Evite el uso de AINE en pacientes con infarto de miocardio reciente

 JAMA

Un estudio observacional danés, publicado en la revista JAMA, ha estudiado el riesgo de hemorragias y eventos cardiovasculares en pacientes con infarto de miocardio previo (IM) que toman fármacos antitrombóticos y a los que se les prescribió un antiinflamatorio no esteroideo (AINE).

 Se incluyeron 61.971 pacientes, con más de 30 años, ingresados ​​por un primer IM, que no fallecieron antes de los 30 días desde la fecha de alta. Se determinó el tratamiento posterior con aspirina, clopidogrel, o anticoagulantes orales y sus combinaciones, y el uso concomitante de AINE.

 Los autores encontraron que, entre los pacientes que recibieron la terapia antitrombótica después del infarto de miocardio, el uso concomitante de AINE se asoció con un mayor riesgo de sangrado y de eventos trombóticos.  

 Las tasas crudas de incidencia de sangrado (eventos por 100 años-persona) fueron 4.2 (IC95% 3.8-4.6) para los pacientes con tratamiento concomitante de AINE y de 2.2 (IC95%, 2.1-2.3) para los que no estaban en tratamiento con AINE, mientras que las tasas de eventos cardiovasculares fueron de 11.2 (IC95% 10.5-11.9) y de 8.3 (IC95% 8.2-8.4), respectivamente.

 El análisis ajustado de regresión de Cox mostró un mayor riesgo de sangrado con el tratamiento con AINE en comparación con ningún tratamiento con AINE (HR= 2.02;  IC95% 1.81-2.26), y un mayor  riesgo cardiovascular (HR= 1.40; IC95% 1.30-1.49).

 El aumento del riesgo de episodios hemorrágicos y cardiovasculares fue evidente con el uso concomitante de AINE, independientemente del tratamiento antitrombótico, tipo de AINE (incluidos los inhibidores selectivos de la COX-2), o la duración del uso del AINE.

 El riesgo de hemorragia se asoció también con el uso a corto plazo del AINE. La hazard ratio para el sangrado dentro de los primeros 3 días de inicio del tratamiento con AINE fue de 3.37 (IC95% 2,57-4,41) y se observó en cada una de las cohortes de antitrombóticos.

 

El editorial que acompaña el estudio concluye que los profesionales deberían aconsejar a los pacientes con enfermedad cardiovascular evitar el uso de AINE (con la excepción de la aspirina a dosis bajas), especialmente los pacientes con un síndrome coronario agudo reciente.

El Comité de la EMA (PRAC) concluye que diclofenaco presenta riesgos similares a los inhibidores de la COX-2


 
El Comité
de Evaluación del Riesgo en Farmacovigilancia (PRAC) de la Agencia Europea del  Medicamento ha concluido que diclofenaco presenta riesgos similares a los inhibidores selectivos de la COX-2, especialmente cuando se utiliza en dosis altas (150 mg ) o cuando se usa a largo plazo
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El PRAC concluyó que los beneficios de diclofenaco todavía superan a los riesgos, pero recomendó que las medidas ya existentes para minimizar los riesgos de eventos tromboembólicos arteriales (coágulos de sangre en las arterias) con inhibidores selectivos de la COX-2 también deben ser aplicados a diclofenaco.
 
Los pacientes con  patología cardiovascular grave como insuficiencia cardíaca (clasificación II-IV de NYHA), cardiopatía isquémica, enfermedad arterial periférica o enfermedad cerebrovascular, no deben utilizar diclofenaco
 
Los pacientes con ciertos factores de riesgo cardiovascular (como hipertensión arterial, hipercolesterolemia, diabetes o tabaquismo), sólo deben usar diclofenaco después de una cuidadosa consideración entre beneficio y riesgo
 
Se recomienda a los profesionales de la salud que periódicamente evalúen la necesidad de los pacientes a seguir tomando el medicamento.
 
El riesgo cardiovascular absoluto con cualquier AINE depende de los factores de riesgo subyacentes de la persona, como la presión arterial alta y los niveles de colesterol. Para diclofenaco, se espera que el número total de ataques cardíacos aumentará en aproximadamente 3 casos por año por cada 1.000 personas en riesgo moderado tratadas (pasando de 8 por cada 1.000 personas por año que no toman el fármaco, a 11 por cada 1.000 personas por año que sí toman el fármaco).
 
La disponibilidad de datos sólidos generados por la investigación independiente ha sido un elemento central de la revisión de los AINE y diclofenaco. Incluye un proyecto de investigación independiente llamado “Seguridad de los fármacos AINE” (SOS), creado y financiado en el Marco de la Comisión Europea, junto a otros grupos que también han investigado la seguridad cardiovascular de los AINE, en particular el grupo de colaboración CNT (autores de ensayos con Coxib y AINE tradicionales), que compartió los resultados de un metanálisis de más de 600 ensayos clínicos aleatorios con la Agencia. 
 
Este metanálisis ha sido recientemente publicado en Lancet, y donde además naproxeno no incrementa el riesgo de eventos vasculares mayores (RR 0.93; IC95% 0.69-1.27, p=0.66) definidos como infarto no fatal, ictus no fatal o mortalidad cardiovascular.
 
Los riesgos para los otros AINE y coxib estudiados fueron para diclofenaco (RR 1.41; IC95% 1.12-1.78) y para coxib (RR 1.37; IC95% 1.14-1.66). En el caso de ibuprofeno se incrementó el riesgo de eventos coronarios mayores definidos como infarto no fatal o mortalidad cardiovascular (RR 2.22; IC95% 1.10-4.48), pero no el de eventos vasculares mayores (RR 1.44; IC95% 0.89-2.33).  
 

 
La AEMPS ha emitido una nota informativa sobre diclofenaco y riesgo cardiovascular que recoge estas recomendaciones y establece las restricciones de uso.
 

PRAC recomienda restricciones de uso para ranelato de estroncio


 
La Comisión
de Evaluación del Riesgo en Farmacovigilancia (PRAC) de la Agencia Europea del Medicamento (EMA) ha recomendado restricciones en el uso de ranelato de estroncio (Protelos®, Osseor®), basándose en el resultado de una revisión de rutina sobre beneficio-riesgo de los medicamentos, conocidas como “informe de actualización periódica sobre seguridad o IPS”. En espera de confirmación por parte del Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP), esta será la primera vez que una evaluación IPS conduce directamente a una recomendación para limitar el uso de un medicamento.
 
Este mecanismo (IPS) se acaba de introducir en la nueva normativa sobre farmacovigilancia. Consiste en evaluar los beneficios y riesgos de los medicamentos autorizados en la Unión Europea a través de la información proporcionada por los laboratorios que comercializan los productos en un período de tiempo establecido. Esto hace que el control de seguridad de los medicamentos sea aún más rápido y eficaz, ofreciendo medidas reglamentarias para garantizar el uso seguro de los medicamentos en beneficio de los pacientes. 
 
En este caso, el PRAC ha recomendado las restricciones de uso del ranelato de estroncio, tras observar en la evaluación que existía un mayor riesgo de problemas cardíacos, incluyendo ataques al corazón. Protelos® y Osseor® son medicamentos utilizados en el tratamiento de la osteoporosis. Datos de estudios clínicos mostraron un aumento en el riesgo cardíaco en mujeres posmenopáusicas que tomaban ranelato de estroncio en comparación con las que tomaron placebo, aunque no hubo un aumento en las muertes.  
 
En general, los datos son preocupantes dada la coexistencia de otros riesgos graves (tromboembolismo venoso y reacciones cutáneas graves) que fueron identificados en una revisión anterior EMA en 2012. 
 
Por ello, el PRAC concluye que se necesita una evaluación a fondo de los beneficios y riesgos del ranelato de estroncio y propone que los siguientes cambios en ficha técnica sean considerados por el CHMP:
 
     * Protelos®/Osseor® sólo debe utilizarse para el tratamiento de la osteoporosis grave en mujeres posmenopáusicas con alto riesgo de fractura y osteoporosis grave en los hombres en situación de riesgo aumentado de fractura.
 
     * Protelos®/Osseor® no debe utilizarse en pacientes con historia actual o pasado de enfermedad isquémica cardíaca (como angina de pecho o infarto), enfermedad arterial periférica (obstrucción de los vasos sanguíneos grandes, a menudo en las piernas) o enfermedad vascular cerebral (como accidente cerebrovascular).
 
     * Protelos®/Osseor® no debe utilizarse en pacientes con hipertensión que no esté adecuadamente controlada con tratamiento habitual.
 
Todas estas recomendaciones del PRAC se han enviado al CHMP para su consideración en la próxima reunión del 22 al 25 abril de 2013. La EMA hará pública toda la información de la evaluación sobre el beneficio-riesgo del ranelato de estroncio, y será entonces cuando los profesionales de la salud de la UE recibirán la información detallada sobre las acciones apropiadas a tomar.
 

Dronedarona: publicados los resultados del estudio PALLAS


  
La dronedarona fue autorizada hace un par de años por la Agencia Europea de Medicamentos en pacientes adultos clínicamente estables con historial o episodio actual de fibrilación auricular (FA) no permanente para prevenir recurrencia de FA o disminuir la frecuencia ventricular.
  En enero de 2011 las agencias reguladoras emitieron nota informativa en relación al riesgo de alteraciones hepáticas
 
Posteriormente y como consecuencia de la suspensión anticipada por el laboratorio titular del ensayo clínico (PALLAS)  por motivos de seguridad y que se estaba realizando en pacientes con fibrilación auricular permanente, se emitió una nota de reevaluación de su relación beneficio riesgo .
 
Analizados más detenidamente los datos del ensayo clínico, se volvía a emitir nota informativa que añadía nuevas restricciones en su uso y la agencia comunicaba que iniciaría los trámites necesarios para la calificación del fármaco como de Diagnostico Hospitalario.
 
Ahora, NEJM ha publicado los resultados del estudio PALLAS, donde se utiliza dronedarona como terapia de elección en la fibrilación auricular permanente. Se trata de un ensayo clínico randomizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico (489 centros en 37 países). 
 
El objetivo del mismo era comprobar la eficacia de dronedarona 400 mg dos veces al día frente a placebo en la reducción de eventos cardiovasculares severos (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, embolismo sistémico) o muertes de origen cardiovascular como variable principal, e ingresos no programados de origen cardiovascular o fallecimientos como variable secundaria. También se evaluaron variables como muertes por arritmias,  hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca, entre otras.
 
En el estudio se incluyeron pacientes mayores de 65 años con al menos seis meses de historia de fibrilación auricular permanente y con al menos un factor de riesgo cardiovascular. Un par de días antes de cumplir el año tras el inicio del ensayo, el mismo fue suspendido por razones de seguridad
 
Se habían incluido un total de 3236 pacientes con una media de seguimiento de 3.5 meses.
 
 Los resultados muestran un aumento del riesgo al doble para la variable principal  (HR= 2.29; IC 95% 1.34-3.94; p= 0.002), debido a un incremento en el riesgo de accidente cerebrovascular (HR=2.32; IC 95% 1.11-4.48; p=0.02), y muerte de origen cardiovascular (HR= 2.11; IC 95% 1.00-4.49; p=0.046), con tasas bajas para el embolismo y el infarto de miocardio. El resultado para la variable secundaria (HR=1.95; (1.45-2.62); p< 0.001). Los resultados para las hospitalizaciones no programadas por causa cardiovascular fueron (HR=1.97; IC 95% 1.44-2.70;p<0.001), y las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca (HR=1.81; IC 95% 1.10-2.99;p=0.02).
 
Los autores del estudio no encuentran una explicación para el incremento de riesgo en sufrir accidente cerebrovascular. El incremento en la tasa de muertes de origen cardiovascular son debidas mayoritariamente a las muertes asociadas a las arritmias, y dado que un tercio de los pacientes estaban en tratamiento con digoxina y como la dronedarona aumenta los niveles plasmáticos de digoxina en un tercio, se cree que este hecho posiblemente incrementaría las arritmias ventriculares mortales asociadas a la toxicidad de digoxina. 
 
En resumen, concluyen que dronedarona no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia cardiaca  y otras enfermedades cardiovasculares avanzadas, especialmente cuando los pacientes presentan fibrilación auricular permanente.  
 
En el editorial que acompaña a la publicación del estudio, se comparan  características del estudio PALLAS con otro gran ensayo clínico (ATHENA) realizado con dronadrerona y de resultados radicalmente opuestos. No encuentran una explicación para el daño producido por la dronedarona en el estudio analizado y se considera necesario reexaminar las guías de práctica clínica para el manejo de la fibrilación auricular y reservar el uso del fármaco para pacientes seleccionados de bajo riesgo, con fibrilación auricular persistente o paroxista, en los cuales haya fracasado el uso de fármacos antiarritmicos.

Mientras reevalúan la dronedarona, valorar otra alternativa terapéutica en nuevos tratamientos

Desde que el laboratorio titular de dronedarona comunicara, el pasado 7 de julio de 2011, la interrupción por motivos de seguridad del ensayo clínico PALLAS, realizado en pacientes con fibrilación auricular permanente, a los que se añadía dronedarona al tratamiento estándar, la Agencia Europea de Medicamentos está revisando el balance beneficio-riesgo de este fármaco en relación a un mayor riesgo de efectos secundarios cardiovasculares, como muerte cardiovascular, accidente cerebrovascular y hospitalización, en pacientes con fibrilación auricular permanente. 
 
En espera del resultado final de esta reevaluación, que tendrá lugar el próximo mes de septiembre tras análisis exhaustivo de los datos del estudio PALLAS, la AEMPS recomienda a los profesionales sanitarios lo siguiente:
 
·         Seguir estrictamente las indicaciones sobre la monitorización de la función hepática. 
 
·         Tener presentes las contraindicaciones y advertencias de uso de dronedarona incluidas en ficha técnica, en particular: 
 
     o        El uso de dronedarona está contraindicado en pacientes con bradicardia (<50ppm) y en pacientes con inestabilidad hemodinámica incluyendo insuficiencia cardiaca en reposo o al mínimo esfuerzo. 
         
o        No se recomienda el tratamiento con dronedarona en pacientes con insuficiencia cardiaca estable reciente de clase III (NYHA) o con fracción de eyección ventricular izquierda <35%. 
 
·         Asegurarse de que los pacientes actualmente en tratamiento siguen siendo candidatos al mismo, en concreto: 
 
     o        Que cumplen con la indicación autorizada, de modo que no continúen con el tratamiento pacientes que presenten criterios de fibrilación auricular permanente.
        
o        Que en su situación clínica actual los pacientes no presenten situaciones en las que dronedarona esté contraindicada o no recomendada. 
 
·         En relación a nuevos pacientes potenciales candidatos al tratamiento con dronedarona, y como medida transitoria de precaución hasta que finalice la evaluación en septiembre de 2011, se deben valorar otras alternativas terapéuticas disponibles para el paciente antes de comenzar un nuevo tratamiento.
 

Ginkgo biloba no reduce el riesgo de eventos cardiovasculares

Con el título Tanakene no, hace un año comentábamos la publicación del ensayo clínico GEMS que mostraba que el extracto de Ginkgo biloba (EGB) no era más efectivo que un placebo en la prevención de la demencia o la enfermedad de Alzheimer. 
 
Ahora, se publica on line en Circ Cardiovasc Qual Outcomes los resultados de los objetivos secundarios de este estudio que concluyen que tampoco reduce la mortalidad cardiovascular o los eventos cardiovasculares. 
 
No hubo diferencias en el número de infartos de miocardio, angina de pecho o ictus respecto a placebo, ni tampoco en la mortalidad total o la mortalidad por causas cardiovasculares. Ocurrieron un total de 24 ictus hemorrágicos, 16 en el grupo tratado con EGB y 8 en el de placebo, aunque sin significación estadística. 
 
Hubo más casos de enfermedad vascular periférica en el grupo placebo (1.5%) respecto a EGB (0.8%), con significación estadística (p=0.04), lo que para los autores podría justificar la realización de futuros ensayos clínicos que exploren esta diferencias.

Los datos del estudio COGENT no confirman la interacción entre omeprazol y clopidogrel

Se ha presentado en el Congreso del Colegio Americano de Cardiología (ACC) los resultados del estudio COGENT (recordamos que fue suspendido prematuramente) y que comparaba omeprazol frente a placebo en pacientes tratados con clopidogrel en relación con el riesgo de eventos cardiovasculares y los efectos adversos gastrointestinales.
 
Estudios observacionales previos (algunos han sido comentados en nuestro blog) habían mostrado que podía existir una interacción entre clopidogrel y los IBP que reduciría la eficacia del antiagregante. 
 
En el COGENT, un total de 3627 pacientes fueron aleatorizados a recibir clopidogrel con omeprazol o con placebo. Los grupos eran homogéneos en cuanto a presencia de H. pylori, uso de AINE, historia de IM e ictus, y todos estaban siendo tratados con aspirina a dosis bajas (75-325mg). La variable principal estaba compuesta por mortalidad cardiovascular, IM no fatal, revascularización percutánea o quirúrgica o ictus isquémico). El seguimiento medio de los pacientes fue de 133 días.
 
Los resultados muestran que no hay diferencia en los eventos cardiovasculares del objetivo principal entre el grupo tratado con omeprazol respecto del grupo tratado con placebo (HR 1,2 IC95% 0,7-1,51). Tampoco en la incidencia de infartos de miocardio (HR 0,96 IC95% 0,59-1,56) o revascularización  (HR 0,95 IC95% 0,59-1,55). Sin embargo, la incidencia de efectos adversos gastrointestinales fue significativamente mas baja en la asociación con omeprazol (HR 0,55; IC95% 0,36-0,85, p=0.007).
 
Los resultados desmienten los hallazgos previos, e indican que el uso conjunto de omeprazol con clopidogrel no se asocia con un aumento de los eventos cardiovasculares y sí con una reducción de los efectos gastrointestinales. 
 
Puede consultarse la presentación en diapositivas del estudio CONGENT. 
 
Otro estudio publicado recientemente en Lancet, que analiza dos ensayos clínicos aleatorizados: PRINCIPLE-TIMI 44 y TRITON-TIMI 38, concluye que los resultados no apoyan la necesidad de evitar el uso de IBP en pacientes que reciben clopidogrel o prasugrel.

Boletín Hemos Leído (8) 2008

Un nuevo número de Hemos Leído ya está disponible.
Resultados modestos de los antagonistas de angiotensina II
Prevención del ictus recurrente: ¿clopidogrel de elección?
 

Una reducción de la frecuencia cardiaca por betabloqueantes se asocia a eventos cardiovasculares en pacientes hipertensos

Según un metaanálisis publicado en J Am Coll Cardiol, los pacientes hipertensos tratados con betabloqueantes que presentan baja frecuencia cardiaca tendrían incrementado el riesgo de eventos cardiovasculares y de muerte. Se evalúan 9 ensayos clínicos aleatorios con betabloqueantes en hipertensión que incluyen 34.096 pacientes en tratamiento con betabloqueantes frente a 30.139 pacientes tratados con otros antihipertensivos y 3.987 con placebo. Una baja frecuencia cardiaca se asoció con mayor riesgo de mortalidad por todas las causas (r=-0.51; p< 0001), mortalidad cardiovascular (r=-0.61; p< 0001), infarto de miocardio no fatal (r=-0.85; p< 0001), ictus (r=-0.20; p= 0.06), o insuficiencia cardiaca (r=-0.64; p< 0001).
Entre las limitaciones del estudio se señala que dado que en la mayoria de estudios revisados se ha utilizado atenolol, la extrapolación de estos resultados a otros betabloqueantes debería hacerse con precaución. 
Para el autor del comentario editorial, el estudio se añade a la evidencia iniciada por la revisión sistemática de Messerli F. et al. y recomienda que los betabloquantes deberían seguir utilizándose en insuficiencia cardiaca, después de un infarto de miocardio y en taquiarritmias, pero no en hipertensión en ausencia de estas indicaciones.

Anticolinérgicos inhalados y riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes con EPOC

Un metanálisis publicado recientemente en JAMA, muestra que la administración de anticolinérgicos inhalados (bromuro de ipratropio, tiotropio) durante más de 30 días se asocia con un incremento del riesgo de mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio o ictus en pacientes diagnosticados de Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC).
Los autores analizan ensayos clínicos que han utilizado anticolinérgicos inhalados para el tratamiento de la EPOC, con un seguimiento >30 días y que hayan registrado efectos adversos cardiovasculares graves. En total, seleccionan 17 ensayos clínicos (12 realizados con bromuro de tiotropio y 5 con ipratropio), que incluyen 14.783 pacientes.
La variable principal (combinado de muerte cardiovascular, infarto de miocardio e ictus) se registró con mayor frecuencia en pacientes tratados con anticolinérgicos que en el grupo control (1,8% y 1,2% respectivamente [RR 1,58; IC95% 1,21-2,06]). En el análisis de los componentes de forma aislada, observan diferencias estadísticamente significativas en muertes de origen cardiovascular (RR 1,80; IC95% 1,17-2,77) e infartos de miorcardio (RR 1,53; IC95% 1,05-2,23) que son especialmente relevantes en ensayos de más de 6 meses de seguimiento. Respecto al incremento de riesgo de ictus y mortalidad por cualquier causa, las diferencias apreciadas no son estadísticamente significativas (RR 1,46; IC95% 0,81-2,62 y RR 1,26% IC95% 0,99-1,61), aunque, según los autores, esta falta de significatividad podría atribuirse a la falta de poder estadístico de los ensayos analizados.
No es la primera vez que oímos hablar de eventos cardiovasculares asociados al uso de estos fármacos. Sin ir más lejos, el pasado mes de marzo la FDA comunicaba que el laboratorio Boehringer Ingelheim estaba evaluando la seguridad del  bromuro de tiotropio (Spiriva®) indicado para el tratamiento del broncoespasmo asociado a EPOC, al haberse detectado un posible incremento del riesgo de ictus.
A la vista de estos resultados y a la espera de las conclusiones de la FDA, los facultativos y pacientes deberían de considerar estos datos y valorar individualmente, en cada paciente, la relación beneficio/riesgo.