Suspendido un ensayo clínico con dronedarona

Sanofi ha anunciado la interrupción del ensayo clínico en fase III PALLAS con dronedarona. La decisión se ha producido tras las recomendaciones del Comité de Monitorización de Datos (DMC), tras observar un aumento significativo en los eventos cardiovasculares en el grupo de dronedarona. La decisión de interrumpir el estudio no esta relacionada con el riesgo de alteraciones hepáticas.
 
El ensayo clínico PALLAS aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, pretendía reclutar un total de 10.000 pacientes de alto riesgo, con fibrilación auricular (FA) permanente definida por dos electrocardiogramas con fibrilación auricular separados por al menos seis meses y mayores de 65 años. El seguimiento previsto era entre 3 meses y 3 años, dependiendo del momento de inclusión en el estudio. 
 
El objetivo era evaluar el posible beneficio clínico de 400 mg de dronedarona, dos veces al día, en la reducción de la mortalidad y eventos cardiovasculares mayores.  La nota no ofrece datos para cuantificar el aumento del riesgo de eventos CV. Por el momento, la agencia francesa Afssaps, ha emitido una nota a los profesionales sanitarios recomendando a los médicos una especial vigilancia ante el inicio o la renovación de tratamientos con dronedarona, teniendo presente:
 
–> El riesgo individual de evolución de FA no permanente a una FA permanente;
–> Otros factores de riesgo de enfermedad cardiovascular;
–> El riesgo de hepatitis citolíticas. 
 
Recordamos que, hace unos meses, se emitió una nota alertando sobre el riesgo de dronedarona y alteraciones hepáticas, que está siendo evaluado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). Ahora, la EMA en una nota de prensa comunica que ampliará la evaluación riesgo-beneficio examinado los datos de riesgo cardiovascular derivados del estudio PALLAS.

Llegan las vacunas de la gripe A (H1N1) a todos los centros sanitarios: el lunes comienza el gran Ensayo Clínico “Toticéntrico”

“La continua cuantificación de los beneficios y riesgos sobre la vacuna de la gripe A (H1N1), así como una comunicación eficaz entre las partes interesadas, son esenciales para proteger y promover la salud pública y fortalecer la confianza de los ciudadanos en la vacuna pandémica…..”.
 
Así comienza el documento sobre Estrategia Europea para el seguimiento beneficio/riesgo de la vacuna de la gripe A (H1N1), donde colaboran estrechamente la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA), el Centro Europeo para la Prevención y Control de las Enfermedades (ECDC) y los jefes de las diferentes Agencias del Medicamento (HMA) de los países miembros.
 
La finalidad de este documento es definir y describir las actividades necesarias para la rápida detección y evaluación de nuevos datos sobre los beneficios y riesgos de la vacuna H1N1, y contribuir al beneficio rápido de evaluación del riesgo para la toma de decisiones sobre las vacunas por parte de las autoridades reguladoras, y actuar sobre las campañas de vacunación de salud pública.
 
Aunque la responsabilidad principal de supervisar y evaluar la seguridad y eficacia de las vacunas recae en los fabricantes de vacunas, este documento expresa la opinión de que, en situaciones de emergencia de salud pública como una pandemia, otros actores deben participar para colaborar en el control de beneficio/riesgo de la vacuna A (H1N1).
 
La estrategia tiene tres pilares: eficacia, inmunogenicidad y seguridad (parámetros que siempre se evaluan en las distintas fases de los ensayos clínicos con medicamentos). Estos pilares apoyarán una evaluación beneficio/riesgo basada en la evidencia. Los objetivos específicos para cada uno de estos son:

Eficacia:
– Análisis periódico de los datos de eficacia.
– Estimación de la eficacia de la vacuna de la gripe a nivel europeo en diversos puntos en el tiempo.
– Medidas complementarias o alternativas para proteger la salud pública en los segmentos de la población donde la vacuna se evalúa como menos eficaz.
– Recomendaciones para futuras investigaciones sobre las vacunas estacionales y pandémicas.
– Responder a las notificaciones espontáneas de fallos confirmados de vacunación.
 
Inmunogenicidad:
– Normalización de los resultados de las pruebas de inmunogenicidad.
– Identificación de los laboratorios (análisis) de referencia en Europa.
– Pruebas de reactividad cruzada de las posibles variantes del virus H1N1 en los puntos de
tiempo definido.
– Prueba de inmunogenicidad de la vacuna en niños, mujeres embarazadas y pacientes inmunodeficientes.
– Recomendaciones en relación con otras investigaciones inmunológicas.
 
Seguridad:
– Detección rápida, intercambio y evaluación de nuevas señales emergentes de seguridad de los sistemas de notificación espontánea, de los estudios epidemiológicos, del examen de los historias clínicas electrónicas, de los ensayos clínicos y de cualquier otra fuente.
– Vigilancia activa de las poblaciones vulnerables, como niños, mujeres embarazadas y los sujetos inmunocomprometidos.
– Recopilación activa de datos sobre los posibles riesgos raros y graves (como el síndrome de Guillain-Barré y otras enfermedades neurológicas).
– Solicitar la evaluación de la nueva información de seguridad que vaya apareciendo y estimación de su impacto en la relación beneficio/riesgo.
 
Evaluación beneficio-riesgo:
– Solicitar la reevaluación de la relación beneficio-riesgo de las vacunas siempre que surgen nuevas cuestiones de seguridad o datos sobre la inmunogenicidad de datos están disponibles.
– Recogida de datos sobre los beneficios y riesgos de las vacunas contra la gripe H1N1 en diferentes momentos.
– Basándose en esta evaluación, la adopción rápida de decisiones sobre las recomendaciones para el uso de vacunas y la realización de campañas de vacunación.
– Si es necesario, la comunicación de los resultados a los profesionales sanitarios y al público basado en pruebas científicas.
 
Es decir, Ensayo Clínico Toticéntrico realizado de acuerdo con un protocolo único en “todos los centros sanitarios”, debido a la “comercialización excepcional” de la vacuna pandemica de la gripe A, partiendo de las vacunas modelo “mock-up”.

En el anexo 5 del documento de la EMEA, se detalla la participación de cada país dentro de las actividades de investigación y las fuentes de datos relevantes para evaluar el balance beneficio/riesgo de las vacunas de la gripe A (H1N1). España participa con cinco programas incluidos en el Plan de Farmacovigilancia español de las vacunas pandémicas.

APPROVe: La seguridad a largo plazo

  La revista Lancet publica online el análisis final del estudio APPROVe (Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx), proyectado a tres años y suspendido anticipadamente debido al incremento de acontecimientos cardiovasculares en pacientes tratados con rofecoxib. Sus resultados publicados en el NEJM en 2005 (y que precipitaron la retirada del Vioxx del mercado) fueron criticados por registrar los acontecimientos registrados desde el inicio del ensayo hasta solo 14 días después de finalizar el tratamiento. No obstante, la mayoría de los pacientes reclutados en el estudio fueron recuperados y seguidos durante un año después de terminar el tratamiento. Lo que ahora publica Lancet es el análisis de los acontecimientos cardiovasculares (combinado de muerte por causas cardiovasculares, hemorrágicas o desconocidas, IM no fatal y ACV no fatal) con un seguimiento a más largo plazo.
El 84% de los que iniciaron el ensayo, completaron el periodo de seguimiento. El riesgo de sufrir un acontecimiento cardiovascular se incrementó con rofecoxib (HR 1,79 IC95% 1,17-2,73) duplicándose en el caso del infarto miocardio (HR 1,94 IC95% 1,09-3,34) y de ACV (HR 2,17 IC95% 0,98-4,80), aunque en este último no alcanzó significatividad estadística. Los autores concluyen que, a pesar de las limitaciones, los resultados muestran claramente que rofecoxib incrementa el riesgo de padecer eventos cardiovasculares y que este riesgo persiste al menos un año después de interrumpir un tratamiento de tres años.

Independientemente de la discusión sobre el efecto de clase de los COX-2 y de sus implicaciones clínicas, este estudio pone de manifiesto la importancia de ser generoso a la hora de establecer el periodo de seguimiento en los ensayos clínicos, cuando evaluamos la seguridad de un medicamento.