Ensayo SEAS: la publicación no aclara mucho más.

Coincidiendo con su presentación en el Congreso Europeo de Cardiología en Munich, el N Eng J Med ha publicado anticipadamente los resultados del ensayo SEAS (Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis) que tanto dio que hablar el mes pasado. La publicación no viene a decir mucho más de lo que ya conocíamos; comparado con placebo, la combinación simvastatina+ezetimiba reduce el LDL-colesterol un 61% más, sin que por ello se observen diferencias en el resultado primario (combinación eventos cardiovasculares mayores incluido el recambio valvular) HR 0,96; IC95% 0,83-1,12), ni en el riesgo de eventos relacionados con la enfermedad (HR 0,97; IC95% 0,83-1,14) o de recambio valvular (HR 1,00 IC95% 0,84-1,18), tras un seguimiento medio de 52,2 meses. O lo que es lo mismo, el tratamiento hipolipemiante intensivo con simvastatina+ezetimibe no ofrece beneficio alguno en la progresión de su enfermedad.
Eso sí, la asociación mostró una reducción en el número de acontecimientos cardiovasculares isquémicos (148 vs 187) básicamente por el número de pacientes a los que se les practicó bypass coronario (69 vs 100), pero modesta en el resto de acontecimientos isquémicos, tratándose de una terapia hipolipemiante intensiva.
Sin duda, la sorpresa sigue siendo el incremento de cánceres en el grupo de simvastatina+ezetimiba respecto a placebo (105 vs 70); un exceso de treinta casos más por cada 930 pacientes tratados no parece ser una cuestión del azar, como opinan los autores. Para intentar esclarecer las dudas, la revista publica un análisis de los resultados inconclusos (3 años) de los ensayos IMPROVE-IT y SHARP realizado por investigadores independientes -para lo cual tuvieron que romper el ciego- y que ciertamente no corroboran lo observado en el SEAS. Este ha sido un argumento que también se ha repetido en la presentación de Munich.
El editorial, por contra, sigue exponiendo dudas sobre este hallazgo casual, incluso propone un posible mecanismo.

 

Boletín Hemos leído… 3(4)2008

 El nuevo número de Hemos leído ya está disponible.
 – Errores de medicación y validación farmacéutica: dos ven mejor que uno
 – Monitorización cardiovascular de niños y adolescentes con enfermedad cardiaca en tratamiento TDAH
 – Estatinas y enfermedad muscular crónica
 

Estatinas para enfermos renales crónicos

Un paciente con enfermedad renal crónica tiene, además de la propia disfunción renal, otros factores de riesgo que le predispone a sufrir un evento cardiovascular (p.e. anemia, factores que le predisponen a calcificación vascular). Por ello, puede que las estatinas no sean igual de efectivas para prevenir los efectos cardiovasculares como en la población general, siendo estos pacientes menos propensos a ser tratados con estatinas después de un evento cardiovascular.
En un reciente meta-análisis publicado en BMJ, los autores pueden vislumbrar varias respuestas, resumidas en el editorial, respecto al empleo de estatinas en este grupo de población.
1.     ¿Es favorable la relación beneficio-riesgo al tratar con estatinas a pacientes con enfermedad renal crónica (pre-diálisis, diálisis y trasplantados) de alto riesgo CV?
En pacientes en pre-dialisis, el RR de mortalidad por cualquier causa fue de 0,81 (IC 95% 0,74- 0,89) para los pacientes que recibieron estatinas. Estos resultados se deben interpretar teniendo en cuenta que los estudios incluyen pacientes con tasas de filtración glomerular alrededor de 30 ml/min/1,73 m2 (estadios I-III) y los resultados están dirigidos por la elevada contribución del estudio PPP (pravastatin pooling project). Sólo se incluyeron en los ensayos unos pocos pacientes que no estando en diálisis, tenían una tasa de filtración glomerular <30 ml/min/1,73 m2 (estadio IV).
El meta-análisis de estudios en pacientes en diálisis y trasplantados no encontró beneficios en término de mortalidad por todas las causas. Se encontraron reducciones del 20 % de riesgo de mortalidad CV, sin diferencias según el estadio de la enfermedad. Las estatinas también disminuyeron el riesgo de eventos CV no fatales frente al placebo, siendo consistente el efecto en pacientes en pre-diálisis y diálisis, sin una interacción significativa.
En términos de seguridad, los autores no encontraron un incremento de riesgo de problemas de función hepática o elevación de niveles de creatina kinasa (marcador de riesgo de rabdomiolosis).
Los resultados sugieren que el beneficio de las estatinas en prevención se puede aplicar a población con baja filtración glomerular, en diálisis y en trasplantados renales, siempre y cuando se consideren pacientes con alto riesgo CV o tengan una enfermedad CV establecida.
2. ¿Previenen los eventos cardiovasculares en pacientes con alto riesgo CV por la propia enfermedad renal crónica (baja filtración glomerular o albuminuria)?
No se dispone de ensayos clínicos de larga duración para contestarlo. El estudio SHARP podrá dar respuestas, pero hasta entonces, el hecho de tener una tasa de filtración glomerular disminuída o estar en diálisis no debe considerarse una indicación para tratar con estatinas. 
3.  ¿Previenen la progresión de la insuficiencia renal y la progresión a una enfermedad renal establecida?
Encontraron que las estatinas reducen de forma modesta la proteinuria (-0,73 g/h; IC95% -0.95 a -0,52) pero no afectan a la reducción de las tasas de filtración glomerular (1,48 ml /min; IC95% -2,32 a – 5,28). Estas variables son subrogadas, y de momento seguimos sin ensayos que midan resultados clínicamente relevantes en la progresión o en la resolución final de un estadio de enfermedad renal.
La información disponible sugiere que el umbral de riesgo CV para tratar a la mayoría de pacientes con tasas de filtración glomerular de 30-60 ml/min/1,73 m2 debería ser el mismo que para tasas mayores. Esto podría probablemente extenderse a pacientes con tasas de filtración glomerular por debajo de 30, así como a pacientes en diálisis o trasplantados.
El ensayo SHARP responderá definitivamente si la baja tasa de filtración glomerular, o la diálisis son indicaciones para el tratamiento con agentes reductores del colesterol, para prevenir los eventos cardiovasculares y la progresión hacia una enfermedad renal.Hasta que tengamos esos resultados, los datos no soportan el uso de las estatinas para estas situaciones.

Eficacia y seguridad de la terapia intensiva con estatinas

Algunas guías clínicas estadounidenses y europeas recomiendan el tratamiento intensivo con estatinas para reducir los niveles plasmáticos de LDL- colesterol en pacientes diagnosticados de enfermedad coronaria. Un meta-análisis publicado recientemente en CMAJ, evalúa la evidencia de esta recomendación comparando la eficacia y seguridad de la terapia con estatinas a dosis altas (terapia más intensiva) y a dosis bajas (terapia menos intensiva) en estos pacientes. 
Para la selección de ensayos, se realizó una búsqueda de ensayos clínicos controlados, publicados hasta julio 2007, que compararan diferentes dosis de estatinas administradas a pacientes adultos con enfermedad coronaria y que registraran otras variables cardiovasculares (síndrome agudo coronario o enfermedad coronaria crónica) o mortalidad cardiovascular. En total se incluyeron 7 ensayos clínicos (29.395 pacientes).
Los resultados mostraron que en pacientes con enfermedad coronaria  tratados con terapia intensiva de estatinas se logra una reducción del LDL-colesterol de 0,72 mmol/l (IC 95% 0,60-0,84 mmol/l), lo que se asocia con una reducción del riesgo de infarto de miocardio del 17% (OR 0,83, IC 95% 0,77-0,91) y del riesgo de ictus del 18% (OR 0,82 IC 95% 0,71-0,95).
En cuanto al perfil de seguridad, en los pacientes tratados con terapia intensiva se registraron más retiradas del tratamiento por aparición de reacciones adversas, más rabdomiolisis y miopatías y elevación de las transaminasas, siendo esta última estadísticamente significativa. A pesar de ello, los autores sustentan la recomendación de utilizar terapia intensiva con estatinas en pacientes con enfermedad coronaria para reducir las cifras de LDL-colesterol.

Ezetimiba: a perro flaco todo son pulgas.

La organización Therapeutics Initiative de la Universidad de British Columbia ha publicado datos sobre los beneficios de la ezetimiba, en términos de morbilidad y mortalidad, sola o asociada a estatinas.
Los autores realizan una revisión sistemática de ensayos clínicos (controlados, aleatorizados, doble ciego) incluyendo todos aquellos ensayos cuyo grupo control fue: cambios de estilo de vida/dieta o tratamiento con estatinas, fibratos o niacina. Como medidas de resultado valoran la mortalidad global, los acontecimientos no fatales, la tolerancia al tratamiento (incluidos efectos adversos) y medidas de resultados subrogados como niveles de lípidos.
Encuentran 2 EC de largo seguimiento y 30 de corto (<20 semanas) en pacientes con hipercolesterolemia primaria; 1 EC en hipercolesterolemia familiar homozigótica y 1 EC en Sitosterolemia homozigótica.
En los 2 EC de largo seguimiento no se pudo valorar el beneficios o daño de la asociación ezetimiba+estatina, comparada con estatina sola, bien por el excesivo número de abandonos de los EC o bien porque este no fue el objetivo del estudio.
Ninguno de los 30 EC de < 24 semanas de duración valoró la efectividad en términos de morbi-mortalidad. Todos se centraron en objetivos subrogados (disminución de LDL).
Los autores concluyen que actualmente no existe evidencia del beneficio de 10mg/día de ezetimiba como monoterapia o asociado a una estatina, en pacientes con hipercolesterolemia primaria, homozigótica familiar o sitosterolemia.

Publicado el boletín de diciembre de 2007

Ya se puede descargar mediante el siguiente enlace:
Boletín “Hemos leido…” Diciembre 2007 

Titulares:
– Actualización de las guías europeas SEH/SEC para el tratamiento de la hipertensión arterial 
– Dos sobre estatinas

Metaanálisis sobre la eficacia de las estatinas en diabéticos

Se ha publicado en Lancet un metaanálisis a partir de datos de 18.686 pacientes con diabetes (92 % tipo II y 8% tipo I) y de 71.370 pacientes sin diabetes incluidos en 14 ensayos aleatorios con estatinas. Los pacientes tuvieron un seguimiento medio de 4,3 años, y se produjeron 3.247 sucesos vasculares mayores en sujetos con diabetes.
Se registró una disminución de un 9% de la mortalidad global por cada reducción de una unidad (un milimol por litro) de LDL en los diabéticos y del 13% en los no diabéticos. También hubo reducción significativa en el número de infartos de miocardio, accidentes cerebro vasculares y necesidad de revascularización miocárdica.
Este metaanálisis se contrapone a otros estudios recientes (4D, ASPEN y CORONA) que no encontraron diferencias estadísticamente significativas de las estatinas en pacientes con diabetes (en el CORONA había un 30% de diabéticos). En este análisis no se han incluido los estudios 4D, ASPEN y CORONA, aunque la inclusión de estos no afectaría a la estimación de los riesgos (según la editorial).

Rabdomiolisis asociada a ezetimiba-estatina

Se ha publicado en Rev Esp Clin el que sería, según sus autores, el primer caso de rabdomiolisis secundaria a un tratamiento combinado con ezetimiba y estatina en España.
El paciente estaba en tratamiento con atorvastatina 80 mg/dia desde hacía 3 años, y ocho meses antes se añadió ezetimiba.
El paciente tomaba otros fármacos, entre ellos fenitoína, y consumía alcohol de forma excesiva. Estos factores de riesgo fueron descartados porque estaban presentes desde hacía años.
Tras la retirada de la estatina y ezetimiba los niveles de CPK, LDH y aldolasa volvieron a la normalidad (valores previos: CPK 30.736 UI/L, LDH 4876 UI/L, aldolasa 64.3 UI/L).
Para los autores, los médicos deberían ser más cuidadosos y tratar de identificar los pacientes con riesgo elevado de miopatía antes de prescribir un tratamiento  con ezetimiba, y se cuestionan si la ezetimiba, tanto en monoterapia como en asociación, es tan segura en todo tipo de pacientes como se ha sugerido en los ensayos clinicos realizados hasta ahora.