona (Seretide®) pudiera presentar una relación riesgo/beneficio desfavorable para el tratamiento del asma infantil.

Desde que hace 13 meses estas especialidades fueron aprobadas por la FDA para su empleo en niños, se han informado 9 casos de reacciones adversas graves -incluidas 5 muertes- en niños menores de 16 años. Entre otros se han descrito problemas de tolerancia, sobredosis, mareos y problemas circulatorios que también se presentan en los adultos. Estas evidencias son posiblemente aplicables también al formoterol. Los autores del informe recomiendan mayores controles y un estudio en profundidad para valorar el riesgo/beneficio de los beta-2 de acción prolongada en el tratamiento del asma infantil.

Ahora, según publica Reuters, la FDA ha solicitado más información sobre estos medicamentos a los laboratorios fabricantes para determinar su perfil de seguidad.