La FDA actualiza la información sobre seguridad de gliflozinas

FDA

La FDA ha actualizado la información sobre las gliflozinas (inhibidores del SGLT2) para la diabetes con el fin de incluir advertencias sobre cetoacidosis e infecciones graves del tracto urinario. Ambas afecciones pueden conllevar una hospitalización.

Con este comunicado, la FDA actualiza el de 15 de mayo de 2015, donde  advertía del riesgo de cetoacidosis. Si en la primera nota se hacia referencia a 20 casos de cetoacidosis diabética (CAD), cetoacidosis o cetosis relacionados con los inhibidores del SGLT2 en una búsqueda en la base de datos FAERS, en el periodo de marzo de 2013 a 6 de junio de 2014, en esta nota se incluyen 73 casos registrados hasta mayo de 2015, de los que 48 son con canagliflozina, 21 con dapagliflozina y 4 con empagliflozina. En todos los casos los pacientes fueron hospitalizados o tratados en los servicios de urgencias.

De los 73 casos, 44 casos en DM tipo 2, 15 casos en DM tipo 1 (no están indicados) y en 13 casos no se indicó el tipo de diabetes. Ademád de un caso en diabetes autoinmune latente.
Los posibles factores de riesgo fueron infección, dieta baja en carbohidratos o reducción de la ingesta calórica, reducción o suspensión de la dosis de insulina exógena, suspensión del tratamiento secretagogo de insulina oral y el consumo de alcohol.

Hasta octubre de 2015 se han identificado 19 casos de pielonefritis y urosepsis relacionados con gliflozinas, en la base de datos FAERS (11 con canagliflozina y 9 con dapagliglozina). Todos los casos resultaron en hospitalización.

En relación con la urosepsis y la pielonefritis, advierte a los profesionales sanitarios que evalúen a los pacientes en busca de indicios y síntomas de infecciones urinarias y que orienten a los pacientes a identificar estos indicios y síntomas y a acudir al medico si los presentan.

El Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia europeo (PRAC) también inició en junio de 2015 una revisión para examinar el riesgo de cetoacidosis de los inhibidores de SLGT2. Sus recomendaciones se esperan para febrero de 2016.

RELEVANCIA DE LA CETOACIDOSIS DIABÉTICA POR CANAGLIFLOZINA

ADA 2015
En mayo de 2015 la FDA
emitió una nota informativa de seguridad sobre los inhibidores del SGLT2 (canagliflozina, empagliflozina y dapagliflozina) y cetoacidosis. El estudio que ha evaluado la incidencia de estos eventos adversos graves se acaba de publicar en Diabetes Care.

Los registros de farmacovigilancia contenían datos de 17.596 pacientes, con cerca de 24.000 pacientes-años expuestos, procedentes de ensayos clínicos aleatorizados, finalizados o todavía en marcha de canagliflozina. La media global de exposición en este análisis es de 1,4 años. Los estudios incluidos en el análisis fueron patrocinados por el laboratorio fabricante de la canagliflozina y fueron criterios de exclusión la diabetes tipo 1 o la cetoacidosis.

Hasta el 11 de mayo de 2015 había 12 pacientes con 13 acontecimientos adversos graves de cetoacidosis, y 3 eventos adicionales que no fueron incluidos en el análisis. Estos 3 eventos adicionales provenían del estudio CANVAS, actualmente en marcha.

Se informaron eventos adversos graves de cetoacidosis y eventos relacionados en 12 pacientes (0,07%), de los cuales 4 (0,07%), 6 (0,11%) y 2 (0,03%) tratados con canagliflozina 100 y 300 mg y comparador, respectivamente; las tasas de incidencia correspondientes fueron 0,522, 0,763 y 0,238 por cada 1.000 pacientes-año, respectivamente. La mayoría de estos pacientes tenían durante la cetoacidosis una glucemia> 300 mg/dl, recibían insulina y tenía factores precipitantes de cetoacidosis ,  algunos de ellos con diabetes tipo 1 / diabetes autoinmune latente de la edad adulta.

La incidencia de eventos adversos graves de cetoacidosis fue del 0,07% (12 pacientes de 17.596). Por grupo de tratamiento fue 0,07% (4 de 5.337 pacientes con canagliflozina 100 mg), 0,11% (6 de 5.350 pacientes con canagliflozina 300 mg) y 0,03% (2 de 6.909 pacientes con el comparador) correspondiendo la tasa de incidencia 0,522; 0,763 y 0,238 por 1.000 pacientes-año respectivamente.

Después de ser diagnosticados con cetoacidosis, 6 pacientes con canagliflozina tenían diabetes autoinmune o dieron positivo a anticuerpos a la decarboxilasa del ácido glutámico, marcador de la destrucción inmunológica de las células beta del  páncreas.

Excluyendo a estos pacientes, la incidencia de eventos adversos graves de cetoacidosis en el grupo de pacientes diagnosticados con diabetes tipo 2 fue 0,02% (1 paciente de 5.334), 0,06% (3 pacientes de 5.347) y 0,03% (2 pacientes de 6.909) con canagliflozina 100 mg, 300 mg y comparador, respectivamente, con una tasa de incidencia de 0,130; 0,381 y 0,238 por 1.000 pacientes-año respectivamente.

Comparados con otros pacientes en el programa de canagloflozina, estos 12 pacientes fueron predominantemente hombres, blancos, mayores, y con una larga duración de la diabetes, bajo índice de masa corporal, alta hemoglobina glicosilada y bajo filtrado glomerular estimado.

Los autores concluyen que la cetoacidosis ocurre con una baja frecuencia y no hay un fenotipo clínico de base que permita identificar a los pacientes con riesgo de desarrollarla. Sin embargo la mayoría de los pacientes tienen factores precipitantes de cetoacidosis. Son necesarias futuras investigaciones para conocer y entender mejor, el mecanismo de la cetoacidosis asociada a los inhibidores SGLT2.

Nota:

Los SGLT2 son antidiabéticos orales que inhiben el cotransportador de sodio-glucosa tipo 2. Dicho cotransportador es el responsable de la mayor parte de la reabsorción de la glucosa desde la luz de los túbulos renales, por lo que su inhibición aumenta la excreción urinaria de glucosa y por tanto reduce sus concentraciones plasmáticas. Estos fármacos están autorizados para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2 (bien en monoterapia o en asociación con otros medicamentos hipoglucemiantes), pero no tienen la indicación autorizada en diabetes tipo 1.

Alerta FDA: Gliflozinas y cetoacidosis

Imagen FDA 2013

El pasado 15 de mayo, la FDA comunicó la notificación de varios casos de cetoacidosis relacionados con el inicio de tratamiento con los nuevos antidiabéticos inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2) o gliflozinas (canagliflozina, empagliflozina y dapagliflozina). La base de datos de registros de acontecimientos adversos (FAERS) identificó 20 casos de cetoacidosis diabética (CAD) desde la aprobación del primer fármaco, en marzo de 2013 hasta junio 2014. La indicación en la mayoría de los casos fue en DM-2, algunos en DM-1 y en otros no se especificaba la indicación.

En todos los casos, la CAD requirió hospitalización de los pacientes y se observó una asociación temporal del inicio de tratamiento con los inhibidores del SGLT2. La mediana de tiempo hasta la aparición de los síntomas después de iniciar la terapia con el antidiabético fue de 2 semanas (rango 1-175 días). La presentación de la CAD fue atípica ya que los niveles de glucosa estaban sólo ligeramente elevados; en algunos informes incluso menos de 200 mg/dL (habitualmente son superiores a 250 mg/dL). Además, la CAD no es frecuente en los pacientes con diabetes tipo 2.

En la mayoría de los casos, la acidosis metabólica se asoció con cetosis y/o cetonuria. Entre los potenciales factores desencadenantes que se identificaron están la hipovolemia, insuficiencia renal aguda, hipoxemia, ingesta oral reducida o historial de consumo de alcohol. En la mitad de los casos no se identificó un factor desencadenante.

Los profesionales médicos deben evaluar la presencia de acidosis, incluida la cetoacidosis, en pacientes que experimenten estos indicios o síntomas; interrumpir la administración de los inhibidores del SGLT2 si se confirma la acidosis; y tomar las medidas apropiadas para corregir la acidosis y vigilar la glucemia.

Se recuerda la necesidad de comunicar estos casos a Farmacovigilancia.