Boletines Hemos Leído (1) 2009

Un nuevo número de Hemos Leído ya está disponible.
– Clopidogrel e inhibidores de la bomba de protones: ¿una buena combinación?

– Antidepresivos eficaces en fibromialgia

 

Tratamiento antitrombótico en la IC: estudio WATCH

La revista Circulation publica online el estudio WATCH, finalizado en junio de 2003, a pesar de que sus principales resultados fueron ya presentados en 2004. Aunque inicialmente fue diseñado para incluir 4.500 pacientes con insuficiencia cardiaca crónica y FEVI ≤ 35%, finalmente solo incluyeron 1.587 debido a un lento reclutamiento (tanto como su publicación).
Se trata de un ensayo aleatorizado, parcialmente ciego (sólo para aspirina y clopidogrel) y abierto para warfarina, con un seguimiento medio de 1,9 años.
El objetivo del estudio era determinar si existían diferencias entre el tratamiento con warfarina (INR 2.5-3.0), aspirina (162 mg/día) y clopidogrel (75 mg/día) mediante la variable primaria compuesta de mortalidad por cualquier causa, infarto de miocardio no fatal e ictus no fatal. Los resultados no mostraron diferencias significativas en los tres tratamientos ensayados: warfarina vs. aspirina (HR 0.98; IC95% 0.86-1.12); clopidogrel vs. aspirina (HR 1.08; IC95% 0.83-1.40); y warfarina vs. clopidogrel (HR 0.89. IC95% 0.68-1.16).
El tratamiento con
warfarina se asoció con una menor incidencia de ictus no fatales que con clopidogrel y aspirina, aunque este beneficio podría ser compensado por un mayor riesgo de sangrado.
Los autores concluyen que para la variable principal ni warfarina ni clopidogrel muestran ser superiores a la aspirina en la población ensayada.

Más sobre el clopidogrel con IBP.

Ya comentamos hace unos días (HL-533, HL-532, HL-451) que la combinación de un IBP con clopidogrel podría reducir los efectos de este sobre la función plaquetaria y ser el origen de resultados clínicos pobres en pacientes con prevención secundaria de enfermedades cardiovasculares.
De nuevo, un estudio observacional publicado en JAMA encuentra mayor riesgo de resultados clínicos adversos en una cohorte de pacientes con síndrome coronario agudo tratados al alta con clopidogrel, cuando se les prescribe concomitantemente un IBP.
En la base de datos de Veterans Affairs localizaron un total de 8.205 pacientes a los que se les habían prescrito clopidogrel al alta
, tras un ingreso por IM o angina inestable; de ellos, al 63,9% se les prescribió un IBP simultáneamente o en algún momento durante el seguimiento (521 días de media).
Tras ajustar por factores de confusión mediante análisis multivariante, el empleo concomitante de IBPs se asoció a un mayor riesgo de muerte por cualquier causa o reingreso por síndrome coronario agudo (OR: 1,25 IC95% 1,11-1,41). Los resultados fueron consistentes cuando se analizó por subgrupos o se verificó mediante un estudio de casos y controles (OR: 1,32 IC95% 1,14-1,54).
Los autores concluyen que el uso concomitante de un IBP en pacientes que toman clopidogrel fue frecuente y se asoció con desenlaces peores a largo plazo. Lo que significa que el número absoluto de eventos podría ser considerable. Recomiendan el uso de IBP en pacientes que toman clopidogrel sólo cuando exista una indicación clara y no como profilaxis de rutina.

Estudio observacional de la interacción IBP & clopidogrel

Como comentábamos ayer, la revista CMAJ ha publicado anticipadamente un estudio observacional, dirigido por el equipo del Instituto de Ciencias Clínicas Evaluativas de la Universidad de Toronto, que pone en evidencia la relevancia clínica de la interacción clopidogrel/IBP.
El estudio retrospectivo de casos y controles, se realizó en pacientes de Ontario mayores de 65 años, ingresados por infarto de miocardio (IAM) y dados de alta con prescripción de clopidogrel. Excluyeron aquellos pacientes que habían estado tratados con ticlopidina, clopidogrel o dipiridamol un año antes de su ingreso.
Definen los casos como pacientes que reingresan con IAM antes de los 90 días y, en un segundo análisis, los que reingresan a lo largo de todo el año. Se seleccionan 3 controles por cada caso, entre pacientes con un riesgo semejante.

Encuentran una asociación entre el reingreso y haber sido tratado con un antisecretor IBP (OR 1,27; IC95% 1,03-1,57), pero no con antisecretores de otro grupo, como los anti H2 (OR 0,94; IC95% 0,63-1,40).
En un análisis estratificado, no encuentran incremento de riesgo de reingreso (OR 1,02 IC95% 0,7-1,47) en los pacientes tratados con pantoprazol, (IBP que no interfiere con el citocromo P450) . Por contra, encuentran un incremento del 40% en los tratados con otros IBP (omeprazol, esomeprazol, etc..) (OR 1,40; IC95% 1,10-1,77).
Los autores destacan la importancia clínica de esta interacción, dada la gran cantidad de pacientes que pueden estar siendo tratados con la combinación ya que es la opción que recomienda el consenso de expertos de la American College of Gastroenterology, la American Heart Association y el American College of Cardiology Foundation.
Habrá que ir pensando en que tal vez no todos los IBP sean exactamente iguales.

Clopidogrel & IBP: ¿mala combinación?


La FDA informa de la posibilidad de que (algunos) inhibidores de la bomba de protones puedan interferir la acción del clopidogrel, inhibiendo su conversión a metabolito biológicamente activo. Un problema grave que puede dejar desprotegido a los pacientes que lo utilizan como prevención secundaria de enfermedades o intervenciones cardiovasculares. La información de la FDA se hace eco de la reciente publicación de algún estudio que sugieren que esta relación podría no ser casual. En su día ya comentamos el posicionamiento del American College of Cardiology y de la American Heart Association al respecto (HL-451).
Hasta nueva información la FDA recomienda al fabricante desarrollar los estudios adecuados y, a los médicos y pacientes:

  • Continuar utilizando clopidogrel porque ha demostrado beneficio en prevención cardiovascular.
  • Evaluar la necesidad de utilizar un IBP en pacientes que están siendo tratados con clopidogrel.

  • Los pacientes tratados con clopidogrel deben consultar con su médico en el caso de que estén tomando por su cuenta cualquier IBP.

**** Muy oportunamente, la revista CMAJ publica un estudio canadiense de casos y controles anidado (otro más del equipo de Mamdani) que pone el dedo en la llaga: es posible que no todos los IBPs sean iguales……Lo comentaremos.

**** Otra noticia relacionada. Comentábamos en HL-451 que el ensayo COGENT-1, con 4000 pacientes tratados con la asociación clopidogrel+omeprazol podría dar un poco de luz en esta interacción. Bien, al parecer el ensayo se ha suspendido por quiebra del promotor (noticia de Medscape con inscripción gratuita). ¡Lástima! otra vez será.

Boletín Hemos Leído (8) 2008

Un nuevo número de Hemos Leído ya está disponible.
Resultados modestos de los antagonistas de angiotensina II
Prevención del ictus recurrente: ¿clopidogrel de elección?
 

Interacción clopidogrel IBP: de nuevo en la palestra

De tanto en tanto, surgen en la literatura médica posibles interacciones farmacológicas (mediadas por la inhibición de isoenzimas del citocromo P450) que podrían interferir en la actividad antiagregante del clopidogrel.
Una de las referidas con mayor frecuencia es la interacción con los inhibidores de la bomba de protones (IBP), tratamiento especialmente habitual en pacientes con clopidogrel y aspirina, a pesar de no estar rutinariamente recomendado su empleo . Algunos estudios han descrito esta interacción a nivel bioquímico con omeprazol, pero no con otros IBP como pantoprazol o esomeprazol (Am Heart J 2008, en prensa) y resulta curioso después de tanto tiempo, que todavía no se haya valorado clínicamente el alcance de esta posible interacción, ni aparezca mención alguna en la ficha técnica de este medicamento.
Este debate ha aparecido de nuevo en la reunión científica de la American Heart Association de Orlando, con la presentación de dos estudios observacionales en pacientes a los que se les implantó un stent. Los resultados contradictorios de ambos estudios ha motivado una nota de las sociedades médicas implicadas, informando que estos estudios no implican cambios en la práctica habitual. Recuerdan que el estudio COGENT-1 que se está llevando a cabo en estos momentos, ayudará a responder algunas de estas cuestiones.

Resultados clínicos de las políticas de prescripción: el clopidogrel

El NEJM publica un original artículo que muestra cómo un cambio en la política de prescripción de clopidogrel en Ontario (Canadá), modificó sustancialmente, no solo el número de pacientes que recibían el tratamiento, sino también los resultados clínicos.
Clopidogrel en combinación con AAS es el tratamiento estándar recomendado para los pacientes a los que se les ha implantado un stent tras sufrir un infarto de miocardio (IAM). En Ontario, la política de prescripción de clopidogrel requería una autorización previa (semejante a nuestro visado) para lo cual se exigía al medico prescriptor un informe justificando su prescripción (periodo I). En septiembre de 2003 la política de prescripción de clopidogrel cambió eliminando la autorización previa por parte de la administración canadiense (periodo II). El estudio recoge de forma retrospectiva, los datos de consumo de clopidogrel en pacientes ≥65 años a los se les implantó un stent entre abril de 2000 y marzo de 2005. La variable principal medida fue la combinada de muerte, IAM recurrente, intervención coronaria percutanea y bypass coronario al año de la primera intervención. Como variable secundaria de seguridad se evaluaron los acontecimientos de sangrado severo.
Resultados: se identificaron 6.161 pacientes con IAM y posterior stent. El porcentaje de pacientes que recibieron clopidogrel  en el alta hospitalaria pasó del 11% en el periodo I (con autorización previa) al 64% en el periodo II (p<0,001). Al comparar el porcentaje de pacientes que estaban siendo tratados con clopidogrel en los primeros 30 días tras el alta, las diferencias también fueron reveladoras (35% vs 88%, p<0,001). Muy llamativo: la media de días trascurridos hasta que el paciente recibía su primera dispensación de clopidogrel fue de 37 días en el periodo I y de solo 6 en el periodo II.
En cuanto a la variable principal, al año de la implantación del stent los eventos cardiovasculares pasaron del 15% en el periodo I al 11% en el periodo II (p< 0,001), sin que se observara un incremento en el número de pacientes con sangrado gástrico que requirieran hospitalización.
Como conclusión: hacer menos complicada la forma en la que el médico prescribía clopidogrel consiguió que los pacientes a los que se les implantó un stent pudieran acceder antes a la medicación y se vió traducido en unos mejores resultados clínicos. Los autores explican que, en su día, cuando el clopidogrel se utilizaba para indicaciones no urgentes, tales como prevención secundaria de la enfermedad vascular, podía tener un sentido una política de autorización previa a la prescripción. Su uso para indicaciones como la citada en el articulo, en las que es importante un inicio precoz del tratamiento, convirtieron unas medidas restrictivas en una barrera con consecuencias clínicas para algunos pacientes.
Como corolario: una regulación que dificulte/restringa el acceso a un medicamento con una indicación urgente puede inintencionadamente ocasionar resultados adversos para los pacientes.
Y como reflexión: cualquier medida reguladora, como esta o similares, debería estar basada en una evaluación beneficio/riesgo previa y una valoración de sus consecuencias, una vez adoptada.

Ensayo PRoFESS: la asociación aspirina- dipiridamol no es superior a clopidogrel en ictus recurrente

Según los resultados del ensayo PRoFESS, publicado recientemente en el NEJM, no existen evidencias de que el tratamiento con aspirina más dipiridamol de liberación prolongada (AAS-DLP) sea superior a clopidogrel en la prevención del ictus recurrente.
Cronológicamente, e
n el estudio CAPRIE, el AAS se comparó con el clopidogrel, que se mostró ligeramente superior en la reducción del riesgo de la variable compuesta por ictus isquémico, infarto agudo de miocardio o muerte por causas cardiovasculares (RRR 8,7%; IC95% 0,3-16,5). Posteriormente, a través de los ensayos ESPS-2 (Second European Stroke Prevention Study) y ESPRIT, se demostró que la asociación AAS-DLP era superior a aspirina sola en la prevención secundaria de eventos vasculares después de un ictus isquémico (HL junio 2006).
A través del ensayo PRoFESS, se ha evaluado la eficacia y seguridad de AAS-DLP versus clopidogrel en pacientes con ictus reciente. Inicialmente se pretendía comparar la eficacia de AAS-DLP frente a la asociación de AAS-clopidogrel, pero su diseño tuvo que modificarse tras la publicación de los resultados del ensayo MATCH, que mostró un incremento en el riesgo de sangrado con la asociación AAS- clopidogrel.
El objetivo primario del estudio fue la prevención de ictus recurrente y el secundario una variable combinada compuesta por ictus, infarto miocardio y muerte por causas vasculares. Los 20.332 pacientes incluidos se distribuyeron en dos grupos que recibieron aleatoriamente AAS 25mg+ DLP 200mg 2 veces al día o clopidogrel 75 mg en dosis única diaria. Tras 2,5 años de seguimiento no se han detectado diferencias estadísticamente significativas en la variable principal entre el grupo tratado con AAS-DLP o con clopidogrel (9% vs 8,8 HR 1,01; IC95%, 0,92 – 1,11). Tampoco se registraron diferencias significativas en la variable combinada (HR 0,99; IC95% 0,92-1,07).
En el grupo de AAS-DLP se registró un número mayor de hemorragias (HR 1.15%; IC95%, 1.00-1.32), siendo la hemorragia intracraneal la más frecuente y significativa estadísticamente (HR 1.42; IC95%, 1.11-1.83), aunque el riesgo neto de ictus recurrente o hemorragias fue similar en ambos grupos (HR 1.03; IC95%, 0.95-1.11). Por el contrario, en el grupo del clopidogrel también de forma significativa, presentó un incremento en el número de episodios de insuficiencia cardiaca congestiva (HR 0,78 IC95% 0,62-0,96).
El National Institute for Clinical Excellence (NICE) recomienda AAS+DLP de liberación prolongada como primera elección en la prevención de ACV isquémico o un Accidente Isquémico Transitorio en un período de dos años. Incomprensiblemente, en España no se dispone de esta especialidad. ¿clopidogrel de elección?

Posible efecto rebote tras la retirada de clopidogrel

En pacientes con síndrome coronario agudo (SCA), la duración óptima del tratamiento con clopidogrel no se ha establecido, si bien, los datos clínicos apoyan su utilización hasta 1 año, con un beneficio máximo a los 3 meses. JAMA publica un estudio realizado para evaluar las tasas de efectos adversos tras la retirada de clopidogrel en pacientes con SCA.
 
Se trata de un estudio de cohortes retrospectivo realizado en 3137 pacientes, cuya medida principal es la incidencia de mortalidad por todas las causas o infarto agudo de miocardio (IAM) tras la retirada del tratamiento con clopidogrel. Para el análisis se realizó un agrupamiento de los eventos en los pacientes que habían recibido tratamiento médico sin stent y en los que habían sido tratados con intervención coronaria percutánea (ICP).
 
El tiempo medio de tratamiento hasta la retirada fue de 196±152 días para los pacientes con SCA tratados médicamente sin stents y 203±148 días para los pacientes con SCA tratados mediante ICP.En el 17.1% (n= 268) de los pacientes tratados médicamente ocurrió un evento de muerte o IAM, y el 60.8% de estos se produjo en los primeros 90 días tras la retirada de clopidogrel. En el grupo tratado con ICP los datos fueron similares, con un 7.9% (n=124) de eventos y un 58.9% de los sucesos ocurridos en los primeros 90 días de la suspensión. El riesgo de muerte o IAM tras la suspensión del clopidogrel está incrementado en los primeros 90 días respecto al del periodo va de los 91 a 180 días, en los pacientes tratados médicamente (IRR=1.98; IC95% 1.46-2.69) y en los pacientes con ICP (IRR=1.82; IC95% 1.17-2.83).
 
Los autores sugieren un posible efecto rebote tras las retirada del clopidogrel, siendo necesarios nuevos estudios para confirmar los resultados e identificar estrategias para atenuar este efecto.