Casos de infecciones complicadas del tracto urinario con empagliflozina

EMA 2011

El Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP), teniendo en cuenta las conclusiones del PRAC, recomienda que se modifiquen las condiciones de la autorización de comercialización de empagliflozina y empagliflozina /metformina.

En esta ocasión estos cambios están relacionados con la pielonefritis y urosepsis. El texto se ha modificado en la sección  de advertencias y precauciones especiales de empleo,  donde aparece que “durante el periodo poscomercialización se han notificado casos de infecciones complicadas del tracto urinario incluyendo pielonefritis y urosepsis en pacientes tratados con empagliflozina.”

En la tabla de reacciones adversas ya se recogía como efecto adverso frecuente la infección del tracto urinario, pero ahora se recoge específicamente pielonefritis y urosepsis.

En cuanto a los otros inhibidores de la SLGT2 autorizados (canagliflozina y dapagliflozina) la información sobre la pielonefritis y la urosepsis aparece ya reflejada en la información sobre el producto para la UE de ambos medicamentos.

 En 2015, la FDA identificó 19 casos de urosepsis (canagliflozina [n=10] y dapagliflozina [n=9]) que necesitaron hospitalización. Ninguno con empagliflozina.

Recientemente se ha publicado en Journal of Pharmacy Practice un caso de shock séptico por Serratia marcescens en un paciente de 75 años tratado con empagliflozina a dosis de 25 mg al día iniciado dos meses antes.   Tras la interrupción de la empagliflozina y la administración de antibióticos, el paciente mejoró y fue dado de alta. Los inhibidores de SGLT2, incluida la empagliflozina, tienen una serie de efectos positivos en pacientes con DM-2, pero presentan un riesgo de ITU grave que requieren hospitalización.

Se evaluó causalidad con la escala de Naranjo que determinó relación causal probable (5 puntos).

Los autores recomiendan sopesar el riesgo de eventos adversos graves con el beneficio potencial cuando prescriben estos agentes.

Empagliflozina reduce el riesgo de muerte cardiovascular en diabéticos tipo 2 con alto RCV

Según el reciente estudio EMPA-REG OUTCOME, publicado en NEJM, añadir empagliflozina, un inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2), además del tratamiento estándar, reduce la morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2 y alto riesgo cardiovascular.

El estudio multicéntrico y doble ciego asignó aleatoriamente 7.034 pacientes a recibir empagliflozina (a dosis de 10 mg o 25 mg una vez al día) o placebo. El objetivo primario fue la variable compuesta por mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o ictus no mortal. Para el objetivo secundario, se añadió a la variable primaria anterior, la hospitalización por angina inestable. Estaba previsto que el estudio finalizara cuando se alcanzaran 691 eventos primarios confirmados.

La mediana de duración de tratamiento fue de 2,6 años. El resultado primario ocurrió en 490 de 4.687 pacientes (10,5%) en el grupo empagliflozina agrupada y en 282 de los 2.333 pacientes (12,1%) en el grupo placebo (HR = 0,86; IC95,02%, 0,74 a 0,99 ; P=0,04 para superioridad). No hubo diferencias significativas en las tasas de infarto de miocardio o de accidente cerebrovascular, pero en el grupo de empagliflozina hubo tasas significativamente más bajas de muerte por causas cardiovasculares (HR = 0.62; IC95% 0,49 a 0,77; reducción del riesgo relativo del 38%).

No hubo diferencia significativa entre los grupos en el resultado secundario (P = 0,08 para la superioridad). Sin diferencias en la hospitalización por angina inestable (HR = 0.99; IC95% 0,74 a 1,34).

En el grupo de empagliflozina, se encontró una reducción del riesgo relativo del 35% de la hospitalización por insuficiencia cardiaca (2,7% vs. 4,1%), y del 32% en la muerte por cualquier causa (5,7% vs. 8,3%, respectivamente).

Entre los pacientes que recibieron empagliflozina, hubo un aumento de la frecuencia de la infección genital, pero sin aumento de otros eventos adversos.

En cuanto a las dos dosis de empagliflozina estudiadas (10 mg y 25 mg), ambas mostraron una magnitud similar de reducción de la mortalidad CV, la mortalidad por todas las causas y la hospitalización por insuficiencia cardiaca.

Finalmente, empagliflozina en las condiciones del ensayo, habría evitado por cada 1.000 pacientes con diabetes tipo 2 con alto riesgo CV tratados durante 3 años:

25 muertes (82 vs. 57 )
22 muertes CV (59 vs. 37)
14 hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca (42 vs. 28)
causado 53 infecciones genitales adicionales (22 vs. 75)

Presentación de los resultados del EMPA-REG OUTCOME en la 51ª reunión anual de la EASD

Gliflozinas: revisando su seguridad

Las gliflozinas son un nuevo grupo de antidiabéticos orales, que actúan inhibiendo de forma selectiva y reversible los cotransportadores de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2) que hay en el riñón, reduciendo la reabsorción de glucosa que pasa a excretarse por la orina y disminuyendo así la glucemia. Actúan de manera independiente de los cambios de concentración de insulina o de la resistencia periférica a la insulina.
 

 
En el número 5 de Diciembre de 2014, el Butlletí de Farmacovigilància de Catalunya ha publicado una interesante revisión sobre el perfil de toxicidad de las gliflozinas que intentaremos resumir:
 
Efectos adversos genitourinarios y cardiovaculares
 
– Incremento de riesgo de infecciones urinarias (4-6%), sobretodo en mujeres y en pacientes con antecedentes de infección urinaria.
–  Infecciones genitales fúngicas (5-11%), sobretodo vulvovaginitis y balanitis, a causa de la presencia de glucosuria que producen por su novedoso mecanismo de acción.
–  Hipotensión arterial (reducción de TAS de 1-5 mm Hg), insuficiente como para poder controlar la presión arterial, pero que se asocia a mareos e hipotensión postural en >75 años con insuficiencia renal o que están en tratamiento con diuréticos del asa.
– La diuresis osmótica que producen puede provocar alteraciones electrolíticas y problemas de depleción de volumen, que lleven a un incremento del hematocrito con el consiguiente aumento de riesgo de trombosis.
–  Se ha visto que tanto dapagliflozina como la canagliflozina aumentan el colesterol LDL, pero no se conoce su relevancia y si esto aumenta el riesgo de aterosclerosis. De momento, hay que esperar a los resultados de los estudios en curso sobre su seguridad cardiovascular a largo plazo.
 
 Alteración de la función renal
 
 –  Aumento de la creatinina y pequeñas reducciones reversibles del filtrado glomerular, mayores en aquellos pacientes con insuficiencia renal moderada. En estos pacientes, también aumenta el riesgo de hiperpotasemia.
–  No se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (ClCr<60 mL/min), y hay que vigilar la función renal antes de iniciar el tratamiento y después por lo menos, una vez al año.
–  No se recomienda en >75 años dada la escasa experiencia, la vulnerabilidad de estos pacientes ya que su sensación de sed y su ingesta de líquidos es menor, y tienen más probabilidad de tener la función renal alterada o estar en tratamiento con IECAs o ARA II, entre otros.
–  La canagliflozina se asocia a una reducción del 50% de excreción de albúmina en orina en pacientes con micro o microalbuminuria, que se mantiene hasta un año.
 
 Neoplasias y trastornos óseos
 
–  Se ha descrito con dapagliflozina aumento de neoplasias de vejiga, mama y próstata. Aunque todavía no está establecida la relación causal, por precaución se desaconseja asociar este principio activo a pioglitazona. Con canagliflozina no se ha visto en los ensayos clínicos este incremento de riesgo de cánceres.
–  Las gliflozinas aumentan la excreción de calcio pudiendo provocar un hipoparatiroidismo secundario transitorio. Es un mecanismo similar a los diuréticos del asa, considerándose un factor de riesgo para desarrollar osteoporosis. De momento no se han descrito casos de cálculos renales. La densidad mineral ósea con dapagliflozina durante 1 año no mostró cambios significativos, pero los estudios con canagliflozina mostraron una pequeña reducción, que se atribuyó a los efectos de la pérdida de peso. Se observó, sin embargo, un mayor número de fracturas con canagliflozina frente a sus comparadores, sobretodo en casos de insuficiencia renal y al inicio del tratamiento.
–  En el plan de gestión de riesgos de la dapagliflozina se recomienda vigilar la aparición de tumores de vejiga, próstata y mama, el posible aumento de fracturas óseas, su seguridad cardiovascular y la toxicidad hepática.
 
En el boletín posicionan a las gliflozinas con los datos actuales de eficacia y toxicidad, como hipoglucemiantes de tercera línea, cuando otros tratamientos disponibles no se consideran adecuados.
 

 
En el Número 6 del 2014 del Boletín Infac podéis encontrar también información sobre eficacia, seguridad y lugar en la terapéutica de estos nuevos fármacos antidiabéticos. Disponen también formato de presentación Power Point que resume el boletín.