Beneficio incuestionable de la utilización de estatinas frente al riesgo de diabetes…

…….. en pacientes con riesgo cardiovascular moderado-alto o con enfermedad cardiovascular existente.

Después de la publicación de un metaanálisis en el que se observó que el tratamiento con estatinas se asociaba con un ligero incremento de la aparición de diabetes mellitus (DM), las agencias de medicamentos nacionales de la Unión Europea han llevado a cabo una evaluación de este riesgo, basada en todos los datos disponibles.
 
Diversos ensayos clínicos han analizado el riesgo de aparición de DM asociado al uso de estatinas con cierta inconsistencia en los resultados. Mientras algunos estudios mostraban una reducción de riesgo, otros sugerían un incremento del mismo. Un metanálisis de 13 ensayos clínicos obtuvo resultados que mostraban un ligero incremento de riesgo (odds ratio 1.09; IC 95% 1.02-1.17), estimando sus autores la aparición de 1 caso adicional por cada 1.000 personas-año de tratamiento, lo que representa la aparición de 1 caso por cada 255 pacientes tratados durante 4 años.
 
Dado el amplio uso que tienen estos medicamentos, un ligero incremento de riesgo puede representar un número relevante adicional de casos de DM por año. Los principios activos incluidos en esta revisión han sido: atorvastatina, fluvastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina. Para cada uno de estos principios activos se han revisado los estudios clínicos y no clínicos disponibles.
 
Obtener una conclusión general sobre las estatinas como grupo a través de los resultados de los ensayos clínicos disponibles está sujeto a diversas limitaciones ya que los diferentes estudios analizados presentan variabilidad en cuanto a la inclusión de diferentes tipos de pacientes, duración del estudio y dosis empleadas. Adicionalmente, en la mayoría de los estudios, el diagnóstico de diabetes no constituía un objetivo del estudio y, por tanto, el criterio diagnóstico es variable.
 
Del análisis de los estudios clínicos y no clínicos disponibles, se ha concluido que existe suficiente evidencia que apoya la relación causal entre el uso de estatinas y la aparición de DM. Sin embargo, este riesgo incrementado parece circunscribirse predominantemente a pacientes con riesgo de desarrollar DM. La glucemia en ayunas aumentada antes de iniciar el tratamiento se considera un factor clave en la identificación de la población en riesgo, otros factores de riesgo incluyen historia de hipertensión arterial, aumento de triglicéridos o incremento del índice de masa corporal (IMC).
 
Por otra parte, en todos los ensayos clínicos se mostró que el beneficio cardiovascular de las estatinas es de la misma magnitud en los pacientes que desarrollaron DM que en aquellos en los que no apareció. Aunque se ha estimado la aparición de 1 caso de DM por cada 255 pacientes tratados con estatinas durante 4 años, se considera que con esta misma exposición a estatinas se evitarían 5,4 muertes o infartos de miocardio, además del mismo número de accidentes cerebrovasculares o revascularizaciones coronarias. Por lo tanto, la proporción estimada es de 9 a 1 a favor del beneficio cardiovascular.
 
A pesar de que se ha concluido que el riesgo de desarrollar DM está incrementado en pacientes susceptibles, los estudios disponibles muestran claramente que el beneficio del uso de estatinas en la reducción de acontecimientos cardiovasculares mayores, se mantiene en este tipo de pacientes. Por lo tanto, el balance beneficio-riesgo de estos medicamentos se mantiene favorable, incluyendo aquellos pacientes con riesgo de aparición de DM o en aquellos con DM diagnosticada al inicio del tratamiento.
 
Las fichas técnicas y prospectos de los medicamentos con estatinas se actualizarán, incluyendo una advertencia indicando que los pacientes en riesgo de sufrir DM (glucemia en ayunas 5,6-6,9 mmol/L, IMC>30 kg/m2, nivel de triglicéridos aumentado o hipertensión arterial), deben ser monitorizados, según las recomendaciones de las guías de práctica clínica. DM se incluirá como una reacción adversa frecuente en la sección correspondiente de las fichas técnicas y los prospectos.
 
La bibliografía se encuentra incluida en el Informe Mensual de la AEMPS del mes de diciembre de 2011

El copago y resultados en salud. Estudio con medicamentos en prevención secundaria tras infarto de miocardio.

copagoResumimos el estudio de Niteesh K. et al, publicado en el NEJM, en el que se analiza el impacto sobre los resultados en salud cuando ciertos medicamentos, habitualmente cubiertos de forma parcial por diversas aseguradoras de EEUU, pasan a financiarse integramente.
 
Es decir, que pasa si el paciente paga o deja de pagar los medicamentos que se le prescriben, tras haber sufrido un infarto de miocardio: ¿sufre menos eventos vasculares o revascularizaciones? ¿mejora su adherencia terapéutica?, ¿los costes sanitarios totales varían?  Preguntas muy apropiadas en estos tiempos de crisis, pese a las enormes diferencias organizativas y de financiación entre EEUU y nuestro sistema sanitario.
 
El estudio en cuestión (MI FREEE= Post-Myocardial Infarction Free Rx Event and Economic Evaluation), se trata de un estudio aleatorizado grupal controlado. Entre los criterios de inclusión, haber sufrido un infarto de miocardio reciente, y estar cubierto por la aseguradora de Aetna, aseguradora de unas 500 compañías de más de 3.000 empleados, con larga trayectoria en EEUU.
 
Aetna patrocinaba la financiación integra a los pacientes de uno de los grupos de estudio (n= 2.845 pacientes), mientras que el grupo control (n= 3.010) mantenía su sistema de financiación habitual con la misma compañía (copago de medicamentos, también conocido como coaseguramiento o “cost-sharing”). Los medicamentos en cuestión eran  estatinas, betabloqueantes, IECAs o ARA-2. Se excluían a aquellos usuarios que ya tenían la cobertura integra, y a los pacientes de 65 años o más, puesto que Medicare pasa a ser el asegurador principal de estos pacientes en EEUU. El seguimiento de estos pacientes fue de media de unos 394 días.
 
Resultados:

No hubieron diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos en la variable principal del estudio, la cual medía la tasa de primeros ingresos por eventos vasculares mayores (infarto agudo de miocardio fatal o no fatal, angina inestable, ACV o fallo cardíaco congestivo) o revascularización coronaria (bypass coronario, stend o angioplastia).(HR= 0,93; IC 95% 0,82-1,04; p=0,21). Tras ajustar por edad y grado de comorbilidad, los resultados no variaron.

 
Variables secundarias del estudio:

Teniendo en cuenta que podía suceder más de un evento por paciente, una de las variables secundarias comparaba la tasa de eventos totales vasculares mayores o revascularizaciones, en donde se observó una reducción del 11% en el grupo de pacientes con financiación completa, respecto al grupo con financiación parcial (HR= 0,89; IC 95% 0,80- 0,99; p= 0,03).

Adherencia terapéutica: Al eliminar el copago, la adherencia aumentó. En el grupo al que se le financiaba integramente los tratamientos, la adherencia fue un 5,4% mayor que en el grupo que pagaba parte de sus tratamientos (38,9±32,7% de adherencia a los tres tipos de medicación vs 43,9± 33,7%; p< 0,001), mejorando en mayor medida la adherencia al tratamiento con estatinas. No se detectaron cambios significativos en la adherencia entre los dos grupos, cuando se medían otros tratamientos farmacológicos en los que los copagos no se modificaron.

Costes sanitarios totales: La eliminación del copago no incrementó el coste total ( 66.008$ para el grupo con cobertura total y 71.778$ para el grupo con cobertura habitual (Coste Relativo=0,89; IC 95%, 0,50 -1,56; P = 0.68)). Los costes de los pacientes se redujeron tanto en medicación como en otros servicios (Coste Relativo =0,74; IC 95%, 0.68- 0.80; P<0.001).

Los autores concluyen que, pese a que la eliminación del copago no consigue resultados positivos en el objetivo principal de estudio, si se observan mejorías en las variables secundarias, sin afectar a los costes totales sanitarios.

Este es una muestra de un estudio en EEUU de los múltiples que existen.  ¿Es esto extrapolable para España?

Para saber más del tema, recomendamos la lectura de La corresponsabilidad individual en la financiación de medicamentos: evidencia y recomendaciones, de Jaume Puig-Junoy.

Limitar dosis de 80 mg de simvastatina


 
La FDA está recomendando la limitación de la dosis de 80 mg de simvastatina, y se esperan más cambios en su ficha técnica: nuevas restricciones y contraindicaciones de uso, debido al incremento de riesgo de miopatía y rabdomiolosis. 
Los nuevos cambios de prospecto se basan en la revisión del estudio SEARCH y en datos de la revisión de seguridad de la Agencia americana de marzo de 2010. 
 
Podemos leer un resumen de los principales resultados del SEARCH en el NEJM. En este ensayo se comparaba eficacia y seguridad de dosis de 80 mg de simvastatina con 20 mg de simvastatina, con o sin vit B12 y folatos, en pacientes que habían sufrido un infarto de miocardio, y con un seguimiento de 6,7 años; midiendo como resultado primario la incidencia de efectos adversos cardiovasculares (definidos como muerte por causas coronarias, infarto de miocardio,  ictus o revascularización arterial). 
 
Encontraron un 6% de reducción de riesgo relativo no significativo de efectos adversos cardiovasculares en el grupo de 80 mg (RR= 0,94; IC 95% 0,88-1,01; p=0,10), pero respecto a la miopatía (niveles x10 de CK junto con dolor y rigidez muscular), apareció en 52 pacientes (0,9%) de los del grupo de 80 mg y sólo en 1 paciente del grupo de 20 mg (0,02%). Los casos de rabdomiolosis (niveles x40 de CK junto con dolor y rigidez muscular) aparecieron en 22 pacientes del grupo de 80 mg (0,4%), y en ningún paciente del grupo de 20 mg. 
 
El aumento de este riesgo parece asociado a consumos de altas dosis de simvastatina durante el primer año de tratamiento, y frecuentemente se asocia a una predisposición genética, en concreto relacionado con las variantes del gen SLCO1B1B, que codifica a un transportador hepático de las estatinas.
 
De las estatinas presentes en el mercado, la simvastatina es particularmente propensa a tener interacciones con otros medicamentos, en parte por metabolizarse en gran medida por la CYP4A4. Datos del SEARCH indican que el incremento de miopatía con altas dosis de simvastatina se notaron más con el uso concomitante de otros medicamentos, como amiodarona, diltiazem y amlodipino.
 
Resumiendo los cambios: 
Usar solo simvastatina de 80 mg en pacientes que ya han estado tomándola durante 12 meses o más, sin evidencia de miopatía.
No iniciar tratamientos con 80 mg de simvastatina en pacientes nuevos, ni en pacientes que tomen dosis inferiores de esta estatina.
– S
e containdica el uso concomitante con: itraconazol, ketoconazol, posaconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa HIV, nefazodona, gemfibrocilo, ciclosporina, danazol.
No exceder dosis de 10 mg diarias de simvastatina con amiodarona, verapamilo o diltiazem.
No exceder dosis de 20 mg diarios de simvastatina con amlodipino o ranolacina
Evitar el consumo de más de ¼ de litro diario de zumo de pomelo
 

Durante el próximo año, la FDA hará el seguimiento de estos cambios del prospecto y, quién sabe, según la monitorización de la prescripción de estas altas dosis de simvastatina, quizás se plantee considerar acciones adicionales, como retirar la dosis de 80 mg del mercado. (que quede claro, en España no está comercializada la dosis de 80 mg, pero sí está indicada en ficha técnica). 

La FDA autoriza el empleo de rosuvastatina en prevención primaria


 
La agencia reguladora americana FDA anunció el pasado día 8 de febrero la autorización de la rosuvastatina (Crestor®)  para “la prevención primaria de enfermedades cardiovasculares, reducir el riesgo de accidente cerebrovascular, ataque cardíaco, y el riesgo de procedimientos de revascularización arterial (incluyendo bypass coronario, o injerto de la arteria periférica o de la arteria carótida, angioplastia o colocación de stent) en individuos sin enfermedad cardiaca clínicamente evidente, pero con un mayor riesgo de enfermedad cardiaca debido al efecto combinado de los siguientes factores de riesgo:

* > 50 años en hombres o 60 años en mujeres
* nivel >2mg/l de proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP)
* presencia de al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional (presión arterial alta, niveles bajos HDL-C, tabaquismo o antecedentes familiares de enfermedad cardiaca prematura)”.
 
Es decir, aquellos sujetos (obviamente no podemos llamarles enfermos) que cumplen los criterios de inclusión del estudio Júpiter del que tanto se ha debatido.
 
Más allá de discutir otra vez si son galgos o podencos, una cuestión importante es lo que tardará la EMEA en aprobar la nueva indicación, que sin duda llegará, y qué repercusión puede tener en nuestro entorno, ahora que la administración sanitaria estaba notoriamente ilusionada por el ahorro que supone los genéricos de atorvastatina. 
 
En el mencionado documento, la FDA ya da muestras de preocupación por la posible repercusión, cuando advierte que de los 90.000 individuos seleccionados para participar en el ensayo JUPITER, el 28%, fueron excluidos debido a su hsCRP fue <2mg/l. O lo que es lo mismo, el 72% de los pacientes >50 años con alguno de los riesgos cardiovasculares descritos y niveles de colesterol normales, pueden ser candidatos al tratamiento, por muy limitado que sea su beneficio (0,73 acontecimientos graves por 100 personas-año o 1 evento por cada 24 tratados durante 4 años, según sus autores). 
 
Eso si, siempre podremos decir que el estudio no se hizo en España y que aquí no funciona.

Boletín Hemos Leído (4) 2009

Un nuevo número de Hemos Leído ya está disponible.
 
– En hipertensión: cuanto más simple, mejor
– Actualización de la guía para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca
– Rabdomiolisis asociada a sitagliptina y estatinas
– El ralenato de estroncio puede causar alopecia

Indicadores de prescripción: “modus operandi” en UK

El Instituto de Innovación y Mejora del NHS ha publicado recientemente los  indicadores de productividad de los profesionales sanitarios ingleses, perfectamente identificados, entre los que se encuentran los de prescripción. Al parecer, no difieren mucho de los que se manejan habitualmente en las diferentes comunidades autónomas del territorio español:
Indicador de estatinas, centrado fundamentalmente en la prescripción de estatinas de bajo coste, simvastatina y pravastatina, frente al resto de estatinas. La justificación se basa en la orientación que la guía NICE realiza para el tratamiento del riesgo cardiovascular y modificación de lípidos.
Indicador de hipolipemiantes, igual que el anterior pero incluyendo la ezetimiba en el denominador.
Indicador de inhibidores de la bomba de protones, basado en la prescripción de omeprazol y lansoprazol de menor precio, frente al resto (excluyendo especialidades farmacéuticas de liberación retardada y combinados para la erradicación del H.pylori)
Indicador del sistema renina-angiotensina, teniendo como principio activo de elección los IECAS frente al resto, excluyendo las combinaciones, indicados para la hipertensión, el infarto de miocardio, la insuficiencia cardiaca y diabetes tipo 2 incluidas en el NPCi. También se utilizan en la enfermedad renal crónica, para los cuales hay una guía de orientación en el NICE.
 
 
MeRec
lo resume perfectamente y aporta enlaces a todas las referencias de guías y consejos que se realizan para la consecución de los objetivos. 
Se detectan dos diferencias comparando con la gestión de estos indicadores en España:

unificación: mientras que el NHS aporta una guía para todas las áreas sanitarias de salud de UK, aquí, por ahora, tenemos una guía por cada comunidad autónoma, aunque GuiaSalud está centralizando y validando todos los documentos elaborados, con la participación de todas las administraciones sanitarias y el MSyPS. Lo único que falta ahora es una buena estrategia de implementación de las mismas en los lugares de trabajo de los médicos a los que les tiene que servir de base en sus prescripciones.

transparencia: en la Web del NHS se encuentran disponibles los valores obtenidos por las diferentes áreas sanitarias de los indicadores de incentivación, dentro de los cuales se encuentran los indicadores de prescripción, valorados según objetivo conseguido. En España es imposible encontrar la evolución de los indicadores de las diferentes CCAA y se podría parodiar con la famosa frase de Martin Handford ¿Dónde está Wally?
 
Por ejemplo, en la hoja adjunta se describen los indicadores de la bomba de protones en el área sanitaria de Londres, donde se ordenan las distintas zonas básicas por cumplimiento de objetivo, oportunidades de mejora y modificaciones desde el periodo de estudio anterior.

Boletines Hemos Leído (9) y (10) 2008

Dos nuevos números de Hemos Leído ya están disponibles.
– Resistencia a los antibióticos. Declaración WMA Octubre 2008

Utilidad de una técnica antigénica rápida en el diagnóstico de la faringitis estreptocócica

Infecciones causadas por E. coli productor de betalactamasas de espectro amplio

Neumococo: nuevos estudios parecen confirmar el aumento de la resistencias debido a los serotipos no incluidos en la vacuna.
 


– Prevención primaria cardiovascular con estatinas
– Las glitazonas siempre dando que hablar
Tanakene, no, gracias

Estatinas para la prevención primaria cardiovascular

Desde el punto de vista de la evidencia científica, el papel de las estatinas en la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular es todavía una cuestión pendiente. Con el objetivo de clarificar este asunto, Mills y colaboradores acaban de publicar en la revista del colegio americano de cardiología, una revisión sistemática de los datos publicados.
Para ello realizaron una búsqueda bibliográfica en diez bases de datos electrónicas hasta mayo de 2008 de ensayos clínicos randomizados de al menos un año de duración, llevados a cabo con alguna estatina (a excepción de la cerivastatina), en prevención primaria de enfermedad cardiovascular. Se definieron los estudios como de prevención primaria si la mayoría de los pacientes (al menos el 50%) no presentaba antecedentes de cardiopatía coronaria. Descartaron los ensayos que solo medían variables subrogadas y aquellos que incluyeron pacientes diabéticos de alto riesgo o cuyo riesgo cardiovascular a diez años fuera mayor del 20%.
Finalmente incluyeron 20 ensayos clínicos que cumplieron los criterios de selección. Curiosamente, ninguno con simvastatina ni con rosuvastatina (todavía no se había publicado el ensayo Júpiter). Los principales resultados comunicados son (en rojo los estadísticamente significativos):

  • Mortalidad por cualquier causa (datos procedentes de 19 ensayos n=63899), RR 0,93 IC95%:0,87-0,99, p=0,03.

  • Mortalidad cardiovascular (datos procedentes de 17 ensayos n=59469), RR 0,89 IC95%:0,81-0,98, p=0,02.

  • Episodios cardiovasculares. (datos procedentes de 17 ensayos n=53371). RR 0,85 IC95%:0,77-0,95, p=0,004.

  • Infarto de Miocardio. (datos procedentes de 17 ensayos n=52976). RR 0,77 IC95%:0,63-0,95, p=0,01.

  • Cáncer. (datos procedentes de 10 ensayos n=45469). RR 1,02 IC95%:0,94-1,11, p=0,59.

  • Rabdomiólisis. (datos procedentes de 9 ensayos n=39383). RR 0,97 IC 95%:0,25-3,83, p=0,96.

Los autores concluyen que las estatinas tienen un claro papel en la prevención primaria de muertes o eventos clínicos significativos de origen cardiovascular y esperan que sus resultados centren el debate en criterios clínicos y farmacoeconómicos para iniciar el tratamiento. Añaden que los beneficios, riesgos y costes de un tratamiento para toda la vida deberían ponderarse cuidadosamente con otras estrategias preventivas, como la aspirina. Terminan reclamando la necesidad de disponer de evidencia que permita conocer si existen diferencias entre las distintas estatinas. Como limitaciones de su metanálisis exponen el posible sesgo de publicación, no haber encontrado ningún ensayo con simvastatina que cumpliera sus criterios o no haber podido examinar la diferencia de efectos adversos entre las distintas estatinas por falta de estudios.
Si hace pocos días en el caso del ensayo Júpiter comentábamos que no sabíamos muy bien que decir, con este estudio seguimos igual. Aunque tenemos la impresión de que deberemos estar atentos a la posible repercusión que estos y/o otros estudios puedan tener en nuevas guías o recomendaciones de actuación clínica y su aplicabilidad en países que, como España, el riesgo basal de la población es 3,5 veces menor que en el Reino Unido.
Otra cuestión, ahora que la simvastatina (la estatina de mayor uso en la práctica) es barata, fuera de patente y sin aparente interés por parte de ningún promotor,
¿se quedará fuera de este debate?.

Ensayo SEARCH: simvastatina a dosis altas

En la conferencia de la American Heart Association se presentaron los resultados, todavía no publicados, del ensayo SEARCH. Se trata del ensayo clínico más grande llevado a cabo con el objetivo de conocer la eficacia y seguridad de una bajada intensiva de los niveles de colesterol en prevención secundaria en pacientes con cardiopatía isquémica.
El ensayo reclutó a 12.064 pacientes con infarto de miocardio (IM), aleatorizados en un diseño factorial 2×2 y seguidos durante una media de 6,7 años. Se comparó el impacto de una bajada intensiva de lípidos con simvastatina 80 mg/día versus la terapia estándar con simvastatina 20 mg/día.
A
dicionalmente, se valoró si la suplementación con 2 mg de ácido fólico + 1 mg vit B12 diarios tiene un efecto protector en estos pacientes. Puesto que algunos estudios previos muestran cierta relación entre niveles altos de homocisteína en sangre y riesgo de sufrir un IM, es posible que la reducción que provocan el ácido fólico y la vitamina B12 en los niveles de homocisteína se comporte como factor protector.
El grupo que tomaba 80 mg consiguió una bajada media de LDL-colesterol de 14 mg/dl más que con la dosis estándar de 20 mg. Esta reducción adicional de LDL-colesterol NO se tradujo en una reducción estadísticamente significativa del riesgo de eventos cardiovasculares mayores (24,5 % vs 25,7%; HR 0.86, IC95% 0.68-1,09), mortalidad por cualquier causa (16,0% vs 16,1%), mortalidad cardíaca (7,4% vs 7,3%) o ACV (4,2% vs 4,6%). La suplementación con ácido fólico + vit B12, por su parte, tampoco mostró ningún beneficio en la prevención secundaria de eventos vasculares, a pesar de disminuir un 28% los niveles basales de homocisteína.
Cabe destacar que 3 pacientes (0,05%) del grupo de simvastatina 20 mg desarrollaron miopatía frente a 53 (0,88%) en el grupo que tomaba simvastatina 80 mg. Esto supone un incremento del riesgo relativo de 1667%, y un NNH (número necesario de pacientes a tratar para producir un daño) de 122. Además, 7 personas desarrollaron rabdomiolisis en el grupo que tomaba 80 mg frente a ninguna en el grupo de 20 mg.

GISSI-HF rosuvastatina

Otra de las “sorpresas” del Congreso Europeo de Cardiología ha sido la presentación del ensayo GISSI-HF: Rosuvastatin Study que publica Lancet anticipadamente.
El objetivo del ensayo fue ver si el tratamiento con 10 mg de rosuvastatina comparado con placebo, disminuye las complicaciones cardiacas en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica sintomática clase II–IV y supone una extensión del ensayo GISSI (también publicado anticipadamente en Lancet) en el que valoran el beneficio de los ácidos grasos n3-poliinsaturados en estos pacientes.
El ensayo reclutó 4574 pacientes con insuficiencia cardiaca (40% isquémica, 57% con hospitalización el año anterior) que fueron asignados aleatoriamente al grupo activo o placebo. El 94% de los pacientes estaban siendo tratados con betabloqueantes, el 62% con espironolactona, el 40% con diuréticos y el 19% con amiodarona.
Con un seguimiento medio de
3,9 años, el nivel de col-LDL de los pacientes en el grupo de rosuvastatina disminuyeron un 26%, sin observarse diferencias significativas tanto en la mortalidad total (HR 1,00; IC95.5% 0,898-1,122) como en el riesgo de muerte o ingreso por problemas cardiacos (HR 1,01; IC99% CI 0,908-1,112), lo cual sorprende mucho dado los númerosos ensayos que documentan los beneficios del tratamiento con estatinas.
Los autores concluyen que 10 mg diarios de rosuvastatina no altera el curso de la enfermedad en pacientes con insuficiencia cardiaca isquémica o no isquémica. Respecto a la falta de efectividad, una posible explicación es que el nivel inicial de col-LDL en la mayoría de los pacientes ya estaba en el rango de normalidad (el 40% por debajo de 70 mg/dl).