Debate sobre riesgo de fractura atípica de fémur con denosumab

Compañeros de la blogosfera sanitaria ya se han hecho eco de la carta de seguridad enviada por AMGEN a los profesionales sanitarios donde nos informan acerca del riesgo de fractura atípica de fémur con el uso de denosumab. Lo resumen con la frase: Se han notificado raramente casos de fractura atípica de fémur en pacientes con osteoporosis posmenopáusica que están recibiendo Prolia® (denosumab).
 
Por el mes de mayo del año pasado, se publicó en Hemos leído un resumen sobre la Lectura crítica: denosumab en fracturas osteoporóticas realizada por los compañeros de Navarra y fuimos testigos del necesario debate científico entre el laboratorio fabricante del producto Prolia® y el autor de la lectura crítica, Juan Erviti, donde cada uno defendía la evidencia disponible con disparidad de opiniones.
 
La réplica completa de Amgen a la lectura crítica del ensayo FREEDOM se puede leer en el comentario 1 de la noticia de Hemos Leído y la respuesta del autor en el enlace del comentario 2. Queremos destacar la siguiente réplica y contestación:
 
Comentario 4 (Amgen)
 
En relación al criterio de exclusión de aquellas mujeres que habían tomado bisfosfonatos orales durante más de tres años, se menciona en el artículo que “no hay ningún dato para recomendar el tratamiento con denosumab en estas mujeres”. En este sentido cabe tener en cuenta que esta población se excluyó para evitar interferencias en la evaluación de la reducción del riesgo de fractura dada la potencial acumulación de los bisfosfonatos a largo plazo. 
 
Se han comunicado datos de pacientes previamente tratadas con alendronato (entre 6 meses y 11 años) que pasan a tratarse con denosumab provenientes del estudio STAND, observándose que el patrón en la reducción de los marcadores de remodelado óseo y la ganancia de DMO en todas las localizaciones medidas observado con denosumab fue similar, independientemente del tiempo de tratamiento previo con alendronato. Asimismo, la incidencia y tipo de acontecimientos adversos fueron similares a los notificados en el estudio global.
 
 
Respuesta (Juan Erviti) 
 
Los autores argumentan que se excluyó a las mujeres que habían recibido bisfosfonatos durante más de 3 años “para evitar interferencias en la evaluación de la reducción del riesgo de fractura dada la potencial acumulación de los bisfosfonatos a largo plazo”. Este argumento es discutible ya que tanto el grupo denosumab como el control estarían expuestos por igual al tratamiento previo. Por otro lado, la utilización de bisfosfonatos a medio o largo plazo parece que se relaciona con efectos adversos óseos como osteonecrosis o un aumento de la incidencia de fracturas atípicas (diáfisis y subtrocánter). 
 
El hecho de que el denosumab inhiba el recambio óseo de forma similar a los bisfosfonatos induce a pensar que los efectos deletéreos óseos podrían potenciarse con la administración secuencial de ambos fármacos. Según los datos de reacciones adversas recogidas por la EMA a través del sistema de notificación espontánea, el sistema musculoesqulético es el que cuenta con mayor incidencia de reacciones adversas por denosumab. A fecha 20/07/2012 hay descritos 321 casos, de los que 86 son de osteonecrosis, 84 de dolor óseo ó maxilar y 11 de dolor musculoesquelético. 
 
La práctica clínica nos indica que el perfil de reacciones adversas óseas de denosumab es muy parecido al de los bisfosfonatos.
 
Por todo ello, es lógico pensar que los pacientes expuestos previamente a bisfosfonatos durante más de 3 años que reciban denosumab pueden ver potenciados los efectos óseos indeseables descritos para ambos tipos de fármacos.
 
El ensayo FREEDOM no nos ofrece información al respecto y la prudencia nos invita a pensar que en principio no parece conveniente indicar el uso de denosumab a pacientes que ya han sido expuestos a bisfosfonatos durante al menos 3 años, que es una parte importante de las mujeres usuarias de medicamentos para la osteoporosis. 
 
No tenemos evidencias de una hipotética eficacia del denosumab en reducir fracturas en este grupo de mujeres y sí tenemos datos sobre los efectos óseos indeseables del denosumab y bifosfonatos a largo plazo.
 

Lectura crítica: denosumab en fracturas osteoporóticas

El siempre útil y recomendable Boletín Terapéutico de Navarra BIT nos da, en su último número, la oportunidad de aprender sobre como realizar una correcta  lectura crítica sobre ensayos clínicos. Así, evalúa la información que aporta el ensayo FREEDOM sobre denosumab para el tratamiento de osteoporosis en mujeres posmenopáusicas con riesgo elevado de fracturas.
 
Denosumab es un anticuerpo monoclonal que se une al ligando RANKL de la superficie de los osteoclastos e inhibe su formación, actividad y supervivencia. Ello se traduce en una disminución de la resorción ósea. El mecanismo de acción es diferente al de los bisfosfonatos pero, en último término, ambos tipos de medicamentos producen el mismo efecto final, es decir, la inhibición de los osteoclastos y del recambio óseo.  
 
El investigador de FREEDOM se pregunta si el denosumab es eficaz en la disminución de fracturas vertebrales en comparación con placebo y el diseño se estructura como un ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, de grupos paralelos, doble ciego con una media de duración de 36 meses, en 182 centros de EEUU, Europa, Australia, Nueva Zelanda y Latinoamérica. Fueron estudiadas 7.868 mujeres entre 60 y 90 años con una densidad mineral ósea (DMO) menor de 2,5 (t-score) en columna o cadera. 
 
Se excluyeron: mujeres que tenían enfermedades que afectan al metabolismo óseo o que habían tomado bisfosfonatos orales durante más de tres años. Si habían tomado durante menos de 3 años, eran elegibles tras 12 meses sin tratamiento con bisfosfonatos. Si habían recibido bisfosfonatos intravenosos, fluoruros o ranelato de estroncio en los últimos 5 años también se excluían. Otros criterios de exclusión fueron: recibir hormona paratiroidea o sus derivados corticoides, terapia hormonal sustitutiva, moduladores de los receptores de estrógenos, tibolona, calcitonina o calcitriol en las 6 semanas previas a la inclusión en el estudio; presentar un t-score de DMO en columna o cadera inferior a -4.0 SD; si tuvieron una fractura vertebral grave o dos moderadas medidas por rayos X en el momento de la inclusión.
 
La intervención fue: Denosumab 60 mg frente a placebo, administrados por vía subcutánea cada 6 meses. Las pacientes recibieron diariamente al menos 1 g de calcio y 400 UI de vitamina D. El análisis se realizó según intención de tratar. La variable principal: incidencia de fracturas vertebrales y caracterización del perfil de seguridad y tolerancia de denosumab. La variable secundaria: incidencia de fracturas no vertebrales y de cadera.
 
La conclusión de los autores fue que el denosumab, administrado subcutáneamente dos veces al año durante 36 meses, reduce el riesgo de fracturas vertebrales, no vertebrales y de cadera en mujeres con osteoporosis. 
 
El autor de la recomendable lectura crítica hace un repaso muy detallado del ensayo clínico, donde a lo largo del artículo plantea una serie de valoraciones sobre el mismo y finaliza con unas más que interesantes conclusiones.
  
El artículo comienza con una serie de interesantes preguntas como son: 
 
 
    el comparador ¿por qué frente a
placebo?
    la variable principal ¿está bien definida? ¿es clínicamente relevante? 
 
Analiza 
 
    la población en estudio y los criterios de inclusión y exclusión, así como sus resultados tanto en valores de eficacia como de seguridad.
 
Valora
    la duración del ensayo
    el riesgo de sesgo
    la violación del protocolo y manipulación de datos
 
Y por último establece las siguientes conclusiones:
 
    el denosumab ha demostrado eficacia frente a placebo en la reducción de fracturas vertebrales morfométricas, una variable de dudosa utilidad clínica.
    los datos en prevención de fracturas de cadera no son concluyentes.
    los datos publicados de seguridad no concuerdan con la información del medicamento disponible en las agencias reguladoras. Ya se han descrito casos de osteonecrosis de mandíbula con denosumab y no hay datos de seguridad a largo plazo
    no hay datos comparativos con los bisfosfonatos.
    los criterios de exclusión empleados hacen que los resultados del estudio no sean aplicables a muchas mujeres tratadas previamente con bisfosfonatos.
    debido al alto riesgo de sesgo del ensayo FREEDOM, sus conclusiones deben ser tomadas con mucha cautela. Además, las graves irregularidades detectadas en las inspecciones al ensayo hace desconfiar de la veracidad de los datos publicados. 
 
 
De lo que no hay duda es que si el objetivo de cualquier lectura crítica es la identificación de los puntos fuertes y débiles de los estudios publicados, en este que hemos leído, es un ejemplo claro de tipificación de debilidad en muchos de sus apartados.