Uso acumulado de anticolinérgicos y demencia

 
 
Se ha publicado en JAMA Med Intern un estudio observacional prospectivo realizado para evaluar si el uso acumulado de anticolinérgicos se asocia con un mayor riesgo de demencia. En la cohorte se incluyeron 3.434 pacientes mayores de 65 años sin demencia, que fueron seguidos durante diez años.

Para determinar el uso de anticolinérgicos, se elaboró una relación de fármacos con efecto anticolinérgico y su dosis diaria minima eficaz. En la lista figuran antidepresivos tricíclicos, antihistamínicos de primera generación, antimuscarínicos, antiespasmódicos gastrointestinales, etc. con su dosis mínima eficaz diaria.

Se calculó la dosis diaria estandarizada (DDS) dividiendo la dosis total de medicamento dispensado (multiplicando la dosis de cada tableta por el número de tabletas dispensadas) por la dosis mínima eficaz diaria de uso en personas mayores.

Para cada paciente, se totalizaron todas las DDS de los distintos anticolinérgicos usados durante el período de exposición para crear la dosis diaria estandarizada total (DDST), lo que permite captar la carga anticolinérgica total mediante la conversión normalizada de diferentes dosis de anticolinérgicos en una sola medida de exposición.

Los resultados mostraron una relación dosis-respuesta acumulativa de 10 años para la demencia y la enfermedad de Alzheimer prueba de tendencia, P <0,001).

Durante un seguimiento medio de 7,3 años, 797 pacientes desarrollaron demencia (23.2%)  y de estos 637 (79.9%) enfermedad de Alzheimer.

La razón de riesgos (hazard ratio) ajustada para el uso de anticolinérgicos en comparación con el no uso fue estadísticamente significativa solo para las mayores exposiciones acumulativas (DDST > 1095), para demencia HR=1.54 (IC95% 1.21-1.96) y para  enfermedad de Alzheimer de HR = 1.63 (IC95% 1.21-2.14).

Los fármacos más utilizados en el estudio fueron los antidepresivos tricíclicos (63.1%) seguido de antihistamínicos de primera generación (17.2%) y de antimuscarínicos urológicos (10.5%).

Conclusiones: se observa un aumento del riesgo para la demencia en personas con un mayor uso de anticolinérgicos. Los hallazgos sugieren que una persona que tome un anticolinérgico, como oxibutinina 5 mg/dia o doxepina 10 mg/dia, durante más de 3 años tendría un mayor riesgo de desarrollar demencia.

Recomiendan que los médicos deberían ser conscientes de esta posible asociación al considerar anticolinérgicos para los pacientes de mayor edad y considerar alternativas cuando sea posible. Para las situaciones sin alternativas terapéuticas, deberían utilizar la dosis efectiva más baja y suspender el tratamiento si no resulta eficaz.

Los resultados del estudio son consistentes con otros dos estudios de cohortes que han evaluado el riesgo de demencia incidente: el estudio de Carrière I et al. y el de Jensen F et al.

 

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Menos es más: medicamentos de cuestionable beneficio en demencia avanzada

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La demencia en estadio avanzado, se caracteriza por un deterioro cognitivo severo y una dependencia funcional total. Los pacientes son incapaces de deambular solos, su capacidad verbal es mínima (<5 palabras seguidas), y es frecuente que aparezcan problemas de disfagia y aspiración. Se sabe que pese a ello, muchos pacientes reciben un promedio de entre 5 y 15 medicamentos al día.
 
En esta etapa terminal, el
Instituto Médico de EEUU recomienda desde hace años que la prescripción de medicamentos se rija únicamente por los objetivos terapéuticos primarios del cuidado de estos pacientes, debiendo minimizarse el resto. El término minimizarse, entraría dentro de lo que conocemos como deprescripción, que según Gavilán y cols confronta dos interesantes preguntas: Primera: ¿es la expectativa de vida menor que el tiempo que tarda el medicamento en obtener beneficios? Y segunda: ¿son congruentes las metas de la atención sanitaria con los objetivos de la prescripción-deprescripción?

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…Y sobre este tema versa el artículo recientemente publicado en la
revista JAMA. Presentan los resultados de un estudio transversal, sobre la prevalencia de utilización de fármacos de cuestionable beneficio, en pacientes residentes de hogares de ancianos con demencia avanzada. El trabajo cruza una base de datos de dispensación farmacéutica nacional estadounidense con cobertura de 1,3 millones de residentes, con un conjunto mínimo de datos que incluye información demográfica, funcional, médica, psicológica y del estado cognitivo de los pacientes.
 
Se incluyeron 5.406 pacientes ≥ 65 años y diagnóstico de demencia avanzada, definida como paciente con diagnóstico de enfermedad del Alzheimer u otra demencia, más una valoración con el test de
Mini-Mental State Examination (MMSE) con valores por debajo de 6 (<6 = demencia severa).  El periodo de estudio fue de Octubre 2009 a septiembre 2010. Analizaron las características de cada paciente, los centros residenciales,  y los factores que influyen en llevar pautada o no la medicación, estimando costes asociados. 

Relación de fármacos no apropiados según Holmes  HM. J Am Geriatr Soc. 2008;56(7):1306-1311

Hipolipemiantes

Memantina

Quimioterapia citotóxica

Antiplaquetarios (excluída aspirina)

Antagonistas de receptores de leucotrienos

Inhibidores de Acetilcolinesterasa

Antiestrógenos

Hormonas sexuales

Antagonistas hormonales

Inmunomoduladores

El listado de fármacos considerados de “beneficio cuestionable” en demencia avanzada se basó en criterios publicados previamente, y los costes los calcularon como promedio a 90 días del gasto farmacéutico por paciente, atribuido a esos medicamentos.
 
Resultados:
el 53,9% de los pacientes (2.911) recibían al menos un medicamento con beneficio cuestionable. De entre estos, los prescritos con más frecuencia fueron los anticolinesterásicos (36,4%), la memantina (25,2%) y los hipolipemiantes (22,4%).
 
En los análisis ajustados, tener problemas de alimentación (odds ratio ajustado [ORa]=0,68;IC95% 0,59-0,78), sonda de alimentación (Ora= 0,58; IC95% 0,48-0,70), orden de no resucitar (Ora=0,65; IC95% 0,57-0,75), e inscripción en cuidados paliativos (Ora=0,69;IC95% 0,58-0,82) ofrece una
 menor probabilidad de recibir estos medicamentos.
 
El gasto promedio de estos fármacos a 90 días fue de 816 dólares, lo que representa el 35,2% del total del gasto farmacéutico de estos pacientes.
 
Los autores concluyen que muchos de los pacientes institucionalizados en residencias de ancianos con demencia avanzada reciben medicamentos de dudoso beneficio, que implican considerables costes asociados.
 

Condiciones de uso de Risperdal®: actualización de la EMEA

Erase una vez…

La historia comienza el 24 de julio de 2007, cuando la Comisión Europea (Comité de Medicamentos de uso humano CHMP) presentó a la EMEA una petición de arbitraje para armonizar el resumen de las características del producto (RCP), el etiquetado y el prospecto autorizados en cada país para el medicamento Risperdal Consta® y nombres asociados (Risperdal®).

El fundamento de la petición de arbitraje era la existencia de discrepancias en los resúmenes de las características del producto (RCP) aprobados en los Estados miembros de la UE en los apartados indicaciones, advertencias y precauciones especiales de empleo e interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
 
El procedimiento se inició el 20 septiembre 2007. El titular de la autorización de comercialización presentó información complementaria el 28 de enero y el 28 de abril de 2008.
 
En su reunión de julio de 2008, el CHMP, tras considerar todos los datos presentados y el debate científico en el seno del Comité, consideró que la propuesta de armonizar el RCP, el etiquetado y el prospecto era procedente y el CHMP emitió un dictamen favorable el 24 de julio de 2008 en el que recomendaba esta armonización. 
 
La Comisión Europea adoptó la Decisión el 7 de octubre de 2008 ¿y cual es esa decisión?
El fabricante Janssen-Cilag ha comunicado las modificaciones, resaltando los cambios más destacados  en las indicaciones autorizadas en el uso del antipsicótico Risperdal® (para más detalle ver ficha técnica):
 
          Agresión persistente en los trastornos de conducta en niños de 5 años en adelante y adolescentes: tras una revisión extensa de los datos clínicos de seguridad y eficacia, el CHMP ha limitado la duración del tratamiento hasta máximo 6 semanas.   
 
          Se ha eliminado la indicación en autismo en niños y adolescentes (aunque no está relacionado con motivos de seguridad)
 
          Agresión en pacientes con demencia de tipo Alzheimer: tras una revisión extensa de los datos clínicos de seguridad y eficacia, el CHMP ha limitado la duración del tratamiento hasta máximo 6 semanas
 
             Los pacientes con demencia distinta a la del Alzheimer no deben ser tratados con risperidona por presentar mayor riesgo de acontecimientos adversos cardiovasculares (nota informativa AEMPS 2008/19)
 
 
         Precauciones de uso concomitante con furosemida en demencia
 
          Precauciones con los efectos sedantes y aumento de peso en pacientes pediatricos  
 
Risperdal Consta® solo está indicado en tratamiento de mantenimiento de la esquizofrenia en pacientes actualmente estabilizados con antipsicóticos orales.

Antipsicóticos clásicos y aumento de la mortalidad en pacientes ancianos con demencia

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La Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) ha emitido una nota informativa relativa al uso de antipsicóticos clásicos y aumento de mortalidad en pacientes ancianos con demencia.

El Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) ha realizado una evaluación sobre el riesgo de mortalidad asociado al uso de estos fármacos en pacientes ancianos con demencia y ha concluido que:

  • El uso de antipsicóticos clásicos en pacientes ancianos con demencia se asocia con un incremento de mortalidad. No se dispone de datos suficientes para establecer diferencias de riesgo entre antipsicóticos clásicos y atípicos o entre antipsicóticos individuales.

  • Los datos disponibles hasta la fecha no muestran diferencias entre los antipsicóticos clásicos y los atípicos en relación a los trastornos del ritmo o los trastornos isquémicos cerebrales.

Entre los antecedentes a esta nota se citan:

  • Notas informativas 2004/03 y 2004/04, emitidas por la AEMPS y relativas a los antipsicóticos olanzapina y risperidona y riesgo de episodios isquémicos cerebrales en pacientes con demencia.
  • Dos estudios publicados en 2007, Schneeweiss et al. y Gill et al. En ambos estudios se analizó la mortalidad en dos grupos de pacientes; uno de ellos en tratamiento con antipsicóticos clásicos y otro, con antipsicóticos atípicos. En los dos estudios, los autores concluyeron que existía un aumento de mortalidad asociado al uso de antipsicóticos clásicos respecto a los atípicos, siendo en ambos casos este aumento estadísticamente significativo.

Tanakene no

El extracto de Ginkgo biloba (EGB) se utiliza por sus efectos sobre la memoria, aunque la falta de evidencia suficiente ha motivado que se clasifique como medicamento de utilidad terapéutica baja. Ahora el ensayo clínico aleatorizado (Ginkgo Evaluation of Memory study) publicado en JAMA concluye que, para reducir la demencia o la enfermedad de Alzheimer, el EGB no es más efectivo que un placebo.
 
En el ensayo se incluyeron 3.069 pacientes mayores de 75 años sin demencia o con deterioro cognitivo leve a los que se les administró EGB 120 mg. dos veces al día (N=1.545) o placebo (el resto). El seguimiento medio fue de 6.1 años. La administración de EGB se realizó con una formulación EGb 761 (la de mayor uso en EE.UU) y que coincide con la financiada en España (Tanakene). 
 
Los resultados no muestran diferencias significativas ni para la incidencia de demencia por cualquier causa (HR 1.12 IC95% 0.94-1.33; p=0.21), la demencia por enfermedad de Alzheimer (HR 1.16 IC95% 0.97-1.39; p=0.11) o la progresión a demencia en el subgrupo de pacientes con deterioro cognitivo leve. (HR 1.13 IC95% 0.85-1.50; p=0.39). Concluyen que, en base a los resultados, no se debería recomendar su uso para prevenir la demencia.
 

En EE.UU. se estima un gasto anual en EGB de aproximadamente 100 millones de dólares. En nuestra Comunidad se consumieron más de 350.000 envases (1,6 millones de euros) en el año 2007.
Coincidimos con el comentario de Journal Watch: se debería dar un mejor uso a todo ese dinero.

Boletín Hemos leído… 3(6)2008

 Un nuevo número de Hemos leído ya está disponible.
– Antipsicóticos en demencia: el eterno problema de qué o cuándo
– Estudio AVOID: protección renal con aliskiren y losartán en DM2 y neuropatía
– Mucolíticos: UTB ¿ser o no ser?
Mucolíticos: UTB ¿ser o no ser?

Típicos y atípicos con Box warning en EEUU


Al hilo de la de la noticia que publicamos ayer, la FDA notifica hoy a los profesionales sanitarios una alerta relacionada con el uso de los antipsicóticos en ancianos. Si recordamos, no hace mucho la FDA informó sobre el incremento de riesgo de mortalidad en pacientes con psicosis relacionada con la demencia que tomaban antipsicóticos atípicos, que supuso la incorporación de un Black-Box en el etiquetado de estos medicamentos.
Al parecer, la revisión de dos grandes estudios epidemiológicos observacionales (Gill y cols y Schneeweiss y cols) apuntan a que este riesgo también se asociaría con el empleo de antipsicóticos convencionales. Según la FDA, las limitaciones metodológicas de los estudios no permiten concluir si el riesgo es o no mayor con los típicos que con los atípicos, pero lo que si determina es que los antipsicóticos típicos también comparten lo que ya se venía observando en pacientes ancianos tratados con atípicos.
Es por ello que ahora en EEUU, todos los antipsicóticos, llevarán incorporado un Black-Box Warning.

Precaución con el tratamiento antipsicótico en ancianos

Según el estudio realizado por el Instituto de Ciencias Clínicas Evaluativas de Canadá (ICES) y publicado en Arch Intern Med, el riesgo de que un anciano con demencia sufra un acontecimiento adverso grave se multiplica por más de 3 cuando se trata con fármacos antipsicóticos.
El estudio observacional retrospectivo se llevó a cabo en una cohorte de 20.682 residentes ambulatorios de Ontario y 20.559 institucionalizados, mayores de 66 años y diagnosticados de demencia. La variable de exposición analizada fue el tratamiento con fármacos antipsicóticos tipicos o atípicos, y el evento a valorar fue cualquier acontecimiento adverso grave que ocasionara hospitalización o muerte del paciente durante los 30 primeros días de tratamiento. Los pacientes tratados con antipsicóticos tipicos o atípicos, presentaron más riesgo (OR 3,8 [IC95% 3,31-4,39] y 3,2 [IC95% 2,77-3,68] respectivamente) que los no tratados. Las cifras son semejantes aunque ligeramente menores, en pacientes intitucionalizados que en los ambulatorios.
Los autores  destacan la importancia de utilizar con precaución los antipsicóticos en esta población, incluso cuando se prescriben para periodos de tiempo breves.

MTRAC revisa los fármacos para Alzheimer


El Midlands Therapeutic Review and Advisory Committee MTRAC publica la revisión de Donezepilo, Rivastigmina, Galantamina y Memantina; los cuatro fármacos que actualmente están autorizados y comercializados para el tratamiento del Alzheimer.
El documento se apoya fundamentalmente en la revisión reciente que hizo el NICE y de la que comentamos hace meses.
 Siguiendo el esquema habitual de valoración que tiene establecido el MTRAC (Lugar terapéutico y fortaleza de las evidencias), clasifican a los cuatro como fármacos de poca utilidad en AP y con evidencias débiles sobre su eficacia. Recomienda que el tratamiento se instaure en atención especializada y si es oportuno suministrarlo desde AP, que el seguimiento y la monitorización corra siempre a cargo un especialista. 
En el caso de Memantina (Axura®, Ebixa®) los revisores llegan un poco más lejos, recomendando que su empleo se limite al contexto de un ensayo clínico bien diseñado.