Extensión de la terapia antiagregante dual: el estudio DAPT y metanálisis

Se ha publicado en NEJM el estudio DAPT (Dual Antiplatelet Therapy Study) ensayo aleatorizado, controlado con placebo, diseñado para determinar los beneficios y riesgos de continuar la terapia antiplaquetaria dual (TAD) más allá del año tras la colocación de un stent coronario.
 
El estudio incluia una fase de diseño abierto donde se incluyeron 22.866 pacientes a los que se implantó un stent farmacológico (DES). A los 12 meses, los pacientes que no habían sufrido un evento cardiovascular o cerebrovascular grave, revascularización repetida, o una hemorragia moderada o severa se aleatorizaron para recibir 18 meses adicionales de TAD o aspirina sola (se incluyeron un total de 9.961 pacientes en ambos brazos de tratamiento).

Como objetivo primario de eficacia se evaluó la trombosis de stent y los eventos adversos cardiovasculares y cerebrovasculares mayores (MACCE = mortalidad + infarto de miocardio + ictus). El objetivo primario de seguridad evaluado fue hemorragias moderadas y graves.

Los resultados han mostrado que la continuación de la terapia DAPT más allá de los 12 meses de tratamiento respecto a aspirina sola presenta una reducción de la trombosis del stent (0.4% vs 1.4%; HR=0.29; p<0.001) y una reducción de los eventos adversos cardiovasculares y cerebrovasculares mayores (4.3% vs. 5.9%; HR=0.71; p<0.001). Por contra, aumentan las hemorragias moderadas y graves (2.5% vs. 1.6%; HR=1.61; p=0.001).

La mortalidad fue más alta en el grupo de extensión (2.0% vs. 1.5%; HR=1.36; p=0.05). Se debió a un aumento de la mortalidad no cardiovascular (1,0% vs 0,5%, HR=2.23; p=<0.001) que los investigadores atribuyen a un desequilibrio en los grupos del número de pacientes con cáncer (102 vs. 80; p=0.14, 22 pacientes con cáncer más en el grupo de continuación). Hubo diferencias significativas en el número de muertes por cancer entre ambos grupos (31 vs. 14; p=0.02).

Para descartar el inesperado incremento de la mortalidad no cardiovascular, se ha realizado un meta-análisis con 14 ensayos clínicos y 69.644 pacientes que se ha publicado en The Lancet. Analiza el riesgo de la terapia TAD de extensión comparada con la terapia corta (< 6 meses) o aspirina sola, sobre la mortalidad por todas las causas, mortalidad cardiovascular y mortalidad no cardiovascular, no encontrando diferencias significativas en ninguna de las tres.

Los artículos editoriales que acompañan ambos estudios coinciden en señalar que la duración de la TAD debe ser individualizada para cada paciente teniendo en cuenta el balance beneficio-riesgo.
 

Terapia dual tras implantación de stent: el estudio ARCTIC-Interruption

Se ha publicado en The Lancet el estudio ARCTIC-Interrumption, estudio de extensión del ARCTIC-MONITORING. En el estudio inicial se asignaron aleatoriamente 2.440 pacientes a una estrategia de monitorización de las pruebas de la función plaquetaria o a una estrategia convencional tras colocación de un stent coronario liberador de fármaco (DES), no hallando diferencias entre ambas estrategias.
 
Tras 1 año de seguimiento,
se seleccionaron 1.286 pacientes sin contraindicación para la interrupción de la terapia antiagregante dual (DAPT), que se incluyeron en el estudio ARCTIC-Interrumption. En él se aleatorizaron 645 pacientes al grupo de continuación de la terapia DAPT y otros 641 pacientes se asignaron al grupo de interrupción, donde se mantuvo como tratamiento aspirina sola.

 El estudio de extensión tenía como objetivo principal demostrar la superioridad de la continuación de la terapia DAPT durante más de un año frente a la interrupción de la tienopiridina (clopidogrel o prasugrel).

 La variable principal de eficacia estaba compuesta de mortalidad por cualquier causa, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, revascularización coronaria urgente y trombosis del stent.

 Los resultados no muestran diferencias estadísticamente significativas entre las dos opciones en el objetivo principal (HR=1.17; IC95% 0.68-2.03; p=0.58), ni en los objetivos secundarios.

 Hubo 15 eventos de sangrado según las definiciones de sangrado mayor y menor del estudio STEEPLE. No encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en los sangrados mayores (HR=0.15; IC95% 0.02–1.20; p=0.07) pese al mayor número en el grupo de continuación (7 vs. 1). En el análisis conjunto de las hemorragias mayores y menores sí se encontró que el sangrado fue menos frecuente en el grupo de interrupción (HR=0.26; IC95% 0.07-0.91, p=0.04) que en el de continuación.

 Los autores interpretan que no hay un beneficio de prolongar la terapia DAPT más allá del año de duración. No se pueden sacar conclusiones para los pacientes de alto riesgo que no fueron incluidos en el estudio.

 Adicionalmente, los autores realizaron una revisión sistemática en la que incluyeron los ensayos clínicos aleatorizados: REAL-ZEST LATE, EXCELLENT, RESET, OPTIMISE y PRODIGY y realizaron un análisis conjunto de todos ellos junto a su estudio de un total de 12.536 pacientes, encontrando que la terapia de continuación DAPT no reduce la mortalidad por cualquier causa (HR= 1.09; IC95% 0.86-1.38, p=0.48). Que tampoco redujo ninguna de las variables finales individuales, incluyendo la trombosis del stent (0.86; IC95% 0.53-1.39; p=0.41), accidente cerebrovascular (1.43; IC95% 0.93-2.21; p=0.10), y el infarto de miocardio (1.03; 0.79-1.34; p=0.84). Mientras que sí se duplica el riesgo de sangrado mayor (HR=2.17; IC95% 1.30-3.63, p=0.003).

 Como consecuencia sugieren la necesidad de una revisión de las recomendaciones para la terapia DAPT después de la colocación de un stent coronario hacia una menor duración de la misma.

Más datos sobre la discontinuación de la terapia dual: estudio ARCTIC-INTERRUPTION

Se ha presentado en el Congreso TCT 2013  (Transcatheter Cardiovascular Therapeutics) el estudio ARCTIC-INTERRUPTION, sobre la discontinuación de la terapia antiagregante dual (DAPT). Según el estudio, los pacientes que se encuentran libres de eventos después de un año de una ICP, no necesitarían seguir con el tratamiento dual. 
 
El ARCTIC es un estudio prospectivo abierto y multicéntrico, de brazos paralelos y doble aleatorización, realizado en Francia con 2.466 pacientes.
 
La hipótesis de partida era que la interrupción de clopidogrel o prasugrel después de un año de una terapia combinada de clopidogrel o prasugrel con aspirina se asocia con una mayor tasa de complicaciones cardiovasculares graves en comparación con los pacientes en los que la terapia DAPT se mantiene durante los siguientes meses de seguimiento.
 
De los 1259 pacientes que estaban un año en tratamiento con la terapia DAPT, 635 se asignaron aleatoriamente a seguir con la terapia DAPT y 624 pasaron a terapia SAPT (terapia antiagregante simple). Los resultados que se presentan ahora comparan la terapia durante un año frente a dos años tras el implante de un stent farmacológico (DES).
 
La variable principal de evaluación fue un combinado de muerte, infarto, ictus, trombosis del stent y revascularización urgente. 
 
Los resultados fueron equivalentes entre ambos esquemas. La variable principal se produjo en un 3.8% de los pacientes en el grupo continuación, en comparación con 4.3% en el grupo de interrupción (HR= 1.17 IC95% 0.68-2.03). El objetivo secundario de trombosis del stent o revascularización urgente se produjo en el 1.3% de los pacientes en el grupo de la continuación y el 1.6 % de los del grupo de interrupción (HR= 1.30 IC95% 0.51-3.30). 
 
Se observó una tendencia a mayor tasa de sangrado en aquellos que recibieron antiagregación durante 2 años.  La tasa de eventos de sangrado mayor se produjo en el 1.1% de los pacientes en el grupo de mantenimiento en comparación con el 0.2% en el grupo de interrupción (HR 0.15; IC95% 0.02-1.20, p=0.073). El estudio encontró significativamente más eventos hemorrágicos mayores y menores con la continuación DAPT (HR= 0.25; IC95% 0.07-0.91, p=0.035).
 
El estudio ARCTIC-INTERRUPCIÓN no muestra beneficio en la continuación DAPT más allá de un año después de la colocación del stent en pacientes que no han experimentado un evento adverso en el primer año. 
 

Terapia antiagregante dual: 3 meses no son inferiores a 12 meses en pacientes con stent de zotarolimus: estudio OPTIMIZE


  
Se ha publicado un nuevo estudio que trata de establecer la duración optima de la terapia antiagregante dual (DAPT) en pacientes con stent liberador de zotarolimus (ZES). 
 
El ensayo OPTIMIZE publicado en JAMA muestra que en pacientes a los que se ha implantado un ZES, una terapia antiagregante con clopidogrel y aspirina durante 3 meses no es inferior a una de doce meses. 
 
El estudio incluyó 3119 pacientes con enfermedad coronaria estable o con síndrome coronario agudo de bajo riesgo, de los que 1563 pacientes recibieron de forma aleatoria durante 3 meses un tratamiento diario con aspirina 100-200 mg y clopidogrel 75 mg; y otros 1556 pacientes idéntica terapia pero durante un año.
 
Como objetivo primario del estudio se midió la tasa de eventos clínicos y cerebrales adversos netos (NACCE) a los 12 meses de seguimiento. Incluye la mortalidad por todas las causas, infarto de miocardio (IM), ictus o hemorragia grave.  Como variables secundarias se registraron los eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE, una combinación de muerte por cualquier causas, IM, revascularización de la lesión tratada (TLR) y revascularización del vaso tratado (TVR)) y la trombosis del stent definitiva o probable según la definición de la ARC
  
Los resultados no muestran diferencias significativas en el objetivo principal NACCE (HR = 1.03; IC95% 0.77-1.38), ni en los componentes de esta variable primaria (muerte, infarto, …) ni en los secundarios.

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El análisis por subgrupos no mostró diferencias según la duración de la terapia DAPT en los subgrupos de mayor riesgo: diabetes, antecedentes de SCA, enfermedad de múltiples vasos o lesiones en bifurcación.
 
Los autores concluyen que en el tipo de pacientes estudiado y con stents de zotarolimus, 3 meses de terapia antiagregante dual no es inferior a 12 meses para el objetivo principal NACCE, sin aumentar significativamente el riesgo de trombosis del stent.
 

Public Citizen solicita a la FDA que incluya una alerta sobre la duración de la terapia antiagregante con clopidogrel

Public Citizen ha solicitado a la FDA que añada una advertencia (Black-Box Warning) en la información sobre clopidogrel relativa al aumento del riesgo de sangrado mayor y menor cuando su uso supera los doce meses desde la implantación de un stent liberador de fármacos.

 La organización la considera necesaria tanto por la falta de evidencia de una nueva reducción de eventos cardiovasculares trombóticos, tales como infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular, así como por la evidencia existente de continuo riesgo de hemorragia mayor con un uso más prolongado.

 Además de esta advertencia consideran que debería revisarse la actual Guía de Medicación de la FDA y remitir una carta de seguridad dirigida a los profesionales sanitarios (Dear Doctor) conteniendo esta información.

 

 También se ha publicado esta semana estudio observacional y prospectivo PARIS, realizado con el fin de determinar cuándo y por qué los pacientes interrumpen el tratamiento de medicamentos anti-plaquetarios prescritos después de la implantación del stent, bajo tres posibilidades de interrupción y su influencia en los eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE). La primera posibilidad de interrupción se ha definido como una suspensión recomendada por el médico para pacientes en los que se cree que ya no se necesita (discontinuation); la segunda, una interrupción temporal (hasta 14 días) motivada por una necesidad quirúrgica (interruption); y una tercera interrupción como consecuencia de hemorragias o incumplimiento (disruption).

 Los datos muestran que la incidencia acumulada de interrupción de los tratamientos con terapia dual antiagregante (DAPT) al año fue del 23.3% (un 11.5% recomendado por el medico) y que a los dos años fue del 57.3 % (un 40.8% por recomendación facultativa), indicaría que más de un 42% continúa en tratamiento a los dos años de la implantación del stent.

 Los pacientes que interrumpieron el tratamiento por decisión facultativa presentaron un riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) menor que los que seguían en tratamiento con la terapia DAPT (HR 0.63; IC95% 0.46-0.86, p=0.004)

Presentación estudio PARIS – ESC Congress 2013

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Actuación de agencias reguladoras en la comunicación de riesgos: ¿que hacer con la interacción clopidogrel-IBP?

Desde que la AEMPS publicara en el año 2009 una nota informativa advirtiendo de la posible interacción de clopidogrel con los inhibidores de la bomba de protones, ha planeado sobre el profesional sanitario la duda sobre qué hacer en la práctica clínica diaria con la utilización de uno de los grupos terapéuticos más prescritos (IBP) en los pacientes tratados con clopidogrel.
 
Posteriormente, ya comentamos en Hemos Leído que los datos del estudio COGENT no confirmaban dicha interacción, y sí se observaba una reducción de los efectos adversos gastrointestinales cuando se administraban conjuntamente ambos fármacos.
 
La última revisión sobre este tema, lo hemos encontrado en las XII Jornadas de Farmacovigilancia, donde Luis Carlos Saiz Fernández, Coordinador de Investigación en Farmacoterapia del Servicio de Prestaciones Farmacéuticas del Servicio Navarro de Salud, analizó la actuación de las agencias reguladores en la comunicación a los profesionales sanitarios de los potenciales riesgos sobre la salud de los medicamentos e ilustró la necesidad de transparencia y equilibrio analizando el caso de la interacción clopidogrel-IBP.
 
Quien mejor que el propio autor para contarlo a través del siguiente video (5,31minutos esclarecedores):    
 

 
En el resumen de la comunicación, se pueden leer las siguientes
CONCLUSIONES/RECOMENDACIONES 
 
– En beneficio del paciente se requiere que las autoridades sanitarias sean más explícitas al fundamentar sus posicionamientos y faciliten con transparencia el dossier completo de sus evaluaciones.
  
 
– Un paciente con alto riesgo de hemorragia precisa de IBP como protección gástrica. La debilidad de los argumentos al diferenciar negativamente a Omeprazol/Esomeprazol en este caso de interacción invita a una urgente reflexión.
 

Tratamiento corto de clopidogrel y aspirina en prevención secundaria de ictus: estudio CHANCE

Un tratamiento de corta duración con aspirina y clopidogrel, inmediatamente después de sufrir una ataque isquémico transitorio (AIT) o accidente cerebrovascular (ACV) menor es superior a la aspirina sola en la reducción de sufrir un segundo ACV posterior, y sin incrementar significativamente el riesgo de complicaciones hemorrágicas mayores.
 
Los resultados se han presentado en febrero en la International Stroke Conference 2013. El estudio CHANCE (Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events) es un ensayo randomizado, doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo, realizado en 5.170 pacientes que evalúa si un tratamiento con clopidogrel durante 3 meses (dosis de carga de 300 mg y posteriormente 75 mg al día) y combinado con aspirina (durante las tres primeras semanas), es superior a aspirina sola (durante los 3 meses) en pacientes de alto riesgo con accidente cerebrovascular agudo no discapacitante.
 
La variable principal de eficacia es el porcentaje de pacientes con cualquier accidente cerebrovascular (isquémico o hemorragia) a los 3 meses. La variable principal de seguridad es la combinación de hemorragias moderadas y graves.
 
Los resultados muestran que el riesgo de ictus a los 90 días es menor en los pacientes que recibieron clopidogrel con aspirina (HR= 0.68, IC95% 0.57-0.81; p<0.001). La variable secundaria combinada por ictus, infarto de miocardio y mortalidad vascular muestra también, menor riesgo con el tratamiento combinado (HR= 0.69, IC95% 0.58-0.82; p< 0.001).
 
Las hemorragias graves fueron similares en ambos tratamientos (0.2% en cada uno). Las hemorragias leves fueron más frecuentes con el tratamiento combinado (1.2% vs. 0.7%; p=0.13), sin embargo aclaran que entre estas, incluían los sangrados nasales.
 
A diferencia de otros estudios como el MATCH o el SPS3 que mostraron un incremento del riesgo de sangrado con la asociación clopidogrel-aspirina, en el estudio CHANCE la administración fue de menor duración, lo que reduciría el riesgo de hemorragias graves.
 
CHANCE: Presentación y póster. ISC 2013.

 

Prasugrel no es superior a clopidogrel en el SCA sin revascularización: TRILOGY ACS



Se ha publicado en NEJM el estudio TRILOGY ACS, ensayo aleatorizado, doble ciego, realizado con el objetivo de evaluar la eficacia y seguridad del prasugrel frente al clopidogrel en la reducción de eventos adversos en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) que no han sido sometidos a cirugía de bypass o colocación de un stent.
 

En el TRILOGY ACS se incluyeron 9326 pacientes con SCA sin revascularización, mayores de 60 años, o diabetes mellitus, infarto de miocardio previo, o revascularización previa con ICP o cirugía de revascularización aortocoronaria (CABG) y en tratamiento con aspirina a dosis baja, fueron aleatorizados a recibir prasugrel o clopidogrel. Prasugrel se utilizó con una dosis de carga de 30 mg y dosis de mantenimiento de 10 mg/día o 5 mg/día en caso de peso menor a 60 Kg o edad superior a 75 años. Mientras que clopidogrel se usó con una dosis de carga de  600 mg y dosis de mantenimiento de 75mg.
 
 
La variable principal combinada estaba compuesta de mortalidad por causas cardiovasculares, infarto de miocardio o ictus no fatal. Tras una media de seguimiento de 17 meses, los resultados no muestran diferencias en la variable primaria, entre prasugrel y clopidogrel en el análisis de los 7243 pacientes menores de 75 años (HR =0.91; IC95% 0.79-1.05, p=0.21)  ni en el análisis de la población total (HR =0.96; IC95% 0.85-1.07, p=0.45). 
 

 
En el apartado de seguridad, no hubo diferencias significativas en el riesgo de sangrado o efectos adversos no hemorrágicos. A diferencia del estudio TRITON, se redujo la dosis de prasugrel en los pacientes mayores de 75 años y en los de menos de 60 Kg. 
 
En el estudio TRITON realizado en pacientes con SCA sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP), prasugrel se asoció a una mejor eficacia (reducción de la tasa de eventos aterotrómboticos recurrentes frente a clopidogrel) pero incrementó el riesgo de hemorragias mayores. 
 
En cuanto a la posible relación con cáncer, no hay diferencias significativas entre prasugrel y clopidogrel en la frecuencia de nuevas neoplasias malignas (1.9% vs. 1.8%, p=0.79). Recordamos que en 2010 un artículo en Arch Intern Med alertó sobre el posible aumento de cáncer con prasugrel y la FDA solicitó que se registraran los casos de cáncer en este estudio (ver Hemos Leído 2010 vol 5 nº10).
 
Como conclusión, en los pacientes con angina inestable o IAMSEST, prasugrel no se mostró superior a clopidogrel en la reducción de la variable primaria de morbimortalidad y mostró similar riesgo de hemorragia. 
 
El estudio ha permitido evaluar clínicamente la eficacia y seguridad de la dosis de 5 mg de pasugrel en pacientes mayores de 75 años y en menores de 60 Kg, ya que hasta ahora esta recomendación posológica estaba basada únicamente en el análisis farmacodinámico/ farmacocinético, según consta en la ficha técnica.
 

Prevención Secundaria de Infartos Pequeños Subcorticales: suspendido el brazo tratado con clopidogrel y aspirina


 
El Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (NINDS) ha detenido el tratamiento con clopidogrel y aspirina en el ensayo SPS3
(Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes Trial) debido a un mayor riesgo de hemorragia grave y muerte. 
 
El objetivo del estudio, con diseño 2×2, era conocer si la terapia de combinación de antiagregantes (aspirina y clopidogrel) es más eficaz que la aspirina sola para la prevención del accidente cerebrovascular recurrente y el deterioro cognitivo, y si el control intensivo de la presión arterial se asocia con menos ictus recurrentes y deterioro cognitivo. 
 
El NINDS tomó la decisión, tras la recomendación del Comité de Monitorización y Seguridad de los Datos (DSMB), de finalizar
el brazo antiagregante del estudio debido a un incremento en el número de hemorragias graves en los tratados con la terapia antiagregante dual (TAD) respecto a los tratados con aspirina sola (5.5% vs. 3.3%; p<0.001) y en el mayor número de muertes por todas las causas (5.8% vs. 4.1%; p<0.04). Además, recomendó la continuación y finalización del brazo de intervención sobre la presión arterial. 
 
La nota indica que los resultados respaldan las guías actuales que no recomiendan el uso de la combinación clopidogrel más aspirina para la prevención secundaria del accidente cerebrovascular y ahora extienden este consejo a aquellos con infartos lacunares que han sido confirmados por resonancia magnética.

Estudio PRODIGY: determinando la duración optima de la terapia antiagregante dual

Según los resultados del estudio PRODIGY, dos años de terapia antiagregante dual no fue más efectiva que 6 meses de tratamiento tras la colocación de stent en la reducción de eventos isquémicos, pero duplicó la tasa de sangrado mayor. Los resultados del estudio se presentaron en el congreso anual de la Sociedad Europea de Cardiología.
 
El autor considera que los hallazgos cuestionan la validad de las guías actuales en las que se recomienda al menos 12 meses de terapia antiagregante dual tras la implantación de un stent farmacológico.
 
El estudio incluyó 2013 pacientes que tras implantación de stent fueron aleatorizados a recibir 24 meses de terapia dual antiagregante (TDA) con clopidogrel y aspirina o sólo durante 6 meses.
 
La variable principal estaba compuesta por mortalidad por todas las causas, infarto de miocardio o ictus a los 24 meses.
Los resultados muestran similar riesgo en las dos terapias en la variable compuesta HR=0.98; IC95% 0.74-1.29, mortalidad total (HR= 1.00, IC95% 0.72-1.40) o mortalidad más infarto (HR = 1.07; IC95% 0.80-1.43). Sin embargo, el riesgo de sangrado fue superior para el grupo tratado con TDA durante 24 meses como se muestra en la tabla siguiente:
 

Variable de estudio TAD 6 meses (%) TAD 24 meses (%) p
Hemorragia BARC(tipo 2, 3 o 5) 3.5 7.4 0.00018
Hemorragia mayor TIMI 0.6 1.6 0.041
Transfusión glóbulos rojos 1.3 2.6 0.010


El autor ha señalado que otros dos estudios anteriores, REAL-LATE y EXCELLENT, hallaron resultados parecidos y no muestran beneficios por alargar la duración de la TAD.
 
Aunque las guías recomiendan la TAD durante un mínimo de un año tras colocación de stent, cada vez hay más pruebas que muestran que existen más riesgos que beneficios en la extensión de la duración más allá del año de su implantación.