Al clopidogrel “…le crecen los enanos”: ahora interacción con calcioantagonistas

HEART ha publicado los resultados de un estudio observacional prospectivo en pacientes con enfermedad cardiovascular, que llevaban un tratamiento concomitante de clopidogrel y calcioantagonistas (amlodipino, nifedipino, nisoldipino, lercanidipino y nitrendipine).
 
Describen la influencia de los calcioantagonistas sobre la acción del clopidogrel, determinada mediante ensayos de reactividad plaquetaria ex vivo(procedimientos que implican células o tejidos vivos tomados de un organismo y cultivados en un laboratorio, generalmente, en condiciones estériles, y sin alteraciones de unas pocas horas a 24 horas), de 162 pacientes que se sometieron a una intervención percutánea (periférica, coronaria o carotídea) y la implantación de un stent. Todos los pacientes recibieron aspirina y clopidogrel. A las 24 h, las muestras de los pacientes que tomaban calcioantagonistas tuvieron mayor reactividad plaquetaria que aquellos que no tomaban. Encontraron diferencias significativas en la agregación plaquetaria “ex vivo”, sospechando que los calcioantagonistas pueden disminuir el efecto antiagregante del clopidogrel.
 
Limitaciones del estudio: pocos pacientes, falta de resultados clínicos, realización “ex vivo” y diseño observacional en vez de intervención. ¡¡¡Que no cunda el pánico!!! Todavía no hay suficientes datos para cambiar la práctica médica.
 
No obstante, el Dr. Chapman y el Dr. Schachter (del Internacional Centre for Circulatory Health de Londres) publican en el editorial una serie de reflexiones:
 
         El tratamiento antiplaquetario tiene un papel fundamental en el tratamiento actual de la enfermedad de la arteria coronaria, y el uso de clopidogrel ha facilitado la posibilidad de la colocación de stent intravascular como una práctica común en cardiología.
 
         La respuesta que se obtiene al clopidogrel en la población es heterogénea, con una proporción considerable que no responde adecuadamente a sus efectos antiplaquetarios y, por lo tanto, con mayor riesgo de eventos cardiovasculares.
 

El clopidogrel es un profármaco que se metaboliza por el citocromo P450 (CYP) (incluido las isoformas 3A4 y 2C19) a un metabolito tiol activo que antagoniza el difosfato de adenosina de las plaquetas, por lo que fármacos que inhiben las enzimas CYP hepáticas podrían reducir la activación del clopidogrel con resultados clínicos adversos.
 

– Los calcioantagonistas, utilizados con frecuencia en pacientes con enfermedad cardiovascular, son metabolizados por la isoforma 3A4 del CYP y presentan la posibilidad de interacción con otros fármacos.
  

         – Sólo un estudio anterior prospectivo, de 200 pacientes con enfermedad arterial coronaria sometidos a intervención coronaria percutánea, trató directamente este tema. A los dos años, la incidencia acumulativa de los resultados clínicos (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, trombosis del stent, revascularización percutánea o injerto de derivación coronaria) fue más frecuente en aquellos que recibieron calcioantagonistas.
 
       
 – La incubación “ex vivo” con diferentes calcioantagonistas no alteran la función plaquetaria del clopidogrel, lo que sugiere que no ejercen un efecto inhibidor directo.
 
        La importancia clínica de los resultados de ambos estudios no es clara. El significado clínico más amplio de las pruebas “ex vivo” de la función plaquetaria está por determinar y es objeto de debate. La heterogeneidad de las técnicas para la evaluación de la función plaquetaria, la falta de normalización de estas técnicas y la variación interindividual en la reactividad de las plaquetas han llevado a cuestionar el valor fisiológico de estas pruebas en la identificación de la clínica de la acción del clopidogrel. 
 
        Existe controversia entre experiencias de interacción con estatinas. Algunas son metabolizadas por el CYP3A4 y la atorvastatina ha demostrado reducir el metabolismo de clopidogrel a su metabolito activo (Drug Metab Dispos 2003;31:53-9). Sin embargo, en los grandes estudios de cohortes no se ha observado un mayor riesgo de eventos adversos en pacientes con ambos fármacos. 
 
         – A diferencia de las estatinas, algunos estudios han demostrado que los IBP están asociados con mayor riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes que también toman clopidogrel. Sin embargo, los resultados del recientemente presentado estudio COGENT no asociaron un aumento de eventos cardiovasculares en pacientes que recibieron clopidogrel y aspirina a la vez que omeprazol.
 
En conclusión, la interacción clopidogrel-calcioantagonistas es de interés y en consonancia con una interacción mecánica plausible entre estos fármacos de uso común. Sin embargo, la experiencia con otros fármacos que podrían interaccionar a través del mecanismo de CYP450, así como la incertidumbre sobre el significado clínico de los estudios “ex vivo” de la función plaquetaria, sugiere que debemos ser prudentes en nuestra interpretación de los resultados. 
 
Hacen falta estudios prospectivos y aleatorios para seguir estudiando si se tratan de  interacciones clínicamente significativas “in vivo”. Mientras tanto, no hay pruebas suficientes para apoyar un cambio en la práctica.
 
Y ahora la pregunta del millón: ¿Qué acontece en el citocromo P450 de un paciente con stent que tiene prescrito clopidogrel, una estatina, un IBP y un calcioantagonista?

Estudio PLATO: ticagrelor versus clopidogrel en pacientes con Síndrome Coronario Agudo

El estudio PLATO (PLATelet inhibition and patient Outcomes) ha evaluado la eficacia de ticagrelor como alternativa terapéutica a clopidogrel en pacientes con Síndrome Coronario Agudo (SCA), con o sin elevación del segmento ST (SCACEST/SCASEST respectivamente).
 
A diferencia de clopidogrel, ticagrelor no es un profármaco por lo que su inicio de acción es más rápido. Además, es un inhibidor reversible de los receptores de la adenosin-difosfato, lo que se traduce en que la función plaquetaria vuelve a la normalidad a los 2-3 días tras la retirada del tratamiento (frente a los 5-10 días de clopidogrel).
 
En el estudio PLATO, ensayo multicéntrico, aleatorizado y doble ciego, se han incluido más de 18.600 pacientes hospitalizados por SCA, de los cuáles aproximadamente 5.200 siguieron una estrategia no invasiva o conservadora y el resto (13.400) una estrategia invasiva.
 
Los primeros resultados del PLATO se publicaron en septiembre de 2009 en NEJM. Las conclusiones de los autores fueron que el tratamiento con ticagrelor reduce la incidencia de muerte de causa vascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular (HR 0,84; IC 95% 0,77-0,92) sin incrementar la tasa de sangrado mayor (11,6% frente al 11,2% de clopidogrel; p=0,43). 
 

Ahora publican en The Lancet un subestudio con los pacientes en los que se había planeado una estrategia invasiva. 
Los 13.408 pacientes incluidos, recibieron AAS y fueron distribuidos de forma aleatoria a recibir: ticagrelor (dosis de carga de 180 mg, seguida de una de mantenimiento de 90mg/ 2 veces al día) o clopidogrel (dosis de carga de 300-600mg, seguida de una de mantenimiento de 75mg diarios). La variable principal fue una combinada de muerte cardiovascular, infarto de miocardio (IAM) e ictus
 
Tras 12 meses de seguimiento, la variable combinada se detectó en un menor porcentaje en los pacientes con ticagrelor (9,0% versus 10,7% clopidogrel, p= 0,0025). La evaluación conjunta de las variables secundarias (mortalidad por todas las causas, IAM e ictus) también fue favorable a ticagrelor (9,4% frente a 11,2% en clopidogrel, p = 0,0016). 
 
En el análisis individual, el beneficio no fue significativo únicamente en la incidencia de ictus. No se detectaron diferencias en el riesgo de sangrado (11,6% ticagrelor frente a 11,5% en clopidogrel, p=0,8803). Sin embargo, los pacientes tratados con ticagrelor presentaron mayor número de episodios de disnea (13,9% vs 8%, p < 0,0001).
 
Acompaña al artículo un editorial en el que se apunta que ticagrelor podría constituir una alternativa terapéutica a clopidogrel en el tratamiento del SCA. Anteriormente, otros fármacos como prasugrel habían conseguido reducir los eventos isquémicos, pero a costa de un mayor número de sangrados y sin beneficio global.
 
Señala también que de los grandes ensayos clínicos realizados en pacientes con SCA en los últimos años, únicamente tres han conseguido reducir la mortalidad por todas las causas:
 
 – fondaparinux en pacientes con SCASEST tratados con estrategia conservadora 
 
– bivalirudina en pacientes con SCACEST e intervención coronaria percutánea primaria 
 
 
– el presente estudio PLATO.
 
En los dos primeros, se consiguió la reducción en la mortalidad por la reducción del sangrado mayor, sin diferencias en las tasas de IAM. En el PLATO, se incrementa la supervivencia por el descenso en el número de infartos de miocardio, sin afectar a las tasas de sangrado mayor.
 
No obstante conviene ser prudentes. La eficacia de ticagrelor en la disminución de la morbi-mortalidad cardiovascular podría ser superior a la de clopidogrel, pero no hay que perder de vista otros factores como la seguridad del fármaco (habrá que esperar a disponer de más datos y estudios) o la conveniencia para los pacientes (ticagrelor debe tomarse 2 veces al día). De momento no está comercializado en España.

Clopidogrel genérico y la sorprendente patente de indicación

Nos volvemos a encontrar con otro curioso caso de patente de indicación (ya ocurrió con la gabapentina y otros principios activos). Explicaremos con el caso del clopidogrel la normativa vigente al respecto.
 
Con fecha 19 de noviembre, e incorporados al nomenclator oficial a partir del 1 de diciembre de 2009, el Ministerio de Sanidad y Política Social (MSyPS) ha resuelto la inclusión en la prestación farmacéutica del Sistema Nacional de Salud de clopidogrel genérico (Bexalabs®, HCS®, Sandoz® y Mylan®). Hasta aquí todo normal, ya que han pasado 10 años desde que se comercializara en Europa los originales Plavix® e Iscover® (Sanofi-Synthélabo y Bristol-Myers Squibb respectivamente).
 
 
Pero cuando vamos a leer las indicaciones autorizadas de los genéricos (clopidogrel es un principio activo sometido a VISADO e inspección médica únicamente autoriza medicamentos para la indicación autorizada), el MSyPS nos advierte que, a efectos de aplicación de los artículos 85 y 86 de La ley 29/2006, el clopidogrel genérico se limita a:
 
          – la prevención de acontecimientos aterotrombóticos en pacientes que han sufrido recientemente un infarto de miocardio (desde los pocos días hasta un máximo de 35 días), un infarto cerebral (desde los 7 días hasta un máximo de 6 meses) o que padecen arteriopatía periférica establecida. 
 
De repente, ha desaparecido la segunda indicación que tenía anteriormente el clopidogrel para pacientes que presentan un síndrome coronario agudo: 
 
           –Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q), incluyendo pacientes a los que se les ha colocado un stent tras una intervención coronaria percutánea, en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS). 
 
           –Infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, que son candidatos a terapia trombolítica, en combinación con AAS.Esta segunda indicación, que no ha sido autorizada para el clopidogrel genérico, fue avalada por los resultados del estudio CURE (Clopidogrel en Angina Inestable para Prevenir Eventos Recurrentes), publicado en agosto de 2001 en “The New England Journal of Medicine”. 
 
Si vamos a la Ley de Garantias y Uso Racional del Medicamento, los artículos 85 y 86 que aplica el MSyPS hablan de prescripción por principio activo y sustitución por el farmacéutico. Si los genéricos son bioequivalentes a la molécula original, estos artículos no explican porque se produce la limitación de indicación, sino que nos indican que no pueden ser intercambiados entre si ¿¿??. Además, la EMEA ha autorizado otros genéricos de clopidogrel no comercializados en España (por ejemplo, Clopidogrel Hexal® o Clopidogrel Teva®) que tienen incluida la segunda indicación.
 
 
Puestos en contacto con los laboratorios farmacéuticos implicados, mientras que los que comercializan los genéricos comentan que es porque las marcas comerciales primeras disfrutan todavía de patente de indicación vigente, los del clopidogrel original comentan que es “información empresarial confidencial” ¿¿¿¿????. 
 
Como con la segunda contestación no podemos razonar, entendemos que la exclusión de la segunda indicación en el clopidogrel genérico es por la patente de indicación. Buscamos la normativa que lo rige y encontramos en la misma Ley de Garantías y Uso Racional del Medicamento en el artículo 18 la siguiente leyenda:
 
“Este período de diez años de exclusividad de datos (se refiere a la patente) se ampliará hasta un máximo de once años si, durante los primeros ocho años del período de diez, el titular de la autorización del medicamento de referencia, obtiene una autorización para una o varias nuevas indicaciones terapéuticas y, durante la evaluación científica (estudio CURE) previa a su autorización, se establece que dichas indicaciones aportarán un beneficio clínico significativo en comparación con las terapias existentes.” 
 
Y según el artículo 37 del Real Decreto 1345/2007 por el que se regula el procedimiento de autorización, registro y condiciones de dispensación de los medicamentos de uso humano fabricados industrialmente, dice que la AEMPS podrá decidir que ciertas indicaciones terapéuticas no figuren en el prospecto o en la ficha técnica, en particular cuando el solicitante de un medicamento genérico comunique que estas indicaciones estuvieran cubiertas por el derecho de patentes o de protección de datos en el momento en que el medicamento genérico se autorice.
 
O sea, que los médicos prescriptores tienen también que memorizar las distintas indicaciones que pueden tener varias especialidades farmacéuticas de un mismo principio activo cuando se comercializan los genéricos por expiración de la patente.
 
Y con esto uno se pregunta: ¿así se incentiva la prescripción por genérico? Si son bioequivalentes,  pero no se pueden intercambiar con los originales porque no todos tienen las mismas indicaciones aprobadas, por estar sujetos a patentes mercantiles …. ¿como nos vamos a aclarar?.

Clopidogrel: la FDA amplia la lista de interacciones


La FDA ha emitido una nota informativa a los profesionales sanitarios actualizando la ficha técnica de Plavix® y la interacción con omeprazol. De acuerdo con la información remitida por Sanofi-Aventis y Bristol-Myers Squibb, el efecto antiagregante plaquetario se reduce en un 50% en los pacientes que toman clopidogrel y omeprazol, y la administración de los fármacos en diferentes horarios posológicos no disminuiría la interacción.
 
Esta interacción, no se limitaría al omeprazol, sino que se espera que otros fármacos que son potentes inhibidores del citocromo CYP2C19, se comporten de forma similar. Entre estos se indican: cimetidina, fluconazol, ketoconazol, voriconazol, etravirina, felbamato, fluoxetina, fluvoxamina y ticlopidina. Por otro lado, y aunque no hay suficiente información disponible para hacer recomendaciones sobre otros IBP, recomienda evitar también la combinación de clopidogrel con esomeprazol, dado que es un componente del omeprazol. También recomienda que se tenga en cuenta la prescripción OTC (sin receta) de omeprazol y cimetidina. 
 
Para los pacientes en tratamiento con clopidogrel que precisen terapia antisecretora ácida, la FDA recomienda el uso de ranitidina, famotidina, nizatidina o antiácidos, dado que no parece que exista interacción con ellos. La ficha técnica de Plavix de la EMEA desaconseja, además, la combinación con moclobemida, ciprofloxacino, carbamazepina, oxcarbamacepina y cloranfenicol.
 
Agradecemos a Paco Martos  la información aportada en su comentario.

Los datos del estudio COGENT no confirman la interacción entre omeprazol y clopidogrel

Se ha presentado en el Congreso del Colegio Americano de Cardiología (ACC) los resultados del estudio COGENT (recordamos que fue suspendido prematuramente) y que comparaba omeprazol frente a placebo en pacientes tratados con clopidogrel en relación con el riesgo de eventos cardiovasculares y los efectos adversos gastrointestinales.
 
Estudios observacionales previos (algunos han sido comentados en nuestro blog) habían mostrado que podía existir una interacción entre clopidogrel y los IBP que reduciría la eficacia del antiagregante. 
 
En el COGENT, un total de 3627 pacientes fueron aleatorizados a recibir clopidogrel con omeprazol o con placebo. Los grupos eran homogéneos en cuanto a presencia de H. pylori, uso de AINE, historia de IM e ictus, y todos estaban siendo tratados con aspirina a dosis bajas (75-325mg). La variable principal estaba compuesta por mortalidad cardiovascular, IM no fatal, revascularización percutánea o quirúrgica o ictus isquémico). El seguimiento medio de los pacientes fue de 133 días.
 
Los resultados muestran que no hay diferencia en los eventos cardiovasculares del objetivo principal entre el grupo tratado con omeprazol respecto del grupo tratado con placebo (HR 1,2 IC95% 0,7-1,51). Tampoco en la incidencia de infartos de miocardio (HR 0,96 IC95% 0,59-1,56) o revascularización  (HR 0,95 IC95% 0,59-1,55). Sin embargo, la incidencia de efectos adversos gastrointestinales fue significativamente mas baja en la asociación con omeprazol (HR 0,55; IC95% 0,36-0,85, p=0.007).
 
Los resultados desmienten los hallazgos previos, e indican que el uso conjunto de omeprazol con clopidogrel no se asocia con un aumento de los eventos cardiovasculares y sí con una reducción de los efectos gastrointestinales. 
 
Puede consultarse la presentación en diapositivas del estudio CONGENT. 
 
Otro estudio publicado recientemente en Lancet, que analiza dos ensayos clínicos aleatorizados: PRINCIPLE-TIMI 44 y TRITON-TIMI 38, concluye que los resultados no apoyan la necesidad de evitar el uso de IBP en pacientes que reciben clopidogrel o prasugrel.

Reflexiones sobre Anti H2 y clopidogrel

Desde que la AEMPS nos informó sobre la posible interacción de clopidogrel con los inhibidores de la bomba de protones han pasado tres meses pero debido a la gran relevancia para la salud pública que puede tener, dada la alta prevalencia del síndrome coronario agudo y el amplio uso de clopidogrel, es interesante reabrir el debate. 

Agradecemos al Dr. Garcia y colaboradores las reflexiones que nos han llegado desde la Facultad de Medicina CLAEH de Punta del Este (Uruguay) y que dicen:

Es indudable que la potencia antisecretora de los IBP es mayor que la de los anti H2 y por consiguiente su poder preventivo sobre la formación de lesiones en la mucosa gastrointestinal. No obstante, eso no debe menospreciar el efecto de los Anti H2, los cuales inhiben aproximadamente en un 70% la secreción ácida gástrica.

Entre los Anti H2 es de destacar la mayor potencia de famotidina sobre ranitidina en lo que respecta a la inhibición de la secreción gástrica e índice de curación de lesiones gastroduodenales (1).

El empleo de Famotidina es poco frecuente probablemente debido al momento de su aparición en el mercado y a la rápida difusión que tuvieron los IBP casi en el mismo período. Suponemos que esto contribuyó a que ranitidina siga siendo de predilección al momento de prescribir una alternativa a los IBP.

En lo que refiere a la interacción IBP-Clopidogrel, los anti H2 aparecen como una opción en pacientes con alto riesgo de desarrollar lesiones de la mucosa gastrointestinal y elevado riesgo coronario.

En todas las revisiones se hace mención a la ranitidina como opción terapéutica, pero a nuestro entender Famotidina es una mejor opción y no solo por su potencia antisecretora sino también porque esta, a diferencia de ranitidina, no se metaboliza mediante el sistema microsomal hepático y presenta escasas interacciones (2).

Si bien es cierto que en ciertos estudios ranitidina no modificó los parámetros farmacocinéticos del clopidogrel, esta se metaboliza, en un porcentaje menor, por el CYP 2C19. Si bien esto no tendría mayor trascendencia no podemos olvidar que en la mayoría de los casos estamos frente a pacientes polimedicados y que las interacciones pueden deberse a la acción de más de un fármaco.

En relación a los costos de la terapia famotidina resulta una opción más económica que los IBP posbilemente exentos de esta interacción.

Por todas estas razone,s es que planteamos que Famotidina es una opción valedera ante este nuevo “problema terapéutico”.

Elaborado por:
Br. Michel Alvarez
Br. Brenda Chiaradia
Br. Juan Novoa
Br. Fernando Montero
Br. María Jiménez
Dr. Juan Pablo García. –Master en Farmacología, Profesor adjunto de farmacología, Fac. de Medicina CLAEH, Punta del Este. Uruguay.-

1)      Rohner HG, Gugler R. Treatment of active duodenal ulcers with famotidine. A double-blind comparison with ranitidine.
Am J Med 1986; 81 (suppl 4B):13-6
2)      Humphries, T. Famotidine: a notable lack of drug interactions. Scand J Gastroenterol Suppl.1987;134:55-60
 
Por supuesto, las referencias bibliográficas son “del siglo pasado” (perfectamente lícitas en este, ¡¡las hemos encontrado en PubMed!!), cuando interesaba demostrar la valía de los fármacos anti H2 (el omeprazol era un principio activo en fase de investigación). ¿A quien le interesa ahora promocionar los anti H2?

Recordamos que todo empezó tras presentarse los datos preocupantes del estudio CMOS  sobre la interacción entre clopidogrel y los IBP y la Sociedad de Angiografía Cardiaca Intervencionista (SCAI) recomendó considerar la prescripción de anti H2 o antiácidos en lugar de IBP en pacientes con tratamiento antiagregante dual (AAS+clopidogrel) post stent, dado el alto riesgo de eventos adversos que presenta este estudio.

Es curioso que a primeros de este año, el ensayo COGENT-1 que estaba en fase de desarrollo, donde 4000 pacientes fueron tratados con la asociación clopidogrel  y omeprazol, fue suspendido por el promotor a la vez que la FDA emitió la primera alerta de seguridad.

Drug Safety Update de Julio


La Agencia Británica MHRA ha publicado el boletín Drug Safety Update correspondiente al mes de Julio. En esta ocasión, entre otros temas, aborda las últimas advertencias sobre el empleo de IBP con clopidogrel, el riesgo de infarto de miocardio con abacavir en los estudios epidemiológicos y una revisión de los beta-agonistas de larga duración en el tratamiento de la EPOC.

Ya es oficial: interacción IBP y clopidogrel


Desde noviembre del año pasado hasta mayo de este año, pasando dos veces por enero  y una en marzo, se han publicado evidencias sobre la posible interacción entre IBP y clopidogrel y se han aportado recomendaciones de actuación al respecto.
 
Ahora llega la notificación oficial: la AEMPS ha publicado una nota informativa para profesionales sanitarios advirtiendo de la posible interacción de clopidogrel con los inhibidores de la bomba de protones. Comenta que, aunque el incremento de riesgo de sufrir acontecimientos cardiovasculares sería moderado en términos relativos (en torno al 27%), podría tener gran relevancia para la salud pública dada la alta prevalencia del síndrome coronario agudo y el amplio uso de clopidogrel.
 
Dado que tanto Iscover® como Plavix® son medicamentos autorizados mediante un procedimiento de registro centralizado europeo, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) está evaluando la información disponible y la incorporación de esta nueva información de seguridad a la ficha técnica de los medicamentos afectados. Adicionalmente, el CHMP considera necesario disponer de mayor información respecto a la inhibición del metabolismo de clopidogrel por otros medicamentos y sobre las implicaciones clínicas de la variabilidad genética de su transformación al metabolito activo.
 
Entretanto se completa la evaluación, la AEMPS recomienda a los profesionales sanitarios lo siguiente:
 
En pacientes en tratamiento con clopidogrel, se desaconseja el uso de inhibidores de bomba de protones, a menos que se considere estrictamente necesario para prevenir el riesgo de hemorragia digestiva alta, para lo cual deberá realizarse una evaluación individualizada del balance beneficio/riesgo para cada paciente.
 
• Con los datos actualmente disponibles no se puede concluir que alguno de los IBP pueda estar exento de esta posible reducción de la actividad antiagregante de clopidogrel y son necesarios más estudios.

Estudio CMOS: interacción clopidogrel & IBP

Tras el debate sobre la interacción entre clopidogrel y los IBP, en la última reunión de la Sociedad de Angiografía Cardiaca Intervencionista (SCAI), se ha presentado el estudio de cohortes Clopidogrel Medco Outcomes Study, que muestra datos preocupantes.
El estudio incluye 16.690 pacientes que tomaron clopidogrel durante un año tras implantarles un stent coronario y concomitantemente, pantoprazol, esomeprazol, omeprazol o lansoprazol durante una media de nueve meses. La tasa global de eventos adversos en la cohorte sin tratamiento IBP fue del 17,9% (combinado de hospitalización por IAM, ACV, angina inestable o revascularización). La tasa en pacientes que tomaban IBP se incrementó un 50% con aumentos del 70% en el riesgo de IAM o angina inestable, del 48% en el riesgo de ACV o sintomatología y del 35% revascularización.
Para cada uno de los diferentes IBP estudiados, las tasas del evento combinado fueron: lansoprazol 24,3%, esomeprazol 24,9%, omeprazol 25,1% y pantoprazol 29,2%. En todos los casos, las diferencias fueron estadísticamente significativas respecto a los que no tomaban IBP.
Los resultados del estudio no confirman la bondad del pantoprazol y, en tanto no se disponga de ensayos más definitivos,
la SCAI recomienda considerar la prescripción de anti H2 o antiácidos en lugar de IBP en pacientes con tratamiento antiagregante dual (AAS+clopidogrel) post stent, dado el alto riesgo de eventos adversos que presenta este estudio.

Clopidogrel con aspirina en pacientes con fibrilación auricular. Estudio ACTIVE A

Se ha publicado en NEJM el estudio ACTIVE A,  que compara clopidogel + aspirina con aspirina sola en 7.554 pacientes con fibrilación auricular y uno o más factores de riesgo de ictus, pero en los cuales no se puede aplicar una terapia con un antagonista de la vitamina K (AVK). Los motivos por los cuales no se aplicó la terapia con AVK fueron: riesgo específico de sangrado (23,2%),  deseo del paciente (26,4%) e inapropiado a juicio clínico (50,4%). 
 
El estudio forma parte del programa ACTIVE, que consiste en tres ensayos clínicos aleatorizados: el ACTIVE W, ya publicado, que mostró la superioridad de la anticoagulación oral vs. clopidogrel + aspirina en la reducción de eventos vasculares en pacientes con fibrilación auricular; el ACTIVE I, todavía en marcha que compara irbesartan frente a placebo; y el ahora publicado. El seguimiento medio ha sido de 3,6 años. 
 
El objetivo primario, formado por una variable combinada compuesta de ictus+infarto de miocardio+embolismo sistémico+mortalidad vascular, ha ocurrido con menor frecuencia en el grupo tratado con clopidogrel+aspirina (RR 0,89; IC95% 0,81-0,98), y fue debido, sobretodo, a la menor frecuencia de ictus. Sin embargo, también se ha producido mayor incidencia de hemorragia mayor (RR 1,57; IC95% 1,29-1,92).
 
Los autores concluyen que clopidogrel con aspirina, en este tipo de pacientes, reduce el riesgo de ictus, pero el incremento del riesgo de hemorragia mayor, atenuaría este beneficio. Para 1.000 pacientes tratados durante 3 años se evitarían 28 ictus (17 de ellos fatales o incapacitantes) y 6 infartos de miocardio a costa de provocar 20 hemorragias mayores (3 fatales).