Colesterol, la gran mentira

Se ha emitido en Francia en arte.tv,  el documental “Cholestérol: le grand bluff” del que se ha hecho eco Libération. Publicado este martes, el documental cuenta cómo el colesterol, falsamente acusado de ser responsable de todas las enfermedades cardiovasculares, permitió enriquecerse a la industria alimentaria y laboratorios.

Realizado por Anne Georget,  da voz a quince especialistas (médicos, cardiólogos investigadores, periodistas médicos, nutricionistas,…) que a lo largo de 83 minutos van aportando argumentos que ponen en cuestión algunas de las pruebas de cargo contra el colesterol, y cómo se obviaron otros factores de riesgo como el tabaquismo, la obesidad, la hipertensión y la falta de ejercicio físico.

Imprescindible para conocer por qué las estatinas son consumidas por 200 millones de personas en todo el mundo y por qué son los fármacos más vendidos en la historia de la medicina.

Puede verse en  Arte+7 hasta el 17 de noviembre (elegir la opción con subtitulos en castellano-VOSE)

Compartir incentivos económicos para bajar niveles LDL-colesterol

JAMA

La enfermedad cardiovascular (ECV) es la principal causa de muerte y tomar estatinas reduce el riesgo de infarto de miocardio en un 30%. A pesar de estos beneficios probados, del precio del medicamento relativamente bajo, de una dosificación sencilla y de pocos efectos adversos, su efectividad en la población está limitada por 2 razones: en primer lugar, porque los médicos o no prescriben la estatina o no intensifican el tratamiento cuando está indicado, y en segundo lugar, porque la mitad de los pacientes que llevan un tratamiento con estatina presentan mala adherencia. Esto se asocia con peores resultados en salud, mayores tasas de hospitalización y mortalidad, además de un aumento del coste de la atención sanitaria entre los pacientes con ECV.

Desde la década pasada se está observando que la incentivación económica a médicos y las nuevas tecnologías, como sistemas de dosificación personalizados y frascos de píldoras electrónicos, pueden influir en el cumplimiento farmacoterapéutico de los pacientes. Por ello, una táctica usada actualmente es incluir dentro de los acuerdos de gestión una incentivación económica a los médicos en forma de objetivos clínicos para aumentar la atención de estos en la gestión de los lípidos de los pacientes. No obstante, los pacientes no reciben ningún aliciente económico por controlar su colesterol (LDL–C).

Por ello, se ha realizado un estudio para determinar si los incentivos económicos a médicos, a pacientes o compartidos entre médicos y pacientes son efectivos en la reducción de los niveles de LDL-C en pacientes con alto riesgo cardiovascular.

En un ensayo clínico multicéntrico y aleatorizado se establecieron cuatro grupos de pacientes, con un seguimiento de 12 meses, realizado en tres centros de atención primaria del noreste de Estados Unidos. 340 médicos de atención primaria fueron reclutados y 1503 pacientes asignados. Los investigadores estaban cegados al grupo de estudio, pero los participantes no.

Los médicos y pacientes en el grupo de incentivos recibieron hasta $1024 por objetivo cumplido. Los médicos y los pacientes en el grupo de control no recibieron incentivos vinculados a resultados clínicos, pero si recibieron hasta $355 por participación en el ensayo.

La variable principal evolucionó de la siguiente manera a los 12 meses:

– Grupo de incentivos económicos compartidos médico-paciente: lograron una reducción media de LDL-C de 33,6mg/dl (IC95%: 30,1-37,1; línea basal 160,1mg/dl; 12 meses, 126,4mg/dl);

– Grupo de incentivos económicos solo a médicos: lograron una reducción media de 27,9mg/dl (IC95%: 24,9-31,0; línea basal, 159,9mg/dl; 12 meses, 132,0mg/dl);

– Grupo de incentivos económicos solo a pacientes lograron una reducción media de 25,1mg/dl (IC95%: 21,6-28,5; línea basal, 160,6mg/dl; 12 meses, 135,5 mg/dl);

– Grupo control (sin incentivos económicos relacionados con objetivos clínicos) logrado una reducción media de 25,1mg/dl (CI95%: 21,7-28,5; línea basal, 161,5mg/dl; 12 meses, 136,4mg/dl).

Los autores concluyen que los incentivos económicos compartidos entre médicos y pacientes son los que dieron como resultado una diferencia estadísticamente significativa en la reducción de los niveles de LDL-C a los 12 meses con respecto al grupo control. Esta reducción fue modesta y se necesita más información para entender si puede ser una buena opción, pero habrá que tenerla en cuenta si, tras realizar un análisis coste-efectividad de seguimiento, la intervención es rentable en términos económicos y de salud.

Reducción del colesterol con anticuerpos anti-PCSK9 en pacientes intolerantes a estatinas

Las estatinas son uno de los grupos farmacológicos más ampliamente utilizado en todo el mundo y habitualmente bien tolerado. Asociadas a la dosis y su potencia se describen una variedad de afectaciones musculares tales como las mialgias, miositis, rabdomiolosis o el aumento de las enzimas musculares (CK), que comprometen la adherencia al tratamiento y que han supuesto la retirada de alguna de ellas. La incidencia de esta miotoxicidad según varios estudios observacionales, está entre el 5-20%, por lo que en todo el mundo habrían aproximadamente 1,5 millones de personas afectadas por este tipo de reacción adversa.

Habitualmente, cuando un paciente tiene alguno de estos síntomas o sus CK son elevadas, se modifica la dosis del tratamiento, se espacia la cadencia o se alterna de estatina. En los casos más acusados  o cuando CK superan 10 veces el límite superior, se suspende la estatina cambiando a otro fármaco reductor de lípidos como la ezetimiba, o quelantes de sales biliares como la colestiramina.

Con el sugerente título “Si te duelen los músculos, pravastatina o lovastatina”, resumen en 3clics una revisión publicada en PLOS ONE de este pasado agosto, en la que se recopilan y analizan todas las notificaciones de reacciones adversas de la FDA de estatinas relacionadas con afectación muscular y de los tendones. Según los casos americanos notificados durante 2005-2011, el ratio de riesgo relativo para rosuvastatina fue consistentemente más alto que para otras estatinas. Atorvastatina y simvastatina se mostraron con riesgos intermedios, mientras que pravastatina y lovastatina aparentaban tener los ratios de riesgo más bajos. Pese a los sesgos que este tipo de estudios pueden conllevar y que los propios autores detallan en la discusión, la potencia relativa parece relacionarse con el riesgo de efecto adverso muscular, con la excepción de la fluvastatina que pese a ser la menos potente, tiene un riesgo del 74% comparado con rosuvastatina.

Recientemente se ha publicado en el European Journal of Internal Medicine una revisión sobre la miotoxicidad inducida por estatinas. En esta revisión, repasan la epidemiología, manifestaciones clínicas, fisiopatología, así como el diagnóstico y el manejo de dicha miotoxicidad. Resumimos los factores de riesgo que podrían inducirla cuando utilizamos estatinas en la siguiente tabla:

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Y dicho esto… parece que las compañías farmacéuticas ya búscan nuevas dianas terapéuticas. Nos referimos a los anticuerpos monoclonales humanos anti-PCSK9 (proproteína sérica convertasa subtilisin/hexin tipo 9).

La PCSK9 se une a los receptores de LDL degradándolos de manera que quedan pocos disponibles en los hepatocitos para eliminar el exceso de LDL-c de la sangre. El mecanismo de acción de estos anticuerpos monoclonales sería que, al bloquear las PCSK9, se incrementaría el número de receptores libres de LDL que pueden unirse al LDL circulante, disminuyéndose así los niveles de colesterol en sangre.

Recientemente se ha publicado los resultados de un ensayo en fase 2, el  Ensayo GAUSS descrito en JAMA, en donde valoran el efecto del anticuerpo monoclonal anti-PCSK9 en los niveles de LDLc de pacientes con intolerancia a estatinas por reacciones de miotoxicidad.

Es un estudio de 12 semanas de duración de Amgen, en dónde el Ac monoclonal anti- PCSK9 denominado AMG145, se ensaya controlado con placebo y ezetimiba. Se seleccionan 236 pacientes de los cuales se randomizan 160 en cinco grupos diferentes. Grupo 1: 280 mg de AMG145, grupo 2: 350 mg de AMG145, grupo 3: 420 mg de AMG145, grupo 4: 420 mg AMG145 + 10 mg/día ezetimiba, y grupo 5: placebo + 10 mg/día ezetimiba. El AMG145 y el placebo lo administran vía subcutánea cada 4 semanas.

Como resultado primario midieron la disminución en los niveles basales de LDL-c a las 12 semanas, resultando de -67, -70, -90, -110 y -14 mg/dL en cada grupo, respectivamente. También incluyeron medidas de seguridad y tolerabilidad a las diferentes dosis del AMG145 sólo o combinado con ezetimiba, encontrando 4 RAM graves con AMG145: enfermedad arterio-coronaria, pancreatitis aguda, fractura de cadera y síncope, y siendo la mialgia la RAM más frecuente.

Concluyen: el Ac monoclonal anti-PCSK9 administrado vía subcutánea reduce significativamente los niveles de LDLc, y se asocia a una tolerabilidad a corto plazo.

Hemos leído varias publicaciones recientes sobre estos anticuerpos monoclonales anti-PCSK9 :  sólo o combinado con estatinas para pacientes con hipercolesterolemia primaria ( publicado en el NEJM un ensayo en fase 2 patrocinado por Sanofi) , y en  Ensayo RUTHERFORD publicado en Circulation, también de Amgen para pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota.

Esperaremos a los estudios en fase III y seguiremos informando.

FDA actualiza las interacciones entre fármacos antirretrovirales del VIH y estatinas


 
Hoy en día, la infección por el virus de la inmunodeficiencia adquirida (VIH) es una enfermedad controlada que se ha convertido en una patología crónica, gracias a que el tratamiento actualmente es sencillo y efectivo, el cual impide que el virus se multiplique y se reproduzca. Si se usan los fármacos antirretrovirales siguiendo estrictamente las indicaciones, el paciente puede mantener el VIH bajo control de manera indefinida, teniendo que modificar el tratamiento únicamente si se presentan efectos secundarios.
 
Un efecto secundario de tomar la terapia combinada antirretroviral, especialmente los inhibidores de proteasas (IP), es que se incrementa el colesterol y los triglicéridos en sangre. En primer lugar, hay que recurrir a las medidas generales, como dieta, ejercicio físico, abstinencia de tabaco, y sobre todo, valoración individualizada de la retirada de IP y/o de los análogos de la timidina. No obstante, algunos pacientes pueden necesitar tomar medicamentos reductores del colesterol, como las estatinas.
 
La Food and Drug Administration (FDA) acaba de publicar una actualización sobre las interacciones farmacológicas entre los medicamentos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis C (VHC), conocidos como inhibidores de la proteasa (IP), y las estatinas. Los IP pueden aumentar los niveles sanguíneos de las estatinas y aumentar el riesgo de lesión muscular (miopatía). La forma más grave de miopatía, llamada rabdomiólisis, puede dañar los riñones y provocar insuficiencia renal, que puede ser fatal.
 
Las fichas técnicas, tanto de los IP del VIH y de las estatinas, se van a actualizar para incluir esta información en el epígrafe interacciones fármaco-fármaco. También se van a recoger las nuevas recomendaciones de dosis de estatinas que con seguridad pueden ser co-administradas con IP.

Los cambios en el HDL-c no explican la morbimortalidad coronaria

Una revisión sistemática publicada en el BMJ revela que los cambios en los niveles de colesterol HDL no se asocian a una disminución de la morbilidad ni de la mortalidad coronaria. Los autores revisan los ensayos que han comparado un tratamiento farmacológico o no, con placebo o con el tratamiento habitual, aportando datos de morbimortalidad coronaria y con una duración de más de seis meses. Un total de 108 ensayos (299.000 pacientes) fueron finalmente incluidos en el estudio.
El estudio muestra que, cuando los análisis se ajustan por niveles de LDL-c, los cambios que se producen en el HDL-c no se asocian al riesgo de eventos coronarios ni explican su variabilidad (<1%). Según sus autores, las guías actuales consideran que el HDL-c es un factor de riesgo cardiovascular independiente; sin embargo, el dilema de hasta que punto cambios en HDL-c alteran el riesgo de padecer eventos coronarios (que no es lo mismo) continua siendo controvertido.

QUÉ APORTA EL ESTUDIO

  • No existe asociación entre los cambios en HDL-c debidos al tratamiento y el riesgo de eventos coronarios, mortalidad coronaria o mortalidad total, cuando los resultados se ajustan según los niveles de LDL-c.
  • Mientras que los cambios en HDL-c no explican la variabilidad en los cocientes de riesgo para la cardiopatía coronaria, la variación en el LDL-c explicaría aproximadamente un tercio de esta variabilidad.
  • Se intensifican las dudas sobre las intervenciones para reducir el riesgo de enfermedad coronaria a través del incremento del nivel de HDL-c sin tener en cuenta los efectos sobre su función.

Recomendamos una revisión muy reciente que publica sobre este tema la revista Endocrinol Metab Clin North Am.

La paradoja ENHANCE

En la revista New England Journal of Medicine, hemos podido leer, por fín, los resultados del ensayo ENHANCE, un estudio que esperaba demostrar los beneficios de la combinación de estatina+ezetimiba, en la progresión de la aterosclerosis en pacientes con hipercolesterolemia familiar. El original publicado es el análisis independiente de parte de los investigadores del ensayo, después de la polvareda que levantó, y sigue levantando en los medios de comunicación y en los Congresos científicos.

El diseño fue un doble ciego randomizado, de 24 meses de duración, comparando el tratamiento diario con simvastatina 80 mg+10 mg de ezetimiba frente a simvastatina + placebo, en 720 pacientes con hipercolesterolemia familiar. La medida de resultado primaria fue el cambio de engrosamiento del complejo intima-media de la pared de las arterias carótida y femoral (medido mediante la supertécnica de ultrasonografía). Cabría esperar, que una reducción de los niveles de LDL-colesterol repercutieran en un menor engrosamiento de estas paredes, y por tanto, en una mejor prevención del desarrollo de aterosclerosis en los pacientes.

Los resultados muestran que en pacientes con hipercolesterolemia familiar, la terapia combinada con ezetimiba y simvastatina, comparada con simvastatina, no solo no retrasa significativamente la progresión de la placa (cambio de grosor de la íntima-media en carótida), sino que es posible que la aumente (0,0058mm vs 0,0111mm respectivamente; p=0,29). Esto es así, a pesar de que el nivel de LDL-colesterol y de la proteína C reactiva en el grupo de simvastatina+ezetimiba, disminuyó, respectivamente, un 16,5% y un 25,7% más que en el grupo de simvastatina (p<0,01). Read more La paradoja ENHANCE