La ADA actualiza las recomendaciones sobre la diabetes y la enfermedad renal crónica

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  La American Diabetes Association ha actualizado sus Estándares de atención médica de la diabetes-2019 para incorporar los resultados del ensayo CREDENCE. Se realizan modificaciones al documento en la Sección 10.- Enfermedad cardiovascular y manejo de riesgo, y Sección 11.- Complicaciones microvasculares y Cuidado de los pies:

  En la Sección 10.- Enfermedad cardiovascular y manejo de riesgo, se incorporan los hallazgos del ensayo CREDENCE. En este ensayo, aleatorizado y doble ciego, se asignó a 4.401 pacientes con DM y ERC con albuminuria, con una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) de 30 a <90 ml / min / 1.73 m2  y albuminuria (Cociente albúmina-creatinina en orina > 300 a ≤ 5000 mg /g ) a recibir  canagliflozina a dosis de 100 mg al día o placebo.

Todos los pacientes debían recibir una dosis estable de un IECA o ARA 2 durante al menos 4 semanas antes de la aleatorización. No se permitió el tratamiento de doble agente con un IECA y un ARA 2, un inhibidor directo de la renina o un antagonista del receptor de mineralcorticoides.

  El criterio principal de valoración estaba compuesto por enfermedad renal en etapa terminal-ERSD (diálisis, trasplante o una TFGe sostenida de <15 ml/min/ 1,73 m2), la duplicación de la creatinina sérica o la muerte por causas renales o cardiovasculares.

  El ensayo se interrumpió de forma anticipada, tras un análisis intermedio preespecificado. En ese momento, 4401 pacientes habían sido aleatorizados, con una mediana de seguimiento de 2.62 años. El riesgo relativo del resultado primario compuesto fue 30% más bajo en el grupo de canagliflozina comparado con el grupo de placebo (HR= 0.70; IC 95%, 0.59 a 0.82; p = 0,00001). También, redujo la variable final preespecificada de ERSD en un 32% (HR= 0.68; IC 95%, 0.54 a 0.86).

  En términos de seguridad, no se observó un aumento significativo en las amputaciones de miembros inferiores, fracturas, lesión renal aguda o hipercalemia por canagliflozina en relación con el placebo en CREDENCE. Sin embargo, se observó un aumento en el riesgo de cetoacidosis diabética (DKA), con 2.2 y 0.2 eventos por 1.000 pacientes-año observados en los grupos de canagliflozina y placebo, respectivamente (HR=10.80; IC95%: 1.39-83.65).

  En otro apartado se añade que los hallazgos combinados de cuatro ensayos de resultados grandes de tres inhibidores de SGLT-2 diferentes (EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, DECLARE-TIMI 58 y CREEDENCE) son muy consistentes e indican claramente los beneficios robustos de los inhibidores de SGLT2 en la prevención de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca. También sugieren (pero no prueban) que los inhibidores de SGLT-2 pueden ser beneficiosos en pacientes con IC establecida. “Esta hipótesis se está evaluando específicamente en varios ensayos de resultados grandes en pacientes con insuficiencia cardíaca establecida, con y sin diabetes, para determinar la eficacia de los inhibidores de SGLT-2 en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida y preservada”

   En la Sección 11. Complicaciones microvasculares y Cuidado de los pies, se realizan las modificaciones siguientes:

11.1 Al menos una vez al año, evaluar la albúmina urinaria (p. Ej., detectar la proporción de albúmina a creatina en la orina) y la TFGe en pacientes con diabetes tipo 1 con una duración de ≥5 años, en todos los pacientes con diabetes tipo 2, independientemente del tratamiento, y en todos los pacientes diabéticos con hipertensión. Nivel de evidencia B

11.3 Para los pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal diabética, considere el uso de un inhibidor de SGLT2 en pacientes con una eGFR ≥ 30 y particularmente en aquellos con >300 mg/g de albuminuria para reducir el riesgo de progresión de la ERC, eventos cardiovasculares, o ambos. Nivel de evidencia A.    En pacientes con ERC que tienen un riesgo mayor de eventos cardiovasculares, el uso de un agonista del receptor GLP-1 puede reducir el riesgo de progresión de la albuminuria, eventos cardiovasculares o ambos. Nivel de evidencia C

11.8 Se elimina la recomendación 11.8.

  La actualización señala que aunque se deben considerar los perfiles de eventos adversos de estos agentes, el balance riesgo-beneficio del tratamiento con inhibidores de SGLT-2 parece ser favorable para la mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2 y ERC. No se observó un aumento del riesgo de amputaciones de miembros inferiores por canagliflozina en relación con el placebo en el estudio CREDENCE.

  En este sentido, habría que destacar que tras conocerse los resultados del estudio CANVAS, se realizaron cambios en el protocolo del CREDENCE:

  • Se introdujo el criterio de exclusión 16, para que se excluyera a los sujetos que puedan tener un riesgo más alto de amputación de la extremidad inferior: Antecedentes de amputación atraumática dentro de los últimos 12 meses del examen de detección, o una úlcera cutánea activa, osteomielitis, gangrena o isquemia crítica de la extremidad inferior dentro de los 6 meses posteriores al examen.
  • El protocolo establecía que para los sujetos que desarrollan afecciones que están asociadas con la amputación, como una infección de la extremidad inferior, úlcera de la piel, osteomielitis, gangrena o isquemia crítica de las extremidades, el fármaco del estudio debe interrumpirse hasta que la afección se haya resuelto, según la opinión del investigador. En el caso de una amputación, el reinicio de la dosis con el medicamento del estudio solo debe hacerse después de una cuidadosa consideración del riesgo-beneficio individual y luego de una discusión con el patrocinador.

  Para finalizar,  y dado que todos los inhibidores de SGLT-2 comparten el mismo mecanismo de acción, y que se han asociado con incremento en el riesgo de amputación de las extremidades inferiores tanto en el ensayo clínico CANVAS, como otros estudios observacionales, con uso mayoritario de dapagliflozina o empagliflozina (Ueda P. et al. BMJ 2018;363:k4365), creemos que las precauciones de uso descritas anteriormente para pacientes con afecciones asociadas a la amputación podrían suscribirse para todo el grupo de inhibidores de SGLT-2.

IBP y riesgo de enfermedad renal crónica

JAMA MI

Un estudio observacional publicado en JAMA Intern Med, ha asociado el uso de inhibidores de la bomba de protones (IBP) con un mayor riesgo de enfermedad renal crónica (ERC). Para cuantificar la asociación entre el uso de IBP y la incidencia de ERC se utilizó una cohorte del estudio ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities study), posteriormente los hallazgos se analizaron en una cohorte de replicación (Geisinger Health System, Pennsylvania).

En la primera cohorte, del estudio un total de 10.482 pacientes sin ERC fueron seguidos durante una media de 13,9 años. Hallaron 56 casos incidentes de ERC entre los tratados con IBP (14,2 por 1.000 personas-año) y 1.382 casos incidentes de ERC entre los no tratados con IBP (10,7 por 1000 personas-año). El riesgo ajustado de los tratados con IBP frente a los no tratados fue HR = 1,50 (IC95% 1,14-1,96; p=0,003).

En la segunda cohorte de replicación, un total de 248.751 pacientes sin ERC fueron seguidos durantes una media de 6,2 años. Hubo 1.921 casos incidentes de ERC entre los usuarios de IBP (20,1 por 1.000 personas-año) frente a los 18.3 por 1.000 personas-año, de los no usuarios. El riesgo ajustado de los tratados con IBP frente a los no tratados en esta cohorte de replicación fue HR = 1,17 (IC95% 1,12-1,23; p<0,001).

Los usuarios de IBP también tenían tasas mayores de lesión renal aguda (LRA) que los no usuarios (HR = 1,72 (IC95% 1,28-2,300; p<0,001). En la cohorte de replicación, se observó una asociación similar para LRA (HR = 1,30 (IC95% 1,21-1,40; p<0,001).

Concluyen que el uso de IBP es un factor de riesgo independiente para la enfermedad renal crónica y la lesión renal aguda, pero no el uso de antagonistas H2.

Investigaciones futuras deberían evaluar si la limitación de uso de IBP reduce la incidencia de la ERC.

El editorial que acompaña el estudio resume los efectos adversos relacionados con los IBP en los últimos años que incluyen infecciones por Clostridium difficile o neumonías, fracturas, hipomagnesemia o la posible interacción con clopidogrel y se vigilen los niveles de creatinina sérica y de magnesio en pacientes con IBP, especialmente los que usen altas dosis.

Efectos adversos IBP

Dos meta-análisis sobre el tratamiento hipolipemiante en enfermedad renal crónica


 
En las primeras etapas de la enfermedad renal crónica (ERC), cuando todavía el paciente no recibe diálisis, el riesgo absoluto de eventos cardiovasculares es similar al de personas con enfermedad coronaria establecida, mientras que en la etapa de diálisis el riesgo es 40 a 50 veces mayor que la población en general.
 
Aunque la terapia con estatinas reduce consistentemente los eventos coronarios en la población general, los beneficios clínicos de la reducción de lípidos en personas con ERC son más inciertos.
 
Ann Intern Med acaba de publicar dos meta-análisis de ensayos clínicos aleatorios que analizan los efectos sobre la mortalidad y eventos cardiovasculares de las estatinas en pacientes con ERC.
 
1) Efecto de la terapia hipolipemiante en los resultados clínicos de personas con ERC
 
Se realizó una búsqueda (enero 2000 a noviembre 2011) en las bases de datos MEDLINE y Cochrane de ensayos controlados aleatorios (ECA) que compararan el tratamiento hipolipemiante con un grupo control en personas con ERC, incluyendo análisis de subgrupos. Las variables analizadas fueron: datos poblacionales, intervenciones, resultados cardiovasculares, renales y los eventos adversos.
 
Cumplieron los criterios establecidos 18 ECA, todos en población adulta. En cinco ECA la población con ERC estaba implicada en el estudio y en 13 se obtuvieron los datos por análisis de subgrupos. En 16 ECA el fármaco estudiado fue una estatina y en dos el tratamiento experimental fue estatina+ezetimiba.
 
El tratamiento hipolipemiante no mejora los resultados renales, pero disminuye el riesgo de mortalidad cardiaca (RR de 6 ensayos 0,82 [CI95%, 0,74 a 0,91], p <0,001), los eventos cardiovasculares (incluyendo revascularización) (RR de 9 ensayos, 0,78 [IC, 0,71 a 0,86], p <0,001), y el infarto de miocardio (RR de 9 ensayos, 0,74 [IC, 0,67 a 0,81], p <0,001).
 
Es decir, se observó un beneficio significativo para la mortalidad cardiovascular por todas las causas, pero se vio limitado por un alto grado de heterogeneidad. No se observaron beneficios en otros resultados cardiovasculares. Las tasas de eventos adversos fueron similares entre los grupos de intervención y de control.
 
Los autores refieren ciertas limitaciones, como la falta de datos en niños, la heterogeneidad entre los estudios revisados, ningún ensayo examinó la influencia del estilo de vida en los resultados clínicos de los pacientes y la mayoría de participantes tenían ERC leve.
 
En resumen, la disminución de los niveles de lípidos es segura y eficaz en pacientes con ERC, especialmente en la prevención de eventos cardiovasculares mediados por la aterosclerosis. Sin embargo, como en la ERC avanzada están en juego múltiples mecanismos de la enfermedad cardiovascular, se necesita más investigación para definir subgrupos de pacientes de esta población que son más propensos a beneficiarse de tratamientos hipolipemiantes.
 
2) Beneficios-riesgos del tratamiento con estatinas en adultos con ERC y efectos de las estatinas en diferentes etapas de la enfermedad renal.
 
Se buscaron en las bases de datos Cochrane y EMBASE (hasta febrero de 2012) ensayos clínicos aleatorios (ECA) que compararon los efectos sobre la mortalidad y eventos cardiovasculares de las estatinas frente a placebo, ningún tratamiento u otra estatina.
 
Se encontraron 80 ensayos con 51099 participantes que cumplían criterios. Y se encontró que los efectos del tratamiento hipolipemiante variaron según el estadio de la ERC:
 
 – evidencia de calidad moderada-alta indica que las estatinas reducen la mortalidad por todas las causas (RR 0,81 [IC95%, 0,74 a 0,88]), la mortalidad cardiovascular (RR, 0,78 [IC, 0,68 a 0,89]), y eventos cardiovasculares (RR, 0,76 [IC, 0,73 a 0,80]) en individuos que no reciben diálisis.
 
 – evidencia de calidad moderada-alta indica que las estatinas tenían poco o ningún efecto sobre la mortalidad por todas las causas (RR, 0,96 [IC, 0,88 a 1,04]), la mortalidad cardiovascular (RR, 0,94 [IC, 0,82 a 1,07]), o cardiovascular eventos (RR, 0,95 [IC, 0,87 a 1,03]) en las personas que reciben diálisis.

– existe evidencia escasa e incierta sobre el posible beneficio del tratamiento hipolipemiante en pacientes con trasplante renal.
 
 – comparaciones directas disponibles son insuficientes para extraer conclusiones sobre la eficacia de dosis alta versus baja de estatina. Los eventos adversos solo se evaluaron sistemáticamente en menos de la mitad de los ensayos.
 
Los autores concluyen que las estatinas disminuyen la mortalidad y los eventos cardiovasculares en las personas con etapas primeras de ERC, tienen poco o ningún efecto en las personas que reciben diálisis y tienen efectos inciertos en los receptores de trasplante renal.
 

Estudio ESCAPE: el control de la presión arterial retrasa la evolución de la enfermedad renal en población pediatrica


 
La reciente publicación de los resultados del ensayo clínico conocido como ESCAPE, de cinco años de duración y en el que han colaborado treinta y tres unidades de nefrología pediátricas de Europa, confirman que el intenso control de la presión arterial en población pediátrica retrasa la progresión de la enfermedad renal crónica en este grupo de población. 
 
Durante el periodo de preinclusión se reclutaron 468 pacientes entre 3 y 18 años de edad con enfermedad renal en grado II a IV (tasa de filtración glomerular 15-80 ml/min/1.73 m2 de superficie corporal) y en los que la presión arterial media en 24 horas fue elevada (superior al percentil 95) o estaba controlada con fármacos antihipertensivos. La duración del periodo de preinclusión fue de seis meses y dos meses antes de iniciar el ensayo clínico se suspendió cualquier tratamiento con fármacos que actúan en el sistema renina-angiotensina. 
 
Los 385 pacientes que cumplían criterios de inclusión fueron aleatorizados al grupo de control intenso de presión arterial (objetivo de presión arterial media en 24 horas inferior al percentil 50) o al grupo de control de presión arterial convencional (objetivo de presión arterial media en 24 horas entre el percentil 50 y 90). Durante los dos meses siguientes se ajusto la dosis de ramiprilo a 6 mg/m2 de superficie corporal. Finalmente se incluyeron para valoración de la variable principal 182 pacientes en el grupo de control intenso de presión arterial y 190 en el grupo de control de presión arterial convencional. Durante el estudio se permitió añadir, de haber sido necesario para alcanzar los objetivos de presión arterial fijados, cualquier fármaco antihipertensivo que no actuara sobre el sistema renina-angiotensina. 
 
El principal parámetro de eficacia fue el tiempo necesario hasta para alcanzar una reducción del 50% en la tasa de filtración glomerular o progresión a última etapa de enfermedad renal. Como objetivos secundarios se incluyeron los cambios en la presión arterial, la excreción urinaria de proteínas y la tasa de filtración glomerular. 
 
Un 29,9% de pacientes en el grupo de control intenso de presión arterial alcanzaron la variable principal frente a un 41.7% de pacientes en el grupo de control convencional de presión arterial (HR 0.65  CI 95%  0.44-0.94). No hubo diferencias en cuanto a la incidencia y tipo de efectos secundarios en ambos grupos. La tasa de abandono, por razones distintas a alcanzar la variable principal, fue similar en ambos grupos (28% en el grupo de control intenso frente a un 26.5 % en el grupo de control convencional). Durante los primeros seis meses se observo una reducción significativa en tasa de proteinuria que, a diferencia del buen control de presión arterial que se produjo a lo largo de todo el ensayo, no varió significativamente respecto al valor basal a los 36 meses. 
 
Como señalan los autores del ensayo, los resultados muestran que el control intenso de  la presión arterial en la población estudiada retrasa la progresión de la enfermedad renal crónica en esta población. El control intenso de la presión arterial retrasa la progresión de la enfermedad renal crónica en niños con glomerulopatía o displasia o hipoplasia renal pero no en aquellos con nefropatias congénitas o hereditarias. 
 
Como cita el editorial, la utilización de una dosis fija de ramiprilo y el cálculo de la tasa de filtración glomerular a través de la formula de Schwartz, que ha sido recientemente redefinida, en vez de una medida directa de la misma, son las limitaciones de este importante estudio que debe de servir como precedente para la realización de ensayos clínicos controlados sobre tratamiento en niños con enfermedad renal crónica.

IECA y ARA II en pacientes ancianos con enfermedad renal crónica, ¿tratamiento de elección?

Las Guías de Práctica Clínica (GPC) recomiendan como tratamiento antihipertensivo de elección en pacientes con Enfermedad Renal Crónica (ERC) fármacos que actúan a nivel del sistema renina-angiotensina. Estas recomendaciones se basan principalmente en la evidencia disponible de que tanto los IECA como los ARA II han demostrado mejorar los parámetros de la función renal como albuminuria además de retrasar la progresión a nefropatía. 
 
Sin embargo, estas recomendaciones parecen tener sus limitaciones según un estudio publicado en Ann Intern Med, en el que un grupo de investigadores ha evaluado si las recomendaciones del tratamiento farmacológico con IECA y ARA II en pacientes con ERC son extrapolables a pacientes mayores de 70 años, grupo de población en el que se concentra mayoritariamente esta patología.
 
Las GPC analizadas fueron: guías K-DOQI (Clinical Practice Guidelines on Hypertension and Hypertensive Agents in Chronic Kidney Disease) de la National Kidney Foundation de 2004 y 2007, JNC 7 (Séptimo Informe  del Joint Nacional Committee sobre Prevención, Detección, Evaluación y Tratamiento de la Hipertensión Arterial) y Standards of Medical Care in Diabetes de la American Diabetes Association de 2008. Se  evaluaron  los ensayos clínicos y las revisiones sistemáticas relacionados con ERC que sirvieron de referencia para las recomendaciones incluidas en estas GPC.
 

Según los autores, los pacientes ancianos estarían escasamente representados en la mayoría de ensayos clínicos que han evaluado la progresión de ERC y sustentan las GPC. En un 76 % de los ensayos se ha excluido, o directamente no se ha incluido a la población mayor de 70 años. La única excepción que incluye una cohorte con edad superior a 70 años es el estudio ALLHAT, donde la media de inclusión fue de 71 años, si bien, entre los objetivos principales del estudio no se encontraban variables relacionas con la ERC.
 

Por otra parte, en base a la encuesta NHANES, se estima que el 40.6% de la población mayor de 70 años presentaría ERC, definida a partir del filtrado glomerular (FG) o la proteinuria. El 95.9% de pacientes presenta un FG < 60 ml/min/1,73 m2; pero sólo el 12.9% de los pacientes presenta un índice albúmina-creatinina ≥ 200mg/g.  Esta limitación es relevante en la medida en que en la mayoría de estudios que avalan las GPC, la proteinuria era un criterio de inclusión, mientras más del 85% de los ancianos con criterios de ERC no la presentan. 
 

Acompaña al articulo un editorial en el que se recuerda a los clínicos que las causas más comunes de enfermedad renal terminal (ESRD) entre las personas ancianas con ERC son el daño renal agudo secundario a contrates radiológicos, la administración de antiinflamatorios o el agravamiento de la insuficiencia cardiaca.
 
Ante un paciente anciano con ERC es recomendable, por una parte, efectuar anualmente un cribado de FG y de albuminuria. Resulta también de especial atención evitar la yatrogenia ajustando fármacos al FG, evitando siempre que sea posible el uso de AINE y también la asociación de fármacos que retienen potasio, entre los que curiosamente se encuentran tanto IECA como ARA II, por lo que la administración de fármacos bloqueadores del sistema renina-angiotensina, en estos pacientes, puede empeorar la ERC.  

Documento de consenso SEN-SEMFYC sobre la Enfermedad Renal Crónica

La revista Nefrología, revista oficial de la Sociedad Española de Nefrología (SEN), ha publicado en su último número, el Documento de consenso SEN-SEMYC sobre la enfermedad renal crónica (ERC). El objetivo de este documento es proporcionar recomendaciones que permitan promover el tratamiento óptimo de los pacientes con ERC y aportar criterios unificados y concisos de definición y derivación de la ERC.
En una carta al director en el mismo número de la revista, se señala la necesidad de ajustar los criterios de derivación a Nefrología en función de la capacidad del Servicio para atender a los pacientes. Los autores señalan que la puesta en marcha de un protocolo común con atención primaria supuso un incremento del 40% en las visitas por ERC. Por ello proponen en su protocolo unos criterios de derivación más selectivos en función de la edad y del valor estimado del filtrado glomerular.