Los broncodilatadores se asocian a mayor riesgo CV en pacientes ancianos con EPOC


 
La exposición a broncodilatadores de acción larga, beta-agonistas de acción prolongada (LABA) o anticolinérgicos de acción prolongada (LAA) se asocia con un aumento del riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes de edad avanzada con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), según un estudio publicado en JAMA Medicina Interna.
 
La seguridad de los LAA y LABA es motivo de controversia. Los LAA podrían suprimir los efectos el sistema nervioso parasimpático, y los LABA estimular el sistema nervioso simpático. Ambos mecanismos podrían pueden incrementar el riesgo de arritmias, isquemia miocárdica o ictus.
 
El estudio con diseño de casos y controles anidados, se ha realizado en una base de datos de salud de Canadá que contiene más de 13 millones de usuarios. En ella se identificaron 191.005 pacientes con EPOC y con 66 o más años de edad. Se consideraron casos los pacientes que habían tenido un evento cardiovascular. Los controles eran pacientes de la misma cohorte con riesgo de tener un evento cardiovascular, pero no lo habían tenido. Un total de 26.628 casos se emparejaron al azar con controles (1:1) por variables de confusión como la edad, sexo, duración de la EPOC, insuficiencia cardiaca, etc.
 
Se consideró que un paciente había estado expuesto a un nuevo uso de LAA o de LABA si había recibido una prescripción en los 90 días antes de la fecha de hospitalización o visita  a urgencia por evento cardiovascular (CV), y no hubiera recibido el mismo fármaco durante el año previo.
 
Como resultado principal del estudio se tomó el ingreso en hospital o visita a urgencias por un evento CV. Un evento CV se define como un síndrome coronario agudo (incluido el infarto agudo de miocardio), insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular isquémico, o arritmia cardiaca.
 
El nuevo uso de LABA y LAA se asoció con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares en relación al no uso (Odds Ratio: 1,31 y 1,14, respectivamente), sin diferencias significativas entre los dos grupos de fármacos. Los eventos CV fueron más elevados en las 2-3 semanas tras el inicio del tratamiento.
 
Concluyen que es necesaria una estrecha vigilancia de los pacientes con EPOC que requieren broncodilatadores de acción prolongada sin importar la clase de fármaco.
 
El estudio incluyó como anticolinérgico de acción prolongada, tiotropio en forma farmacéutica de polvo seco para inhalación (Spiriva Handihaler®).

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Dos nuevos medicamentos para tratamiento de la EPOC: aclidinio y glicopirronio.

MTRACMTRAC publicó el pasado mes de  noviembre 2012  sendas revisiones sobre dos nuevos fármacos recientemente autorizados por la EMA para el tratamiento de mantenimiento de  la EPOC: bromuro de aclidinio (Eklira Genuair® / Bretaris Genuair®) y bromuro de glicopirronio (Seebrí Breezhaler®). Comentaremos aquí el primero ya incluido en el Nomenclator de enero.

Bromuro de aclidinio es un anticolinérgico de larga duración (LAMA) inhalado, indicado como tratamiento broncodilatador de mantenimiento para aliviar los síntomas en los pacientes adultos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). La dosis recomendada es una inhalación de 322 mcg de aclidinio dos veces al día.

Se han publicado dos ensayos clínicos doble ciego, aleatorizados, que compararon la eficacia de aclidinio a dosis de 200 mcg y 400 mcg dos veces al día frente a placebo:  ATTAIN  (6 meses de duración, n=828) y ACCORD COPD I (3 meses, n=561). Los pacientes podían tomar concomitantemente corticoides inhalados u orales, y teofilina. Como medicación de rescate podía usarse salbutamol. La variable principal de eficacia a estudiar fue el cambio en el  FEV1 en el valor valle, y como variable secundaria el FEV1 en el pico de efecto.

Resultados: en el ATTAIN, aclidinio 400 mcg produjo una mejora media significativa en el FEV1 pre-dosis matutino (valle) respecto al placebo de 128 ml (IC 95%: 85-170; p <0,0001), y de 209 ml (IC 95%: 163-256; p< 0,0001) en el FEV1 obtenido durante las 3 primeras horas tras la administración (valor pico). Se obtuvieron resultados similares en el otro estudio (124 ml, IC 95%: 83-164 ml, p<0,0001). No hubo diferencias significativas en la frecuencia de exacerbaciones moderadas a graves entre los grupos, aunque la tasa fue menor en los grupos con aclidinio que en el grupo con placebo.

En otras variables estudiadas referidas al estado de salud específico para la enfermedad y en los beneficios sintomáticos, aclidinio produjo, en ambos estudios, mejoría clínica significativa en la disnea (evaluada mediante el Índice de Transición de la Disnea (ITD)) y en el estado de salud (evaluado mediante el St George´s Respiratory Questionnaire).

La única comparación directa disponible de aclidinio con tiotropio proviene de dos estudios de fase II (estudios de búsqueda de dosis) con 30 pacientes. Dichos estudios no tuvieron suficiente poder estadístico para mostrar diferencias significativas entre aclidinio y tiotropio en el valor basal de FEV1 AUC, tanto en el análisis por intención de tratar como en el análisis por protocolo.
 

El perfil de seguridad cardiovascular de aclidinio se caracteriza por los efectos anticolinérgicos. Debe utilizarse con precaución en pacientes con historia de infarto de miocardio reciente (en los últimos 6 meses), angina inestable, arritmia de nueva aparición diagnosticada en los últimos 3 meses, u hospitalización por insuficiencia cardiaca en los últimos 12 meses (clase funcional III y IV de la NYHA). Estos pacientes fueron excluidos de los ensayos clínicos y estos procesos pueden verse agravados por el efecto anticolinérgico.
No debe utilizarse en asma, ya que no hay datos clínicos en dicha indicación.   
 

En cuanto a su coste, éste es menor que tiotropio (52,76 €/mes en caso de Spiriva® 18 μg/cap  Handihaler vs 47,61 € con Eklira Genuair®/Bretaris Genuair®). 

En el Informe de posicionamiento de bromuro de aclidinio de la AEMPS, en su apartado de conclusiones se recoge:
“…Los datos disponibles no permiten concluir que existan diferencias clínicas relevantes en eficacia, seguridad o cumplimiento terapéutico con otros anticolinérgicos inhalados autorizados como el Spiriva® (bromuro de tiotropio), mientras que no hay datos comparativos con Atrovent® (bromuro de ipratropio).”

MTRAC
resume:

 Ø       Evidencia de su eficacia relativameMTRAC Eklirante débil (aunque en los estudios publicados mostró ser significativamente superior a placebo en la mejora de la función pulmonar y la disnea, los estudios fueron relativamente pequeños y de corta duración y no hay estudios  adecuadamente diseñados publicados  que comparen aclidinio con otros broncodilatadores de larga duración).

Ø       De momento sería alternativa terapéutica ya que la evidencia de su eficacia en las exacerbaciones es limitada y todavía no hay datos de su seguridad a largo plazo.

Utilización excesiva de corticoides inhalados en la EPOC


 
Se ha publicado un
artículo de revisión en Archivos de Bronconeumologia  que revisa la utilización de corticoides inhalados (CI) en la EPOC. El objetivo de la revisión es analizar la evidencia científica en la que se basa el uso actual de dosis altas de CI en la EPOC y establecer si este tratamiento debe ser revalorado en nuestra estrategia terapéutica.
 
Existen criterios diferentes en las dosis autorizadas por la FDA y la EMEA para EPOC. La FDA ha autorizado dosis moderadas de fluticasona y budesonida, mientras que la EMEA tiene autorizadas dosis elevadas de fluticasona y dosis moderadas de budesonida para el tratamiento de la EPOC. Se consideran dosis elevadas 500 mcg de fluticasona cada 12 horas, dosis moderadas 250 mcg de fluticasona o 320 mcg de budesonida cada 12 horas y dosis bajas por debajo de estos valores. En EEUU no está autorizado el uso de la dosis de 500 mcg de fluticasona para el tratamiento de la EPOC, decisión basada en estudios comparativos frente a la de 250 mcg. Mientras que en Europa la dosis recomendada y autorizada de fluticasona en EPOC es la de 500mcg cada 12 horas.
 
A pesar de que las recomendaciones de las principales guías clínicas han restringido las indicaciones de los corticoides inhalados en la EPOC, en España hemos pasado de tratar con CI a un 54% de los pacientes con EPOC leve y 63% de los pacientes con EPOC grave en el año 2000, al 71% en 2005, y más del 80% en el año 2008, en su mayoría con dosis elevadas.
 
El articulo señala que desde un punto de vista teórico, los pacientes que más se beneficiarían con CI son los que presentan alguna característica con el asma: reversibilidad relevante, eosinofilia en esputo o concentraciones de oxido nítrico en aire expirado y que la identificación de la dosis mas adecuada en el paciente susceptible de mejorar con CI debería ser una línea de investigación prioritaria. 

  
Desde un punto de vista de seguridad, los efectos secundarios aumentan con las dosis más elevadas. Se han descrito riesgo de fracturas, diabetes, cataratas, glaucoma, supresión suprarrenal o neumonías. Una de las principales estrategias para evitar los efectos adversos a largo plazo es utilizar la menor dosis que consiga un mejor control del paciente. 


Para finalizar, recordamos las recomendaciones sobre los CI en la EPOC en fase estable de la guía de práctica clínica sobre la atención integral al paciente con EPOC de la SemFYC y SEPAR:
 
§ Los CI en monoterapia no deben utilizarse en la EPOC (evidencia moderada, recomendación fuerte en contra).
 
§  Los CI deben utilizarse en pacientes con EPOC estable grave o muy grave (FEV1 < 50%) que sufren frecuentes exacerbaciones (evidencia moderada, recomendación fuerte a favor).
 
§ Las combinaciones de beta-2 de acción larga y CI deben utilizarse en pacientes con EPOC grave, síntomas permanentes y exacerbaciones frecuentes (evidencia alta, recomendación fuerte a favor).
 
§ La triple terapia (combinación de tiotropio, beta-agonistas de acción larga y CI) debe utilizarse en pacientes con EPOC grave o muy grave con mal control de los síntomas (evidencia moderada, recomendación fuerte a favor).
 

Boletín Hemos Leído (2) 2009

Un nuevo número de Hemos Leído ya está disponible.
Riesgo de neumonías y corticoides inhalados en la EPOC
– Inhibidores de la bomba de protones (IBP) y posible riesgo de fracturas osteoporóticas
– Aliskiren: evaluación de la eficacia y seguridad a largo plazo


Riesgo de neumonía y corticoides inhalados en la EPOC

El ensayo TORCH, en febrero de 2007, encontró un incremento significativo de neumonía en los pacientes tratados con corticoides inhalados sólos (RR 1,53; IC95% 1,24-1,89) o en asociación (RR 1,64; IC95% 1,33-2,02), respecto a placebo. Dado que había sido un hallazgo casual no descrito con anterioridad, comentaban sus autores que el protocolo no había contemplado ni la definición de neumonía ni su confirmación radiológica. Pese a todo, la confirmación en diferentes subgrupos de pacientes les sugería que este riesgo era real.
Desde entonces, varios estudios han confirmado que el uso de corticoides inhalados incrementa el riesgo de neumonía en pacientes con EPOC:

  • Un estudio observacional, publicado en Am J Respir Crit Care Med en marzo de 2007, asocia el uso de corticoides inhalados en pacientes ancianos con EPOC a un incremento de hospitalización por neumonía (RR 1,70; IC95% 1,63-1,77) y mortalidad a los 30 días tras la hospitalización por neumonía (RR 1.53; IC95% 1.30-1.80).
  • En noviembre de 2008 JAMA publica un metaanálisis que incluye once ensayos aleatorizados y más de 14.000 pacientes con EPOC tratados con corticoides inhalados. Su empleo se asoció con un incremento significativo del 34% en el riesgo de neumonía (RR 1.34; IC95% 1.03-1.75), aunque sin consecuencias sobre la mortalidad total
  • Este mismo mes, Arch Intern Med publica otro metanálisis que analiza el uso a largo plazo de corticoides inhalados en EPOC. En el análisis se incluyen 18 ensayos clínicos y 16.996 pacientes con EPOC tratados durante al menos 24 semanas con un corticoide inhalado. Nuevamente su empleo se asocia a un mayor riesgo de neumonía (RR 1.60, IC95% 1.33-1.92) y neumonía grave (RR 1.71; IC95% 1.46-1.99), aunque no encuentra significación estadística en el riesgo de mortalidad relacionada con la neumonía, ni en la mortalidad total.

Para algunos autores estos riesgos (neumonía) limitaría su beneficio (disminución de exacerbaciones) y su utilidad en el tratamiento de la EPOC estable. En todo caso, si recordamos las recomendaciones de la guía GOLD, añadir un corticoide inhalado en pacientes con EPOC severa (FEV1< 50% del teórico) y exacerbaciones repetidas (por ejemplo 3 en los últimos 3 años) puede disminuir el número de exacerbaciones y mejorar la calidad de vida. Por contra, no se aconseja cuando el paciente presenta EPOC leve-moderada.

Anticolinergicos inhalados en EPOC: Ensayo UPLIFT

El metanálisis de Singh y cols. en JAMA (HL414) y el estudio de casos y controles de Lee y cols. (Ann Int Med) han sugerido que el tratamiento con anticolinérgicos inhalados en pacientes con EPOC podría estar asociado con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares. La FDA, tras analizar los datos facilitados por el laboratorio propietario, advertía en julio de este año sobre un posible incremento de ictus asociado al tratamiento con tiotropio (2 casos mas por cada 1.000 pacientes tratados), aunque retrasaba sus conclusiones a la espera de resultados más concluyentes, entre otros, los del ensayo UPLIFT.
Pues bien, el estudio ya se ha publicado en el NEJM.
El ensayo (doble ciego, aleatorio), esponsorizado por Boehringer Ingelheim y Pfizer, compara el tratamiento con tiotropio o placebo en 5993 pacientes con EPOC mayores de 40 años y volumen espiratorio forzado (FEV1) y FEV1/FVC <70% con un seguimiento de 4 años. A los pacientes se les permitió otros tratamientos concomitantes a excepción de anticolinérgicos inhalados (más del 60% estaban tratados con agonistas beta-adrenérgicos).
El resultado primario del ensayo fue el deterioro en el FEV1 y FVC como medida subrogada de la evolución de la enfermedad y los resultados son globalmente desalentadores dado que su tendencia fue semejante en ambos grupos. Del mismo modo, a pesar de que el nivel de salud medido con el cuestionario St George (SGRQ) fue favorable al tiotropio, las diferencias mínimas no tuvieron una repercusión clínica y su deterioro fue similar en ambos grupos.
Los resultados de otras variables secundarias muestran que el tratamiento con tiotropio retrasó la aparición de la primera reagudización y hospitalización por EPOC, pero no la evitó. De forma que el número de exacerbaciones y de ingresos no varió significativamente entre los dos grupos (2001 vs 2049 y 759 vs 811 respectivamente).
Eso si, en lo relativo a efectos adversos, no se confirman a priori los malos resultados de eventos cardiovasculares observados en el metanálisis de Singh. Por otro lado, los pacientes tratados con tiotropio tuvieron significativamente menos episodios de disnea (RR 0,75) e insuficiencia respiratoria (RR 0,73) que el grupo placebo.

Anticolinérgicos inhalados y riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes con EPOC

Un metanálisis publicado recientemente en JAMA, muestra que la administración de anticolinérgicos inhalados (bromuro de ipratropio, tiotropio) durante más de 30 días se asocia con un incremento del riesgo de mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio o ictus en pacientes diagnosticados de Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC).
Los autores analizan ensayos clínicos que han utilizado anticolinérgicos inhalados para el tratamiento de la EPOC, con un seguimiento >30 días y que hayan registrado efectos adversos cardiovasculares graves. En total, seleccionan 17 ensayos clínicos (12 realizados con bromuro de tiotropio y 5 con ipratropio), que incluyen 14.783 pacientes.
La variable principal (combinado de muerte cardiovascular, infarto de miocardio e ictus) se registró con mayor frecuencia en pacientes tratados con anticolinérgicos que en el grupo control (1,8% y 1,2% respectivamente [RR 1,58; IC95% 1,21-2,06]). En el análisis de los componentes de forma aislada, observan diferencias estadísticamente significativas en muertes de origen cardiovascular (RR 1,80; IC95% 1,17-2,77) e infartos de miorcardio (RR 1,53; IC95% 1,05-2,23) que son especialmente relevantes en ensayos de más de 6 meses de seguimiento. Respecto al incremento de riesgo de ictus y mortalidad por cualquier causa, las diferencias apreciadas no son estadísticamente significativas (RR 1,46; IC95% 0,81-2,62 y RR 1,26% IC95% 0,99-1,61), aunque, según los autores, esta falta de significatividad podría atribuirse a la falta de poder estadístico de los ensayos analizados.
No es la primera vez que oímos hablar de eventos cardiovasculares asociados al uso de estos fármacos. Sin ir más lejos, el pasado mes de marzo la FDA comunicaba que el laboratorio Boehringer Ingelheim estaba evaluando la seguridad del  bromuro de tiotropio (Spiriva®) indicado para el tratamiento del broncoespasmo asociado a EPOC, al haberse detectado un posible incremento del riesgo de ictus.
A la vista de estos resultados y a la espera de las conclusiones de la FDA, los facultativos y pacientes deberían de considerar estos datos y valorar individualmente, en cada paciente, la relación beneficio/riesgo.

Mucolíticos: UTB, ¿ser o no ser?

Durante muchos años hemos clasificado a los medicamentos mucolíticos y expectorantes como fármacos con utilidad terapéutica baja (UTB) en base a no disponer de evidencia suficiente que demuestre su eficacia clínica. Por ello es justo ahora que se disponen de nuevos datos, se divulguen. El estudio PEACE publicado en Lancet evalúa el efecto de la carbocisteína en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
Se trata de un estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo realizado en 709 pacientes con historia de al menos 2 exacerbaciones de EPOC en los últimos 2 años. El objetivo principal fue la tasa anual de exacerbaciones.
Los pacientes tratados con 1500 mg/día de cabocisteína redujeron el número de exacerbaciones por paciente y año, siendo de 1.01 (DS 0.06) para el grupo de carbocisteina y de 1.35 (DS 0.06) para el grupo placebo lo que supone una reducción del 25% (RR 0.75, IC95% 0.62- 0.92). También se mostraron mejoras en la calidad de vida medidas con el cuestionario de calidad de vida de St. George (SGRQ) de -4.06 puntos en el total (diferencia mínima clínicamente importante: DMCI) y de -11.34 puntos en el apartado de síntomas.No hubo mejoras en la función pulmonar con carbocisteina respecto a placebo, lo que sugiere que los beneficios obtenidos no son debidos a un efecto broncodilatador.
El estudio se suma a las evidencias aportadas por la revisión de Poole PJ y Black PN de la Cochrane sobre mucolíticos en la bronquitis crónica o la EPOC, que concluían que su uso en estas enfermedades se asoció con una reducción pequeña de las exacerbaciones agudas y una reducción algo mayor del número total de días de discapacidad. El beneficio puede ser mayor en los individuos que tienen exacerbaciones frecuentes o prolongadas, o los que sufren ingresos hospitalarios reiterados. Debe considerarse su uso, durante al menos los meses de invierno, en los pacientes con EPOC moderada o grave en los que no están prescritos los corticoides inhalados.

El estudio INSPIRE: salmeterol/fluticasona vs. tiotropio en EPOC

En enero se publicó en la revista Am J Respir-Crit Care Med el estudio INSPIRE; un ensayo clínico financiado por GlaxoSmithKline que valora la eficacia del tratamiento combinado salmeterol/fluticasona (SFC) 50/500 µg dos veces al día o tiotropio 18 µg un vez al día, para prevenir las exacerbaciones en EPOC severo y muy severo. Se incluyeron 1323 pacientes, mediante un diseño aleatorizado, multicéntrico, doble ciego y con seguimiento de 2 años. Es el primer estudio que compara directamente la administración de un corticoide inhalado combinado con un betaagonista de larga duración (SFC) frente a un anticolinérgico de larga duración (tiotropio).
Los autores no encuentran diferencias en la tasa de exacerbación entre ambas terapias SFC vs. tiotropio (razón de tasas 0.967; IC95% 0.836-1.119). En los objetivos secundarios, se produjeron más abandonos entre los pacientes con tiotropio. La probabilidad de retirada del estudio en la semana 104 fue de 34.5% para SFC y de 41.75% para tiotropio (HR 1.29; IC95% 1.08-1.54). También se encontró un inesperado menor número de muertes en los pacientes tratados SFC (HR 0.48; IC 0.27-0.85), así como una pequeña diferencia significativa en el nivel de salud medida con el cuestionario de calidad de vida de St George (SGRQ) de 2,1 unidades a favor de SFC (IC95% 0.1-4.0), aunque no alcanza la diferencia mínima clínicamente importante. Por el contrario observan un mayor número de neumonías en los pacientes tratados con SFC, a pesar de que como se ha comentado, la mortalidad fue más baja.
Para los autores la reducción en la mortalidad observada en el INSPIRE respalda la hallada en el estudio TORCH, donde la combinación de salmeterol/fluticasona rozaba la significación estadística comparado con placebo (HR 0,825; IC95% 0,681 a 1,002; p=0,052). Sin embargo, serán necesarios más estudios con potencia suficiente en mortalidad, para confirmar estos hallazgos.

Diagnóstico y tratamiento del EPOC estable

La revista Ann Int Med  publica en su último número una guía práctica  de diagnóstico y tratamiento de pacientes con EPOC estable, elaborada por el American College of Physicians. El objetivo de sus autores ha sido responder a tres preguntas:
·        ¿Qué valor predictivo tiene el examen clínico en el diagnóstico de la obstrucción ventilatoria?
·        ¿Cuál es el valor añadido de la espirometría en el diagnostico y tratamiento del EPOC?
·
        ¿Que estrategias terapéuticas son las más efectivas para el tratamiento del EPOC?

Las sugerencias están basadas en la revisión sistemática de Wilt y cols publicada en este mismo número de la revista y la realizada en 2005 por la Agency for Healthcare Research and Quality. Las recomendaciones están ajustadas según su solidez y en síntesis son las siguientes: 
·        La espirometría debe utilizarse para diagnóstico de la obstrucción respiratoria en pacientes sintomáticos, pero nunca como screening de pacientes asintomáticos.
·        El tratamiento farmacológico debe reservarse a pacientes sintomáticos con un valor de FEV confirmado por la espirometría menor del 60% teórico.
·        En estos pacientes se debe instaurar uno de los siguientes tratamientos: beta agonistas de larga duración inhalados, anticolinérgicos de larga duración inhalados o corticoides inhalados.
·        Según criterio del medico se puede considerar la combinación de tratamientos.
·        En pacientes con PaO2 ≤55 mmHg se debe prescribir oxigenoterapia.
·        La rehabilitación pulmonar estaría indicada en pacientes con una FEV1<50%.