Dos perspectivas sobre el uso de las terapias basadas en la incretina


 
El debate sobre las terapias basadas en la incretina llega a Diabetes Care. El Dr. Cefalu, editor en jefe de Diabetes Care, realiza una breve introducción a los dos articulos que se presentan en la sección punto-contrapunto. Por un lado no hay duda de que son eficaces, y con pocos efectos sobre el peso o las hipoglucemias, sin embargo existe preocupación en cuanto a la seguridad, sobre todo a largo plazo.
 
En el articulo ¿Son seguras las terapias GLP-1? el Dr. Butler y col. aportan su opinión y revisión de los datos hasta la fecha, y señala que tenemos que reconsiderar el uso de estas terapias debido a la creciente preocupación de los riesgos potenciales basados en la incretina.
 
En la tabla 2 recoge información de la FDA de eventos adversos por las terapias basadas en la GLP-1 de pancreatitis, cancer de páncreas y cáncer de tiroides. La señal se ha fortalecido con 258 cánceres de páncreas reportados para exenatida, 63 de liraglutida, 81 de sitagliptina, 18 de saxagliptina y 1 para linagliptina. Se incluyen los OR con los intervalos de confianza y su significación estadística.
 
En el otro articulo (contrapunto) “Los beneficios superan con mucho los riesgos potenciales”, el Dr Nauck proporciona una defensa de las terapias basadas en la incretina y que los beneficios superan claramente cualquier preocupación del riesgo.
 
Señala los beneficios clínicos de estas terapias como que reducen la glucosa en ayunas y postprandial, evitan la hipoglucemia, no hay riesgo de aumento de peso corporal, reducen la presión arterial sistólica,…. En cuanto a los efectos adversos más graves como la pancreatitis o el cancer de pancreas, señala que tanto los estudios en animales como los datos epidemiológicos son controvertidos y existe un posible sesgo de información para los datos epidemiologicos.
 
También e
s tranquilizador que ningún caso de pancreatitis crónica clínicamente evidente ha sido descrita después de iniciar el tratamiento con medicamentos basados en la incretina.
 
Para el autor de este segundo articulo, en base a los conocimientos disponibles de hoy, los medicamentos basados en la incretina pueden considerarse eficaces y seguros y las preocupaciones de seguridad relacionadas con el páncreas exocrino y la tiroides no están fundamentadas suficientemente
 

Riesgo de pancreatitis aguda en diabéticos con terapia basada en la incretina


 
A finales de febrero se ha publicado en la revista JAMA Intern Med un estudio de casos y controles que relaciona las terapias basadas en la incretina para la diabetes con el incremento del riesgo de hospitalización por pancreatitis aguda. Los fármacos relacionados son exenatida (un mimético de la incretina) y sitagliptina (un inhibidor de la dipeptidilpeptidasa IV). Otras terapias como saxagliptina o liraglutida no estaban disponibles durante el periodo de estudio, entre 2005 y 2009. Sin embargo se intuye un efecto de clase debido a que se han generado señales con todos los fármacos basados en la incretina que llevan más de dos años en el mercado.
 
El riesgo era conocido por la comunicación de reacciones adversas y figura en las respectivas fichas técnicas aprobadas. El estudio, realizado a partir de los datos de más de un millón de pacientes a los que se les había prescrito al menos un fármaco para la diabetes tipo2 en el periodo descrito anteriormente, identificó 1269 casos de pancreatitis aguda que fueron emparejados con sus respectivos controles.
 
El riesgo de pancreatitis en los casos duplica a los controles. Tras el ajuste por las variables confundidoras, obtienen un OR de 2.24 (IC95% 1.36-3.68) para los tratamientos de menos de 30 días y de 2.01 (IC95% 1.37-3.18) para los tratamientos de más de 30 días y menos de dos años. Los hallazgos no son generalizables a personas mayores de 64 años ya que fueron excluidas del análisis.
 
Aunque muchas evaluaciones realizadas a estos fármacos mostraban dudas sobre su eficacia y seguridad a largo plazo, este año la ADA/EASD las incluía en el algoritmo de tratamiento de la DM en una segunda línea de tratamiento tras metformina y al mismo nivel que sulfonilureas, glitazonas o insulina, modificando el algoritmo previo que diferenciaba entre terapias más o menos validadas.
 
Mientras las gliptinas ganan terreno en la segunda línea del tratamiento de la DM2, el comentario en JAMA y un editorial en BMJ plantean cuestiones sobre su seguridad.


 
El editorial del BMJ se pregunta si deberíamos estar preocupados acerca de esto y su respuesta es que mucho. El GLP-1 es un agente pleiotrópico que tiene muchas acciones aparte de sus efectos terapéuticos en la secreción de insulina, inhibir la liberación de glucagón, retrasar el vaciamiento gástrico y la reducción del apetito. También interactúa por ejemplo con receptores del corazón, riñones, tiroides y páncreas exocrino. Además el GLP-1 es un péptido de muy corta duración, y las consecuencias de la estimulación farmacológica a largo plazo en personas es desconocida.
 
Además de la pancreatitis aguda, también preocupa la inflamación subclínica del páncreas, ya que todas las formas de pancreatitis, clínica o subclínica, predispondrían al carcinoma de páncreas.
 
También se cuestiona por qué las empresas han tardado tanto en responder a esta amenaza. Para el autor respondería al paradigma de los tres monos: no ver, no oír, no hablar. Mientras recomienda a los reguladores que no deberían seguir este ejemplo.
 

 
El comentario de JAMA en una línea parecida se pregunta por qué es importante este estudio, si los fármacos ya llevan advertencias sobre el riesgo de pancreatitis.
 
Cita un análisis de la FDA ya mostró una posible señal de cáncer de páncreas con exenatida y sitagliptina en 2009.  Plantea preguntas clave en la controversia respecto a la seguridad de las terapias basadas en GLP-1 ¿cómo una señal para cáncer ha surgido tan pronto, después del lanzamiento de estos fármacos?. Si causan pancreatitis aguda en unos pocos individuos ¿inducen efectos subclínicos más frecuentes en el páncreas exocrino en otros muchos individuos?.
 
Comenta que en la actualidad, los fármacos basados en la GLP-1 están fuertemente promovidos y prescritos en base a que las ventajas superan a los riesgos; que el estudio de Singh y col. es un oportuno recordatorio de la necesidad de información sobre los efectos a largo plazo de estos fármacos; y recuerda otros casos recientes con efectos adversos graves detectados en la postcomercialización donde las autoridades reguladoras han tardado en actuar, y espera que la historia no se repita.
 

 
 
La FDA ha informado en un comunicado que está investigando el posible aumento del riesgo de pancreatitis y comunicará sus conclusiones y recomendaciones finales cuando su análisis esté completo o tenga más información que aportar.  
 

Se publica el estudio ALTITUDE: aliskiren con IECA o ARA2 en pacientes diabéticos

Hace un año se informó de la finalización anticipada del estudio ALTITUDE debido al incremento de efectos adversos en el grupo tratado con aliskiren respecto al grupo placebo. Los analisis previos indicaban una mayor incidencia de accidente cerebrovascular (ACV) no fatal, complicaciones renales (enfermedad renal terminal o muerte por causa renal), hiperpotasemia e hipotensión en pacientes tratados con aliskiren (publicaciones de ALTITUDE en Hemos leído).
 

 
Se publica ahora en NEJM el estudio ALTITUDE, el ensayo clínico aleatorizado, doble ciego sobre eventos cardiovasculares y renales en pacientes con diabetes mellitus tipo II y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular o ambas, realizado con 8.561 pacientes con un seguimiento medio de 32,9 meses. En el grupo tratado se añadió aliskiren 300 mg/día al tratamiento convencional con IECA o ARA 2.
 
El objetivo principal del estudio fue una variable combinada de mortalidad cardiovascular, paro cardíaco con resucitación, infarto de miocardio no fatal, ACV no fatal, hospitalización por insuficiencia cardiaca, enfermedad renal terminal, muerte atribuible a la insuficiencia renal, trasplante, o duplicación de los niveles de creatinina sérica basal.
 
Los resultados no muestran beneficios de la adición del inhibidor de la renina en la variable primaria (HR=1,08; IC95% 0,98-1,20), ni en las secundarias.

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En el análisis según niveles de potasio sérico, los pacientes con un nivel basal de potasio sérico mayor o igual a 5.0 mmol/litro tratados con aliskiren tuvieron un mayor riesgo en la variable primaria compuesta que con placebo (HR = 1,48; IC95% 1,14-1,92, p=0.004) y mayor mortalidad cardiovascular (HR = 1,62; IC95% 1,02-2,55, p=0.04).
 
Un 33,8 % de pacientes interrumpieron el estudio en el grupo de aliskiren frente al 28,4% de placebo (p=0.001). Por efectos adversos del fármaco interrumpieron el estudio el 13.2% del grupo aliskiren y el 10.2% del grupo placebo (p<0.001).
 
El efecto adverso más frecuente fue hiperpotasemia, con un 39,1% en el grupo aliskiren y 29,0% en el placebo (p<0.001) que motivó más abandonos (4.8% vs. 2.6%; p<0.001). La proporción de pacientes con niveles potasio sérico ≥6 mmol/L fue significativamente mayor en el grupo de aliskiren que en el placebo (11.2% vs. 7.2%; p<0.001). La hipotensión se dio con más frecuencia con aliskiren (12.1% vs. 8.3%; p<0.001).
 
Los autores concluyen que añadir aliskiren a una terapia estándar con IECA o ARA2, en pacientes diabéticos tipo 2 con alto riesgo cardiovascular y renal no reduce este riesgo comparado con placebo e incluso puede ser perjudicial
 
Actualmente, aliskiren se está evaluando asociado a otro fármaco con bloqueo del sistema renina angiotensina en pacientes con insuficiencia cardiaca en dos ensayos clínicos: el ASTRONAUT, del que pronto conoceremos los resultados y el ATMOSPHERE, que está en fase de reclutamiento y finaliza en 2014. 
 

Comunicado sobre la insulina glargina y posible asociación con desarrollo de cáncer

 
 

 
 
Tanto la EMEA como la AEMPS consideran que la información disponible en el momento actual sobre una posible asociación entre el uso de la insulina glargina (Lantus®) y el desarrollo de cáncer es insuficiente como para adoptar medidas reguladoras o recomendar un cambio de tratamiento de los pacientes que utilizan insulina glargina, salvo que se juzgue conveniente, como medida de precaución, a exclusivo criterio médico.
 
 
Esta recomendación ha tenido que ser realizada por la alarma surgida tras la publicación en la revista Diabetología, de datos procedentes de cuatro estudios observacionales sobre la posible asociación entre el uso de la insulina glargina (Lantus®) y el desarrollo de cáncer. La EMEA ha hecho una nota pública en la que se señalan ciertas inconsistencias: 
 

  • En dos estudios (realizados en Escocia y en Suecia) se ha observado una asociación entre el diagnóstico de cáncer de mama y el uso de insulina glargina en monoterapia. Sin embargo, el grupo de pacientes que utilizaba este análogo de insulina junto con otros tipos de insulina no mostró este incremento de riesgo. No se observó esta asociación con otros tipos de cáncer. En estos dos estudios no se analizó la relación con la dosis de insulina.
  • Un tercer estudio (realizado en Alemania) ha observado una asociación dosis-dependiente entre el uso de insulina glargina y el diagnóstico de cáncer, sin embargo, no se dispone de información de los tipos de cáncer estudiados.
  • En el cuarto estudio (llevado a cabo en Reino Unido) no se observó asociación entre el uso de insulina glargina, u otros tipos de insulina, y diagnóstico de cáncer (de mama, colorrectal, pancreático o de próstata).


Mientras tanto, la AEMPS, a la luz de los datos  publicados puede avanzar las siguientes conclusiones:
  
 

  1. 1. En el momento actual, esta asociación no puede ser confirmada ni descartada y es necesaria una evaluación detallada no solo de los resultados de los mencionados estudios, sino de toda la evidencia científica disponible. 
     
  2. La insulina es un tratamiento  eficaz y seguro y no existe evidencia de que cause cáncer. Los resultados de los estudios, en caso de confirmarse, sugieren que determinados análogos de la insulina de duración prolongada podrían estimular el desarrollo de un cáncer ya iniciado
     
  3. No hay evidencia de riesgo en pacientes con diabetes tipo 1, dado que los estudios incluyeron fundamentalmente pacientes con diabetes tipo 2.
     
  4. Los análogos de insulina de duración de acción corta no parecen asociarse a este riesgo potencial.


El profesor Edwin Gale, editor de Diabetología, y el profesor Ulf Smith, Presidente de EASD (Asociación Europea del estudio de la diabetes), realizan las siguientes sugerencias: «Las personas con diabetes tipo 2 tienen la opción de usar la insulina humana de acción prolongada o mezcla de insulina humana dos veces al día en vez de utilizar una vez al día la glargina. Puede considerar esta opción si ya tiene un cáncer o, para las mujeres, si hay un historial familiar de cáncer de mama.”
  
 
La bolsa, como siempre, refleja las incertidumbres…..

Lugar de los análogos de la insulina en el tratamiento de la DM2

Desde su comercializaron, las insulinas análogas han experimentado un importante incremento a nivel nacional, como se aprecia en la tabla de Información Terapéutica del SNS del Ministerio de Sanidad, con datos comparativos de prescripción entre los años 2006 y 2007 (todavía no están disponibles datos de 2008), siendo el análogo de insulina glargina, de acción prolongada, la que ha conseguido mayor crecimiento de prescripción, situándose en el puesto 25 entre los principios activos de mayor consumo en 2007 por importe.

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La Guía de Práctica Clínica sobre DM2 del SNS (2008), realizada por la Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias del País Vasco – Osteba y avalada por Federación Española de Diabetes (FED), SEFAP, SEMFYC y SEMERGEN, coincide con el meta-análisis resumido anteriormente en relación a la utilización de los análogos de insulina, especificando que los estudios que comparan las diferentes insulinas no están diseñados para mostrar diferencias en complicaciones micro y macrovasculares y tampoco proporcionan datos sobre calidad de vida o preferencias de los pacientes.

Respecto a los Análogos de insulina de acción rápida vs. insulina humana, refieren que no existen diferencias significativas en el control glucémico (hemoglobina glicosilada) ni en los episodios de hipoglucemia. Estas recomendaciones están basadas en revisiones sistemáticas (RS) de ensayos clínicos bien realizados con poco riesgo de sesgo (RS de EC 1+). 

Respecto a los Análogos de insulina de acción lenta vs. insulina NPH, consideran tres RS y un informe de la agencia canadiense con RS y meta-análisis que evaluan la eficacia y seguridad de las diferentes insulinas. Tres estudian la insulina glargina y detemir frente a NPH, mientras que la tercera, financiada por el fabricante, evalúa solo los episodios de hipoglucemia con insulina glargina. No existen diferencias significativas en el control glucémico o número de hipoglucemias graves entre los análogos de insulina de acción lenta y la insulina NPH. Eso sí, los análogos de insulina de acción lenta se asocian a menor riesgo de hipoglucemias totales a costa, sobre todo, de la reducción de las hipoglucemias nocturnas. (RS de EC 1+).

Destacar el anexo 10 donde los autores proponen una serie de indicadores, tanto de proceso (determinaciones de laboratorio y actividades de exploración y contenido de las consultas) como de resultados, intermedios o finales, esperables según los objetivos de control propuestos y que se supone, son la culminación de una buena y eficiente atención al paciente DM2.

Por su parte, el análisis coste-efectividad realizado por la Agencia Canadiense del Medicamento y publicado en el CMAJ concluye que es poco probable que el uso rutinario de los análogos de insulina en la DM2, especialmente los análogos de acción prolongada, represente un uso eficiente de los limitados recursos sanitarios.

Habría que dejar de una vez de mirar cuánto se gasta, en abstracto, y ……empezar a analizar cómo tratamos y a quién.

Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT): Otro ensayo negativo

Los resultados del ensayo Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT) publicados anticipadamente en la revista NEJM señalan que el tratamiento intensivo de la glucemia en pacientes diabéticos, no reduce el riesgo de acontecimientos cardiovasculares.
El ensayo abierto aleatorizado en pacientes diabéticos con control metabólico deficiente (HbA1c >7,5%) y sin acontecimiento cardiovascular los 6 meses previos al estudio, establece dos tratamientos: glimepirida+rosiglitazona en pacientes con un IMC<27 y metformina+rosiglitazona en pacientes con IMC≥27. El grupo de terapia intensiva comienza el tratamiento a la dosis máxima, añadiendo insulina si la HbA1c>6%. Al grupo de terapia estándar se le suministra la mitad de las dosis máxima, añadiendo insulina si la HbA1c>9%. La medida principal de resultado es el tiempo hasta que se produce el primer acontecimiento cardiovascular (infarto de miocardio, ACV, muerte de origen cardiovascular, aparición o deterioro de insuficiencia cardiaca, intervención cardiaca, cerebrovascular o por enfermedad vascular periférica, enfermedad coronaria no operable o amputación).
El ensayo reclutó 1.791 pacientes (media de edad 60 años, diagnóstico de diabetes media 11,5 años, 75% hipertensos y 40% con acontecimientos cardiovasculares previos).  Tras 5,6 años de seguimiento medio, la HbA1c cayó del 9,4% inicial a 8,4% y a 6,9% en el grupo de tratamiento estándar e intensivo, respectivamente. El resultado primario se produjo en menos pacientes del grupo intensivo (235 vs 264) aunque la reducción del riesgo no fue estadísticamente significativa (RR 0,88 IC95% 0,74-1,05). Tampoco se observó reducción en ninguno de los acontecimientos por separado, mortalidad total ni en la aparición de complicaciones microvasculares. Los acontecimientos adversos, fundamentalmente hipoglucemias, se observaron con mayor frecuencia en el grupo de tratamiento intensivo (24,1% vs 17,6%).
Los resultados negativos de este estudio añadidos a los del ensayo ADVANCE y ACCORD, han promovido una nota conjunta de posicionamiento de la ADA, American Heart Association y del Colegio Americano de Cardiología.    

Evaluación de GLIMEPIRIDA/ROSIGLITAZONA


Con todo lo que les está cayendo encima a las glitazonas, el Comité Mixto de Evaluación de Medicamentos publica una evaluación actualizada de la especialidad Glimepiride/Rosiglitazona (Avaglim®), comercializada en España en febrero de este año (ver en CADIME o en CEVIME). Tan generosos como siempre, el CEVIME nos da acceso al informe completo de la evaluación
y su particular crítica del folleto promocional.
La evaluación puede resumirse en la siguiente frase:
«Por todo lo anterior, la asociación GL/RO [AVAGLIM®] no supone un avance  terapéutico frente a las alternativas previamente disponibles para el tratamiento de los pacientes con DM2 en los que está indicado, al no haber mostrado una eficacia superior y existir datos desfavorables respecto a su seguridad».

MTRAC evalúa la vildagliptina

El Midland Therapeutics Review and Advisory Comité (MTRAC) ha publicado la evaluación de la vildagliptina. Dicen, que a pesar de la relativamente sólida evidencia sobre la eficacia del fármaco (disminución de la HbA1C) comparada con placebo, en los ensayos realizados y que incluían pacientes en tratamiento con metformina o sulfonilureas o glitazonas, la vildagliptina tiene un papel limitado en la terapéutica de la diabetes tipo 2 en atención primaria, aunque puede representar una alternativa para el bajo número de pacientes que no toleran una sulfonilurea en combinación con metformina. Tampoco existen datos a largo plazo sobre la morbimortalidad cardiovascular.
Las conclusiones de esta evaluación coinciden con otras dos anteriores: la del Comité de Evaluación de Nuevos Medicamentos de Euskadi, y la del Regional Drug and Therapeutics Centre, ya comentadas en Hemos leido. Por otro lado, el primer consenso de la Sociedad Americana de Diabetes (ADA) y la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD)(ver HL-452), no recomienda de momento las glinidas (nateglinida, repaglinida), ni los DPP4 (vildagliptina, sildagliptina), en tanto no se conozca mejor su perfil de eficacia/seguridad.

Cambios para la rosglitazona


Desde la descripción de las primeras alertas sobre la seguridad de las glitazonas en pacientes diabéticos tipo-2, allá por el 2001, las inquietudes y los problemas por los que atraviesan se están haciendo cada vez más patentes.
Tras el consenso de las sociedades científicas americana y europea, leemos dos noticias interesantes.
La primera que la revista Pharmacoepidemiol Drug Saf publica un estudio de casos y controles anidados realizado por GlaxoSmithKline (fabricante de rosiglitazona) utilizando la base de datos americana IHCIS. El estudio muestra que el riesgo de infarto de miocardio asociado a glitazonas en tratamientos de menos de doce meses no difiere del observado para otros antidiabéticos orales (1,03 y 0,92 para pio o rosiglitazona, respectivamente). Por el contrario, si que es significativamente mayor, tanto con rosiglitazona (1,15 IC95% 1,04-1,27) como con pioglitazona (1,13 IC95% 1,02-1,26 respectivamente), para tratamientos de más de doce meses.

En la segunda, el boletín australiano RADAR anuncia que la rosiglitazona deja de recomendarse -y por tanto de financiarse en el sistema sanitario público (Pharmaceutical Benefits Scheme)- como monoterapia (que nunca lo estuvo) ni en combinación con insulina o como triple terapia. La falta de evidencias sobre un beneficio clínico claro a largo plazo y los estudios recientes que hacen alusión a su seguridad, la relegan al tercer escalón en el tratamiento de la diabetes (y con precaución).

Guías de práctica clínica del SNS: diabetes tipo 2

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Enlazando con el post anterior.
D
entro del Plan de Evaluación de Tecnologías Sanitarias del SNS (AUnETS), en el que colaboran distintas Agencias Autonómicas y entidades de carácter público o privado (por cierto, echamos de menos a la Conselleria de Sanitat de la Comunidad Valenciana), se presentó oficialmente el pasado viernes la Guía de Práctica Clínica sobre Diabetes Tipo 2, coincidiendo con la celebración del Día Mundial de la Diabetes. Para los que no tengan paciencia (cuesta bajar) también se puede consultar la guía rápida.

Nuestro compañero Rafa Bravo ha incorporado el algoritmo de decisión de esta Guía al power-point que nosotros facilitábamos. Así, la presentación, ahora completa, está disponible en su blogg.  Gracias Rafa.