Riesgo de pancreatitis aguda en diabéticos con terapia basada en la incretina


 
A finales de febrero se ha publicado en la revista JAMA Intern Med un estudio de casos y controles que relaciona las terapias basadas en la incretina para la diabetes con el incremento del riesgo de hospitalización por pancreatitis aguda. Los fármacos relacionados son exenatida (un mimético de la incretina) y sitagliptina (un inhibidor de la dipeptidilpeptidasa IV). Otras terapias como saxagliptina o liraglutida no estaban disponibles durante el periodo de estudio, entre 2005 y 2009. Sin embargo se intuye un efecto de clase debido a que se han generado señales con todos los fármacos basados en la incretina que llevan más de dos años en el mercado.
 
El riesgo era conocido por la comunicación de reacciones adversas y figura en las respectivas fichas técnicas aprobadas. El estudio, realizado a partir de los datos de más de un millón de pacientes a los que se les había prescrito al menos un fármaco para la diabetes tipo2 en el periodo descrito anteriormente, identificó 1269 casos de pancreatitis aguda que fueron emparejados con sus respectivos controles.
 
El riesgo de pancreatitis en los casos duplica a los controles. Tras el ajuste por las variables confundidoras, obtienen un OR de 2.24 (IC95% 1.36-3.68) para los tratamientos de menos de 30 días y de 2.01 (IC95% 1.37-3.18) para los tratamientos de más de 30 días y menos de dos años. Los hallazgos no son generalizables a personas mayores de 64 años ya que fueron excluidas del análisis.
 
Aunque muchas evaluaciones realizadas a estos fármacos mostraban dudas sobre su eficacia y seguridad a largo plazo, este año la ADA/EASD las incluía en el algoritmo de tratamiento de la DM en una segunda línea de tratamiento tras metformina y al mismo nivel que sulfonilureas, glitazonas o insulina, modificando el algoritmo previo que diferenciaba entre terapias más o menos validadas.
 
Mientras las gliptinas ganan terreno en la segunda línea del tratamiento de la DM2, el comentario en JAMA y un editorial en BMJ plantean cuestiones sobre su seguridad.


 
El editorial del BMJ se pregunta si deberíamos estar preocupados acerca de esto y su respuesta es que mucho. El GLP-1 es un agente pleiotrópico que tiene muchas acciones aparte de sus efectos terapéuticos en la secreción de insulina, inhibir la liberación de glucagón, retrasar el vaciamiento gástrico y la reducción del apetito. También interactúa por ejemplo con receptores del corazón, riñones, tiroides y páncreas exocrino. Además el GLP-1 es un péptido de muy corta duración, y las consecuencias de la estimulación farmacológica a largo plazo en personas es desconocida.
 
Además de la pancreatitis aguda, también preocupa la inflamación subclínica del páncreas, ya que todas las formas de pancreatitis, clínica o subclínica, predispondrían al carcinoma de páncreas.
 
También se cuestiona por qué las empresas han tardado tanto en responder a esta amenaza. Para el autor respondería al paradigma de los tres monos: no ver, no oír, no hablar. Mientras recomienda a los reguladores que no deberían seguir este ejemplo.
 

 
El comentario de JAMA en una línea parecida se pregunta por qué es importante este estudio, si los fármacos ya llevan advertencias sobre el riesgo de pancreatitis.
 
Cita un análisis de la FDA ya mostró una posible señal de cáncer de páncreas con exenatida y sitagliptina en 2009.  Plantea preguntas clave en la controversia respecto a la seguridad de las terapias basadas en GLP-1 ¿cómo una señal para cáncer ha surgido tan pronto, después del lanzamiento de estos fármacos?. Si causan pancreatitis aguda en unos pocos individuos ¿inducen efectos subclínicos más frecuentes en el páncreas exocrino en otros muchos individuos?.
 
Comenta que en la actualidad, los fármacos basados en la GLP-1 están fuertemente promovidos y prescritos en base a que las ventajas superan a los riesgos; que el estudio de Singh y col. es un oportuno recordatorio de la necesidad de información sobre los efectos a largo plazo de estos fármacos; y recuerda otros casos recientes con efectos adversos graves detectados en la postcomercialización donde las autoridades reguladoras han tardado en actuar, y espera que la historia no se repita.
 

 
 
La FDA ha informado en un comunicado que está investigando el posible aumento del riesgo de pancreatitis y comunicará sus conclusiones y recomendaciones finales cuando su análisis esté completo o tenga más información que aportar.  
 

Exenatida y alteraciones de la función renal


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La FDA ha informado a sus profesionales sanitarios y a pacientes, sobre las recientes modificaciones que se van a producir en la ficha técnica de Byetta® (Exenatida), un nuevo incretin-mimetico empleado para la diabetes tipo 2 que, según información recogida durante el proceso de post-comercialización, se asocia con casos de insuficiencia y fallo renal en pacientes en tratamiento con dicho fármaco.
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Entre abril 2005 y octubre de 2008, la FDA recibió 78 casos de sospecha de función renal alterada (62 casos de fallo renal agudo y 16 casos de insuficiencia renal). Este efecto adverso apareció entre los 3 primeros días y los 2 años de inicio de tratamiento, observándose en pacientes de entre 23 y 83 años (promedio de edad de 60 años). Algunos casos sucedieron en pacientes con enfermedad renal pre-existente, o en pacientes con uno o más factores de riesgo de desarrollar fallo renal.aPese a que la cantidad de pacientes tratados con este fármaco fue elevada durante dicho periodo y la aparición de este efecto adverso es poco frecuente, la FDA informa:
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a         No utilizar exenatida en pacientes con insuficiencia renal grave (Cl creatinina <30 ml/min) o enfermedad renal en estadio final.
         Precaución de emplear exenatida en pacientes con insuficiencia renal moderada (Cl creatinina entre 30-50 ml/min)
         Monitorizar cuidadosamente la función renal y signos en todos los pacientes en tratamiento con exenatida (creatinina plasmática, cambios en la orina, hinchazón de piernas, aumento de presión arterial, dolor de espalda,…). En caso de sospecha de alteración renal, evaluar si es necesario continuar el tratamiento con exenatida.
         Informar a los pacientes en tratamiento con exenatida sobre los posibles efectos adversos, y su relación beneficio/riesgo. Hacerles también entender que la alteración renal puede ser también una consecuencia de la diabetes, independientemente del riesgo asociado al tratamiento con exenatida.
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Saber que: otras enfermedades crónicas como la hipertensión o la pancreatitis, así como el uso concomitante de ciertos medicamentos, como AINEs, diuréticos o antihipertensivos, pueden también aumentar el riesgo de desarrollar alteraciones de la función renal. Y si el paciente refiere nauseas, vómitos o deshidratación, también hay que tener en cuenta que estos síntomas pueden contribuir a dichas alteraciones de la función renal.A
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En la ficha técnica disponible actualmente en nuestro entorno se indica: 
         No es necesario un ajuste de la dosis de BYETTA en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina entre 50-80 ml/min).
         En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina entre 30-50 ml/min), se debe proceder cuidadosamente en el escalado de la dosis de 5 μg a 10 μg (ver sección 5.2).
         El uso de BYETTA no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal terminal o grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (ver sección 4.4).

Diabetes mellitus tipo 2: lugar de las incretinas

Continuando con la actualización de las novedades terapéuticas comercializados para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, encontramos una revisión completa realizada por el CADIME sobre los fármacos reguladores del efecto incretina:
 

  • Los incretín miméticos: exenatida que se administra por vía subcutánea
  • Los inhibidores de la DPP-4 (gliptinas): sitagliptina y vildagliptina que se administran por vía oral

El efecto fisiológico que ejercen las incretinas naturales (GLP-1 y GIP), hormonas del tracto gastrointestinal que actúan sobre la regulación de la glucemia aumentando la secreción de insulina y reduciendo la de glucagón en respuesta a la ingesta de hidratos de carbono, se conoce desde hace años. No obstante, sólo recientemente ha sido posible el desarrollo y la posterior comercialización de medicamentos hipoglucemiantes basados en la potenciación del efecto de las incretinas. 
 
El efecto hipoglucemiante observado con estos nuevos fármacos sobre la reducción de la hemoglobina glicosilada (HbA1c) parece moderado, ofreciendo como ventaja potencial la ausencia de manifestaciones de hipoglucemia asociadas al tratamiento y su efecto neutro o de disminución de peso. 
 
Su uso en monoterapia no está autorizado, estando indicadas como tratamiento asociado a metformina, sulfonilurea o glitazonas en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 en los que no se consiga un adecuado control glucémico.