La FDA no modifica la información sobre naproxeno y continúa el estudio PRECISION


 
Tras la reunión conjunta de 11-12 de febrero del Comité Asesor de la Artritis (AAC) y del Comité Asesor de la Seguridad de los Medicamentos y la Gestión de Riesgos (DSaRM), y tras la votación con resultado de 16 a 9, la FDA no modificará la advertencia cardiovascular sobre naproxeno.

Para los votantes del “no” no existe suficiente evidencia en la actualidad para apoyar un cambio en el etiquetado sobre la seguridad del naproxeno, reconociendo que en muchos casos es indirecta y proveniente de comparaciones con coxibs.
 
También se ha cuestionado otra de las conclusiones de la FDA de 2005, que es que el uso a corto plazo de los AINE evita los riesgos cardiovasculares. Se cita un estudio publicado en Circulation de 2011 sobre la duración del tratamiento con AINE (diapositivas del estudio-ppt) que mostró que los pacientes con antecedentes de infarto de miocardio tenían un mayor riesgo de muerte o de un evento recurrente, incluso durante la primera semana de exposición a un AINE.
 
De acuerdo con los documentos revisados de la FDA, “el consejo de usar un AINE durante el menor tiempo posible, no se basa en la ausencia de un riesgo cardiovascular durante un corto período de latencia, sino que es simplemente una manera prudente limitar la exposición del paciente”.

 En relación a la información sobre la duración del tratamiento con AINE que incrementa el riesgo cardiovascular, actualmente, el etiquetado informa que el tratamiento a corto plazo es relativamente seguro, y que los AINE deben tomarse en la dosis eficaz más baja durante el menor tiempo necesario, sin embargo, algunos estudios recientes han demostrado que no existe un período de latencia de incremento del riesgo. Un total de 14 miembros del panel apoyó que la sentencia actual debe ser reconsiderada. La mayoría de los del grupo de votación señalaron que no hay periodo de dosificación completamente seguro, y el público tiene que entender eso.

 En cuanto al ensayo PRECISION, la mayoría de los miembros del comité asesor dijo que, debido a que no se ha demostrado definitivamente una ventaja de seguridad del naproxeno, no hay necesidad de detener el estudio o tener que requerir que los participantes vuelvan a dar su consentimiento.

 El Dr. Sanjay Kaul, de la Universidad de California (LA) afirmó que el ensayo representa la mejor oportunidad para descubrir si el naproxeno tiene una ventaja de seguridad, y que detenerlo antes de tiempo haría flaco favor a los participantes, así como la comunidad en general.
 

Los AINE y el riesgo cardiovascular


 
 
Hemos leído que la FDA podría retirar la advertencia cardiovascular sobre naproxeno. Los datos publicados desde el año 2006 sugieren que el naproxeno no plantea los mismos riesgos cardiovasculares que otros AINE. 
 
Tras un análisis de los ultimos datos publicados, la FDA señala que el naproxeno no se asocia con un mayor riesgo de eventos trombóticos cardiovasculares y recomienda cambios en la información del fármaco para reflejar este riesgo menor.
 
La reunión conjunta del Comité Asesor de la Artritis (AAC) y del Comité Asesor de la Seguridad de los Medicamentos y la Gestión de Riesgos (DSaRM), a celebrar los días 10 y 11 de este mes, analizarán los datos publicados a partir de 2006 que sean relevantes para valorar la relación entre los AINE y el riesgo trombótico cardiovascular. La documentación previa a la reunión está disponible en la Web de la FDA. 
 
Los revisores de la FDA resaltan el meta-análisis de 2013 publicado en Lancet, que mostró que los riesgos vasculares de diclofenaco en dosis altas, y, posiblemente, el ibuprofeno, son comparables a los coxibs, mientras que dosis altas de naproxeno se asocian con un menor riesgo vascular que otros AINE.

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Este estudio refuerza las conclusiones de 2005 de la FDA de que el riesgo de eventos cardiovasculares está presente tanto en AINE no selectivos como en COX- 2 selectivos, pero también plantea la posibilidad de que, en contraste con las conclusiones 2005, puede haber un riesgo más bajo de un AINE, el naproxeno.
 
Hace diez años, rofecoxib fue retirado del mercado debido a un perfil de riesgo cardiovascular elevado. Esto llevó a una reunión en 2005 de la AAC y DSaRM donde la FDA concluyó que los tres AINE COX-2 selectivos aprobados, celecoxib, rofecoxib y valdecoxib, se asociaron con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares adversos graves en comparación con el placebo. Valdecoxib fue retirado del mercado de los EE.UU. y se añadió una advertencia de caja “box warning” a todos los AINE sobre el riesgo cardiovascular y el riesgo de hemorragia gastrointestinal grave.
 
La FDA también esta cuestionando el ensayo clínico a largo plazo conocido como PRECISION, iniciado después de 2005 para evaluar la relativa seguridad de celecoxib, ibuprofeno y naproxeno. Durante la próxima reunión del comité, se le pedirá al panel que determine si este ensayo debe continuar, teniendo en cuenta la seguridad relativa de naproxeno. Los resultados del PRECISION se esperaban para 2013, pero el estudio ha tenido problemas de reclutamiento lento. Los resultados completos no se esperan hasta el 2016. 
 
Según un revisor, los resultados del meta-análisis de Lancet y otros estudios observacionales muestran que el naproxeno tiene un mejor perfil de seguridad de eventos trombóticos cardiovasculares que los dos fármacos de comparación y la continuación del ensayo plantea la “preocupación de que los pacientes puedan estar expuestos a un excesivo riesgo al permanecer en el estudio PRECISION”.
 

UK: Guía nacional de artritis reumatoide

El Royal College of Physicians (RCP) en asociación con el NICE, ha elaborado la directrices clínicas para el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide (AR) en el Reino Unido. La guía hace las siguientes recomendaciones:

Respecto al tratamiento farmacológico con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDs)

  •  La combinación de metotrexato y al menos otro DMARDs (más glucocorticoides a corto plazo) es el tratamiento de primera línea en pacientes con diagnóstico reciente de la AR activa. Se debe instaurar tan pronto como sea posible (3 meses desde la aparición de síntomas persistentes).
  • En pacientes con terapia continuada mediante combinación de DMARDs y un control aceptable de la enfermedad, tratar de reducir las dosis con prudencia.

  • En pacientes con diagnóstico reciente tratados con DMARDs y control inadecuado, iniciar DMARDs en monoterapia, haciendo hincapié en una escalada rápida de la dosis clínicamente eficaz, más que en la elección de DMARD. 

Respecto a la retirada de DMARDS o de fármacos biológicos:

  • En las personas con AR estable, reducir la dosis volviendo a las dosis de control a la primera señal de un nuevo ataque.

  • Cuando se ha introducido un nuevo fármaco para mejorar el control y una vez que la enfermedad esta controlada, considerar la posibilidad de disminuir o interrumpir los fármacos anteriores, estableciendo revisiones frecuentes.

Respecto al uso de glucocorticoides (GC):

  • Considerar el tratamiento a corto plazo con GC.

  • Ofrecer tratamiento a corto plazo con GC para el manejo de las crisis (flares).

  • Se debe utilizar tratamiento a largo plazo con GC solo cuando ya se han ofrecido las posibles opciones terapéuticas (incluidos los biológicos) y se han discutido con el paciente las complicaciones a largo plazo de la terapia con GC.

 Respecto a la utilización de agentes biológicos:

  • Los datos disponibles no permiten responder a la pregunta de si, en caso de falta de respuesta a un DMARD, es mejor utilizar otro o cambiar a fármacos biológicos. NICE ha publicado evaluaciones del rituximab y abatacept en artritis reumatoide refractaria y de adalimumab, etanercept e infliximab para el tratamiento de la artritis reumatoide

Respecto al control de los síntomas:

  • Ofrecer analgésicos para reducir potencialmente su necesidad de tratamiento a largo plazo con AINEs o COX-2

  • Los antiinflamatorios deben utilizarse a la menor dosis efectiva para el período más breve posible. La primera opción debería ser un AINE o un inhibidor de la COX-2 (excepto el etoricoxib 60 mg) con un IBP.

  • Todos los AINEs/COX-2 tienen efecto analgésico parecido pero varían en sus efectos adversos gastrointestinales, hepáticos, cardiovasculares o renales. Se debe tener en cuenta los factores de riesgo de cada paciente, incluida la edad.

  • Si el paciente toma AAS, se debe considerar la posibilidad de utilizar un analgésico antes que un AINE o COX-2 (con un IBP).

  • En caso de control insuficiente del dolor con AINE o COX-2, se debe revisar el tratamiento farmacológico con DMARDs o fármacos biológicos.

Antinflamatorios y riesgo de ACV

El número de julio de la revista Stroke, publica un estudio retrospectivo que muestra como el empleo de rofecoxib y veldecoxib, pero no de los otros AINES, lleva asociado un incremento en el riesgo de sufrir un accidente cerebrovascular (ACV).
El estudio observacional recopila 336.906 pacientes entre 50 y 84 años adscritos a Medicaid entre los años 1999 y 2004. Considera como factor de exposición el tratamiento a cualquiera de los siete AINES más prescritos: celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, ibuprofeno, naproxeno, diclofenaco e indometacina, y como evento valora la primera hospitalización debida a un ACV isquémico, hemorragico intracerebral o subaracnoideo.
Durante el periodo de estudio 4.354 pacientes sufrieron un ACV. La incidencia de ACV en el grupo de no tratados con AINES (grupo de referencia) fue de 4,51 por 1000 personas/año. En los pacientes tratados con rofecoxib y valdecoxib, el incremento de riesgo fue un 20% y 40% mayor, estadísticamente significativo (HR 1,28; IC95% 1,06-1,53 y 1,41; IC95% 1,04-1,91), respectivamente), especialmente cuando se trataba de nuevos usuarios (pacientes que no habían sido tratados anteriormente con ningún otro AINE).
A diferencia de lo observado en algun estudio anterior, con el resto de antinflamatorios estudiados no se aprecian incrementos en el riesgo de ACV.
Más vale tarde que nunca y a pesar de que estos dos fármacos están ya fuera del mercado, siempre se aprende algo.

La historia interminable: celecoxib y riesgo cardiovascular

Hace un par de meses, en el comentario de un artículo en Hemos Leído concluíamos que “..más complicado es ponderar los riesgos  cardiovasculares de los COXIBs…..”

Ahora, la revista Circulation nos da alguna pista, ya que, según un metanalisis publicado anticipadamente online, en el caso del celecoxib, podemos establecer una gradación del riesgo cardiovascular , en función de la dosis utilizada y el riesgo basal del paciente.

El estudio hace un análisis combinado de 7.950 pacientes reclutados en 6 ensayos controlados, que han comparado celecoxib con placebo en patologías distintas a la artrosis (adenoma y pólipos colorectales, Alzheimer, edema macular) durante un periodo de seguimiento de al menos 3 años. Los autores valoran el riesgo cardiovascular asociado al tratamiento con tres regimenes de celecoxib (400 mg en dosis única, 200 mg dos veces al día o 400 mg dos veces al día), según el riesgo basal de los pacientes (según Framingham). La medida de resultado primario es la combinación de muerte cardiovascular + infarto de miocardio + accidente cerebrovascular + insuficiencia cardiaca + eventos tromboembólicos.

Globalmente, observan un incremento de riesgo con celecoxib (HR 1,6; IC95%, 1,1 a 2,3) que aumenta con la dosis (P=0,0005). Comparando los tres regímenes estudiados, el riesgo más bajo se da con la dosis única de 400 mg/d (HR 1,1, IC 95%, 0,6 a 2,0), seguido por la pauta de 200 mg C/12h (HR 1,8; IC95% 1,1 a 3,1) y el más alto con la dosis de 400 mg C/12h (HR 3,1; IC95%, 1,5 a 6,1) (fig 1). 

Los pacientes con mayor riesgo basal mostraron un riesgo de eventos cardiovasculares relacionados con celecoxib, desproporcionadamente elevado (P de la interacción 0,034).  También se observa cierto escalado en los pacientes con riesgo basal bajo, a pesar de que el número de efectos adversos fue escaso (fig 2).

Aunque el estudio evalúa dosis elevadas de celecoxib -superiores a las recomendadas para el tratamiento de la artrosis- (200 mg/d), sus conclusiones si son aplicables a otras determinadas patologías, como la artritis reumatoide, la dismenorrea o la poliposis adenomatosa, en las que aconsejan utilizar dosis altas.

En cualquier caso, estos resultados pueden ayudar a guiar las decisiones en los pacientes que obtienen un beneficio clínico con los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2.

COXIB: “ser o no ser” (en pacientes tratados con AAS a dosis bajas)

La asociación de un AINE con un antiagregante, en especial AAS a dosis bajas, incrementa el riesgo de toxicidad gastrointestinal grave. La recomendación general es evitarla o, en caso necesario, emplear el antiinflamatorio el menor tiempo posible y a las dosis más bajas posibles.
Entre los intentos por situar a los COXIBS en “nichos terapéuticos” preferentes, se ha investigado la posiblilidad de la menor gastrolesividad de la asociación con el AAS a dosis bajas, en comparación con los AINES tradicionales. La constatación de que la adición de AAS a dosis bajas disminuye la aparición de reacciones adversas cardiovasculares en general para todos los AINES, abriría la posibilidad de que un COXIB con mejor perfil relativo en este aspecto (sería el caso del celecoxib) pudiera tener un mejor balance beneficio/riesgo global -en términos gastrointestinales y cardiovasculares a la vez- que cualquier otro AINE tradicional, cuando se requiere tratamiento antiinflamatorio y antiagregante. Hay bastantes dudas al respecto.
The Lancet publica una revisión que describe las comparaciones que se han realizado (mayoritariamente de un COXIB frente a placebo o un AINE tradicional sin gastroprotección) y analiza los subgrupos de pacientes con uso concomitante de AAS a dosis bajas. La revisión señala que cuando el COXIB se comparó a un AINE tradicional asociado a un IBP como gastroprotección, no hubo diferencias en términos de gastrolesividad. Esto se ha observado tanto en ensayos clínicos como en estudios de casos y controles y de cohortes.
En uno de estos últimos, publicado recientemente en Gastroenterology, los autores incluso no aprecian que la adición de un IBP a los COXIBS mejore la gastroprotección frente a un AINE con IBP. Sólo en el subgrupo de pacientes que tomaban a la vez AAS y COXIB, la adición del IBP redujo las hospitalizaciones por úlcera péptica en comparación con los que tomaban AINE tradicional, AAS e IBP.
En este trabajo se sugiere la misma hipótesis que en la revisión del Lancet: es preferible emplear un COXIB en lugar de una AINE tradicional cuando  el paciente lleva AAS a dosis bajas, pero con el matiz importante, habría que emplear de todos modos la gastroprotección con IBP.
Más complicado es ponderar los riesgos  cardiovasculares. Para ello se requieren ensayos clínicos que comparen los AINEs en igualdad de condiciones (aplicación generalizada de gastroprotección  en pacientes de riesgo) y que evalúen la seguridad en todas sus dimensiones, para que no suceda que una leve ventaja de los COXIBs en términos de gastrolesividad  pueda ser neutralizada o incluso desbordada por el incremento del riesgo cardiovascular.