Datos clínicos en investigación: la balanza entre la salud y el negocio (II)

Finalizamos el relato de la ezetimiba. Como íbamos diciendo (NEJM), los patrocinadores del ensayo SEAS, Merck y Schering-Plough, vieron peligrar su inversión realizada en la ezetimiba cuando, al publicar los datos salta la sorpresa del incremento de cánceres en el grupo de simvastatina+ezetimiba respecto a placebo sin demostrar efectos más beneficiosos. Esto, unido a la publicación del fracaso de los resultados del ensayo ENHANCE que, como apuntó Carmen en la primera parte de la noticia, no demostró reducir la ateriosclerosis en pacientes con hipercolesterolemia familiar y precipitó un inicio del descenso de su cotización en bolsa.
 
Por ello, rápidamente, sin esperar a que se realizara la publicación científica correspondiente, los patrocinadores pidieron públicamente que los comités científicos independientes de los ensayos SHARP e IMPROVE-IT, todavía en fase de reclutamiento, realizaran un análisis prematuro de los datos clínicos en relación con la aparición de cáncer al utilizar ezetimiba. Plantearon la duda de que, dado que en el ensayo SEAS se habían obtenido un reducido número de eventos de cáncer, existía la posibilidad de que fuera un resultado del azar. 
 
En este punto, los Comités de los ensayos SHARP e IMPROVE-IT se encontraron ante un dilema:
 
         * Primero, porque a la luz de los resultados del ensayo SEAS, estaban obligados a informar de estos nuevos datos de seguridad y pedir a los Comités de seguimiento que, junto a la información confidencial, realizara un análisis interno de cada ensayo y esto podría afectar al desarrollo de los mismos.
 
         * Segundo, porque tenía que decidir si sería apropiado liberar cualquier información adicional al público en general y a los investigadores participantes de los estudios en particular y, por tanto, introducir un posible sesgo sobre el doble ciego del estudio.
 
Al final, decidieron abrir “la caja de Pandora” y los datos provisionales de estos dos ensayos clínicos (los cuales concluirán en 2010 y 2012 respectivamente) no han mostrado, de momento, este incremento de riesgo de cáncer con la combinación de simvastatina+ezetimiba.
 
El culebrón de la ezetimiba promete ponerse interesante, ya que según nos informa Pharmacoserias, a primeros de este mes Merck y Schering-Plough acordaron pagar 41,5 millones de dólares para resolver más de 140 demandas colectivas presentadas por compañías de seguros y pacientes en varios estados de EEUU, acusados de retener durante casi dos años los resultados desfavorables del ensayo clínico ENHANCE en los que están implicados los medicamentos Vytorin y Zetia (nombre comercial en EEUU de ezetimiba y ezetimiba +simvastatina).
 
Merck y Schering-Plough continúan defendiendo la eficacia y seguridad de su molecula y no reconoce ningún delito o responsabilidad. El consejero general de Merck, Bruce N. Kuhlik, dijo que “habían pagado anticipadamente para evitarse las costas del juicio”. En mal momento llegaba este juicio, cuando ambas empresas están inmersas en una fusión de 41,1 mil millones de dólares para crear la segunda compañía farmacéutica más grande a finales de este año bajo el nombre de Merck.
 
Dejando a un lado el negocio, volvemos al ámbito científico, y leemos las reflexiones que el autor del artículo propone aplicar en el campo de la investigación después de analizar este relato donde, un medicamento que todavía no ha demostrado su bonanza en la salud de los pacientes alcanza altos niveles de prescripción en todo el mundo:
 
         – primero: exigir en todos los ensayos clínicos la existencia de comités independientes de seguimiento de datos y seguridad de los resultados. Para ello, habría que fomentar la formación en centros académicos de profesionales en investigación clínica y bioestadística, ya que la dotación de académicos formados en los métodos cuantitativos es peligrosamente insuficiente.
 
         – segundo: a largo plazo se deben realizar esfuerzos para que la investigación se realice en instituciones sin fines de lucro, cuya misión principal sea actuar por el bien común de la salud mundial, en lugar de devolver valor a los accionistas.
 
         – tercero: toda investigación primaria, debe tener un comité de dirección presidido por un líder reconocido ampliamente por su experiencia en el campo de interés y en el funcionamiento práctico de los ensayos clínicos. 
 
           cuarto y el más curioso: se debería cambiar el reglamento SEC (Securities and Exchange Comisión) que rige las sociedades con cotización oficial en bolsa. Parece ser que si una empresa farmacéutica cotiza en bolsa y se conocen resultados preliminares de un ensayo clínico incompleto que puedan influir en las acciones de la compañía (para bien o para mal), están obligados a hacer publica esta información, aunque no esté terminado totalmente el análisis de los datos. 
 
Moraleja: No es bueno mezclar salud con negocios.

Recientes alertas de la FDA


Sin querer ser pesados con las constantes alertas que las diferentes agencias reguladoras publican, resumimos brevemente las últimas de la FDA, como continuación de otras ya comentadas (HL 8 Abril y HL 30 Marzo) :
 

  •  8 de enero– sobre los posibles “porques” de los resultados del ensayo ENHANCE. La FDA dice que podrían explicarse por:
    – Población del estudio (recordemos: pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota) que previamente podría haber estado tratada con estatinas u otros fármacos que modificasen los niveles de lípidos, con unos valores normales basales de grosor de íntima-media. Esto podría influir en que sería más difícil lograr una reducción de grosor de íntima-media con la combinación de fármacos que con la simvastatina sóla.
    – Duración del ensayo de 2 años. Quizás demasiado corto para encontrar un efecto beneficioso en la disminución del LDL-c y el grosor de la íntima-media.
    – Algunas de las propiedades desconocidas de la ezetimiba podrían contrarrestar los efectos beneficiosos de la disminución del LDL-c o el grosor de la carótida íntima media. La FDA espera los resultados del IMPROVE-IT, por tanto, nada nuevo, se trata de una alerta tranquilizadora para la población y con poca chicha, y … como decíamos en nuestro anterior post, parece que habrá que esperar hasta el 2012.
  • 13 de enero– Montelukast y cambios “pa morirse” de comportamiento e ideación suicida.
    La FDA insta a los laboratorios que comercializan montelukast, zafirlukast y zileuton, a que les  comuniquen todos los efectos adversos de ideación suicida y cambios de comportamiento aparecidos en los ensayos clínicos de sus fármacos frente a placebo. De momento, los datos aportados parecen no asociarse con este efecto adverso, si detectado en cambio, a través del sistema de farmacovigilancia de dicho país. Podríamos decir: ¿y qué esperaban? Habituamente el diseño de los ensayos no busca el detectar RAM. La FDA sigue revisando los datos de seguridad de dichos ensayos y  comunicará al público los resultados de su análisis una vez lo concluyan.Aupa la tarjeta amarilla!
  • 16 enero– Recordatorio sobre los riesgos de los anestésicos tópicos y uso seguro de los mismos.   

La paradoja ENHANCE

En la revista New England Journal of Medicine, hemos podido leer, por fín, los resultados del ensayo ENHANCE, un estudio que esperaba demostrar los beneficios de la combinación de estatina+ezetimiba, en la progresión de la aterosclerosis en pacientes con hipercolesterolemia familiar. El original publicado es el análisis independiente de parte de los investigadores del ensayo, después de la polvareda que levantó, y sigue levantando en los medios de comunicación y en los Congresos científicos.

El diseño fue un doble ciego randomizado, de 24 meses de duración, comparando el tratamiento diario con simvastatina 80 mg+10 mg de ezetimiba frente a simvastatina + placebo, en 720 pacientes con hipercolesterolemia familiar. La medida de resultado primaria fue el cambio de engrosamiento del complejo intima-media de la pared de las arterias carótida y femoral (medido mediante la supertécnica de ultrasonografía). Cabría esperar, que una reducción de los niveles de LDL-colesterol repercutieran en un menor engrosamiento de estas paredes, y por tanto, en una mejor prevención del desarrollo de aterosclerosis en los pacientes.

Los resultados muestran que en pacientes con hipercolesterolemia familiar, la terapia combinada con ezetimiba y simvastatina, comparada con simvastatina, no solo no retrasa significativamente la progresión de la placa (cambio de grosor de la íntima-media en carótida), sino que es posible que la aumente (0,0058mm vs 0,0111mm respectivamente; p=0,29). Esto es así, a pesar de que el nivel de LDL-colesterol y de la proteína C reactiva en el grupo de simvastatina+ezetimiba, disminuyó, respectivamente, un 16,5% y un 25,7% más que en el grupo de simvastatina (p<0,01). Read more La paradoja ENHANCE