La prescripción de la ezetimiba no se sustenta en la evidencia

 
 
 
 
 
Un articulo publicado esta semana en JAMA en la sección Medical News and Perspectives, sugiere que la prescripción de ezetimiba no se ajusta a la evidencia actual.
 
 
La FDA aprobó el uso del fármaco en 2002 en base a una variable subrogada en la prevención de la enfermedad cardiovascular, el descenso en los niveles de colesterol-LDL.
 
El artículo señala que los médicos de EE.UU. y Canadá continúan prescribiendo ezetimiba incluso después de la publicación en 2008 del estudio ENHANCE.
 
El estudio ENHANCE fue diseñado para mostrar que la combinación de ezetimiba y simvastatina podría reducir la progresión de la aterosclerosis en pacientes con hipercolesterolemia familiar, utilizando otra variable subrogada: cambio en el grosor de las capas media e intima de la arteria carótida. 
 
No se pudo demostrar una reducción de la progresión de la aterosclerosis a pesar de disminuir los niveles de colesterol-LDL y de proteína C reactiva.

Tras la publicación, se dijo que con el estudio incrementaba la incertidumbre del valor clínico del fármaco y que su uso debería ser relegado a la última opción para los pacientes con hipercolesterolemia, e incluso en estos casos sería razonable esperar a tener más información antes de considerarlo.
 
A la vista de los datos publicados en el American Heart Journal sobre el impacto del ENHANCE en el uso de ezetimiba, la práctica clínica ha cambiado algo en EE.UU. y no lo ha hecho en Canadá.
 
En EE.UU. las prescripciones de ezetimiba pasaron de 6 a 1082 por 100.000 habitantes desde su aprobación hasta enero de 2008 (fecha de publicación del ENHANCE) y disminuyeron un 47% hasta 572 prescripciones por 100.000 habitantes en diciembre de 2009. En Canadá las prescripciones han pasado de 2 a 495 prescripciones por 100.000 habitantes desde su aprobación hasta diciembre de 2009, sin cambios tras la publicación del ENHANCE. Los gastos en EE.UU. ascendieron a 2,24 mil millones dólares en 2009, a pesar del descenso de prescripciones.
 
¿Y en España, los resultados del ENHANCE han modificado la práctica clínica? A tenor del informe publicado este año sobre Utilización de medicamentos hipolipemiantes del Observatorio de Uso Medicamentos de la AEMPS, no. El uso de ezetimiba ha pasado de 0,26 DHD el primer año de aprobación a 2,98 en el año 2008 y a 3,44 DHD en el año 2012.

Datos clínicos en investigación: la balanza entre la salud y el negocio (II)

Finalizamos el relato de la ezetimiba. Como íbamos diciendo (NEJM), los patrocinadores del ensayo SEAS, Merck y Schering-Plough, vieron peligrar su inversión realizada en la ezetimiba cuando, al publicar los datos salta la sorpresa del incremento de cánceres en el grupo de simvastatina+ezetimiba respecto a placebo sin demostrar efectos más beneficiosos. Esto, unido a la publicación del fracaso de los resultados del ensayo ENHANCE que, como apuntó Carmen en la primera parte de la noticia, no demostró reducir la ateriosclerosis en pacientes con hipercolesterolemia familiar y precipitó un inicio del descenso de su cotización en bolsa.
 
Por ello, rápidamente, sin esperar a que se realizara la publicación científica correspondiente, los patrocinadores pidieron públicamente que los comités científicos independientes de los ensayos SHARP e IMPROVE-IT, todavía en fase de reclutamiento, realizaran un análisis prematuro de los datos clínicos en relación con la aparición de cáncer al utilizar ezetimiba. Plantearon la duda de que, dado que en el ensayo SEAS se habían obtenido un reducido número de eventos de cáncer, existía la posibilidad de que fuera un resultado del azar. 
 
En este punto, los Comités de los ensayos SHARP e IMPROVE-IT se encontraron ante un dilema:
 
         * Primero, porque a la luz de los resultados del ensayo SEAS, estaban obligados a informar de estos nuevos datos de seguridad y pedir a los Comités de seguimiento que, junto a la información confidencial, realizara un análisis interno de cada ensayo y esto podría afectar al desarrollo de los mismos.
 
         * Segundo, porque tenía que decidir si sería apropiado liberar cualquier información adicional al público en general y a los investigadores participantes de los estudios en particular y, por tanto, introducir un posible sesgo sobre el doble ciego del estudio.
 
Al final, decidieron abrir “la caja de Pandora” y los datos provisionales de estos dos ensayos clínicos (los cuales concluirán en 2010 y 2012 respectivamente) no han mostrado, de momento, este incremento de riesgo de cáncer con la combinación de simvastatina+ezetimiba.
 
El culebrón de la ezetimiba promete ponerse interesante, ya que según nos informa Pharmacoserias, a primeros de este mes Merck y Schering-Plough acordaron pagar 41,5 millones de dólares para resolver más de 140 demandas colectivas presentadas por compañías de seguros y pacientes en varios estados de EEUU, acusados de retener durante casi dos años los resultados desfavorables del ensayo clínico ENHANCE en los que están implicados los medicamentos Vytorin y Zetia (nombre comercial en EEUU de ezetimiba y ezetimiba +simvastatina).
 
Merck y Schering-Plough continúan defendiendo la eficacia y seguridad de su molecula y no reconoce ningún delito o responsabilidad. El consejero general de Merck, Bruce N. Kuhlik, dijo que “habían pagado anticipadamente para evitarse las costas del juicio”. En mal momento llegaba este juicio, cuando ambas empresas están inmersas en una fusión de 41,1 mil millones de dólares para crear la segunda compañía farmacéutica más grande a finales de este año bajo el nombre de Merck.
 
Dejando a un lado el negocio, volvemos al ámbito científico, y leemos las reflexiones que el autor del artículo propone aplicar en el campo de la investigación después de analizar este relato donde, un medicamento que todavía no ha demostrado su bonanza en la salud de los pacientes alcanza altos niveles de prescripción en todo el mundo:
 
         – primero: exigir en todos los ensayos clínicos la existencia de comités independientes de seguimiento de datos y seguridad de los resultados. Para ello, habría que fomentar la formación en centros académicos de profesionales en investigación clínica y bioestadística, ya que la dotación de académicos formados en los métodos cuantitativos es peligrosamente insuficiente.
 
         – segundo: a largo plazo se deben realizar esfuerzos para que la investigación se realice en instituciones sin fines de lucro, cuya misión principal sea actuar por el bien común de la salud mundial, en lugar de devolver valor a los accionistas.
 
         – tercero: toda investigación primaria, debe tener un comité de dirección presidido por un líder reconocido ampliamente por su experiencia en el campo de interés y en el funcionamiento práctico de los ensayos clínicos. 
 
           cuarto y el más curioso: se debería cambiar el reglamento SEC (Securities and Exchange Comisión) que rige las sociedades con cotización oficial en bolsa. Parece ser que si una empresa farmacéutica cotiza en bolsa y se conocen resultados preliminares de un ensayo clínico incompleto que puedan influir en las acciones de la compañía (para bien o para mal), están obligados a hacer publica esta información, aunque no esté terminado totalmente el análisis de los datos. 
 
Moraleja: No es bueno mezclar salud con negocios.

Datos clínicos en investigación: la balanza entre la salud y el negocio

Como estamos en época estival, tiempo de descanso merecido para todos y cogiendo fuerzas para lo que nos espera este invierno, vamos a contar una historia.
 
La hemos encontrado en el NEJM de esta semana, donde comentan el relato completo del peregrinaje y tránsito de población científica, comercial e institucional que se agita cuando puede estar en peligro la salud de la población (para unos) o el negocio (para otros). La difusión prematura de datos clínicos de ensayos clínicos, estando en fase de investigación, programados para el conocimiento de la efectividad y seguridad de los medicamentos, puede sesgar los resultados que se obtengan y, por lo tanto, peligrar la inversión realizada.
 
El historia empieza cuando la ezetimiba (protagonista principal de la peli) es descubierta por “serependismo” (es decir, por casualidad) en el Instituto de Investigación de Schering-Plough cuando evaluaban medicamentos hipocolesteromiantes dentro de un programa concreto de investigación. 
 
Entonces se realizaron una serie de estudios a corto plazo en subpoblaciones de pacientes susceptibles a recibir ezetimiba sustituyendo, en el programa de investigación, el punto final de mejora en resultados clínicos -muerte, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular- por la capacidad del fármaco para reducir las lipoproteínas de baja densidad (LDL). Para llevar a cabo esta sustitución de resultados, los investigadores evaluaron un número suficiente de sujetos para obtener una amplia evidencia de que la ezetimiba era eficaz en reducir LDL.
 
Este enfoque, sin embargo, tuvo tres deficiencias:
 
          * los pacientes con alto riesgo de eventos clínicos no se incluyeron en la mayoría de los ensayos
          * los análisis de seguridad fueron inadecuados (pocos sujetos y tiempo de seguimiento muy corto)
          * un número muy pequeño de eventos cardiovasculares fueron acumulados cuando ya se empezó la autorización de su comercialización.
 
Los resultados de estos estudios a corto plazo no arrojaron excesivos efectos secundarios graves, ya fuera solo o combinado con una estatina. Además, bajaba hasta un 18% los niveles de LDL y parecía que incrementaba la reducción de la proteína C-reactiva (biomarcador de riesgo independiente de los niveles LDL). Por lo tanto, y aceptando estos resultados como puntos finales de la investigación, la comercialización de la ezetimiba fue aprobada con facilidad por la FDA en octubre de 2002, sin el asesoramiento de un Comité de expertos, y su combinación con estatinas en julio de 2004. El organismo humano es demasiado complejo para medir el efecto de un medicamento en el entramado fisio-patológico con un par de parámetros analíticos, por ello debe realizarse investigación de resultados en salud.
 
Con los resultados de estos ensayos clínicos pivotales, ya se diseñaron los ensayos clínicos adicionales a largo plazo y con puntos finales más complejos:  
 
         * SEAS.- estudio randomizado, doble ciego de ezetimiba-simvastatina comparada con placebo en 1873 pacientes asintomáticos con estenosis aórtica leve-moderada, iniciado en marzo de 2001 y terminado en verano de 2008Como la estenosis valvular aórtica puede ocasionar discapacidad e incluso muerte y no existe tratamiento farmacéutico efectivo, los resultados de este ensayo son muy importantes.
 
 
           *  SHARP.- estudio randomizado, doble ciego de ezetimiba-simvastatina comparada con placebo en 9000 pacientes con enfermedad renal crónica, iniciado en junio de 2003 y se estima que acabe en 2010.
 
 
          * IMPROVE-IT.- estudio randomizado, controlado, doble ciego de ezetimiba-simvastatina comparada con placebo-simvastatina en 18000 pacientes con síndrome coronario agudo reciente, iniciado en octubre de 2005 y se estima que acabe en 2012. En este estudio, el tratamiento se inicia en pacientes con valores bajos de LDL después de un episodio del síndrome coronario agudo durante al menos 2-5 años para evaluar el tratamiento a corto y largo plazo. Ya se han reclutado 14000 sujetos. 
 
Los tres ensayos clínicos cuentan con Comités directivos internacionales y Comités independientes de supervisión de datos y seguridad. No se permite el acceso a la industria y patrocinadores sin la vigilancia de la Comisión. Más de 200 académicos y 50 líderes de las agencias reguladoras, junto con miles de revisores, velan por la supervisión de estos tres ensayos clínicos. 
 
El argumento de la historia se dramatiza en el verano de 2008 cuando salen a la luz los resultados del ensayo SEAS y, además de no obtenerse ningún efecto beneficioso sobre la progresión de la enfermedad, salta la sorpresa del incremento de cánceres en el grupo de simvastatina+ezetimiba respecto a placebo. Aunque no se encontraron diferencias estadísticamente significativas, la señal de alerta estaba dada y se merecía un aviso público y tenerlo en cuenta en ulteriores investigaciones (no hay que olvidar que hay dos macro-ensayos en marcha). 
 
Los accionistas de nuestra protagonista, Merck y Schering-Plough, vieron peligrar su inversión y pidieron ciertas acciones ¿cuáles fueron? ¿como reaccionaron los Comités de expertos? ¿que reflexiones propone el autor de este artículo con esta experiencia? 
 
Continuará …….

Recientes alertas de la FDA


Sin querer ser pesados con las constantes alertas que las diferentes agencias reguladoras publican, resumimos brevemente las últimas de la FDA, como continuación de otras ya comentadas (HL 8 Abril y HL 30 Marzo) :
 

  •  8 de enero– sobre los posibles “porques” de los resultados del ensayo ENHANCE. La FDA dice que podrían explicarse por:
    – Población del estudio (recordemos: pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota) que previamente podría haber estado tratada con estatinas u otros fármacos que modificasen los niveles de lípidos, con unos valores normales basales de grosor de íntima-media. Esto podría influir en que sería más difícil lograr una reducción de grosor de íntima-media con la combinación de fármacos que con la simvastatina sóla.
    – Duración del ensayo de 2 años. Quizás demasiado corto para encontrar un efecto beneficioso en la disminución del LDL-c y el grosor de la íntima-media.
    – Algunas de las propiedades desconocidas de la ezetimiba podrían contrarrestar los efectos beneficiosos de la disminución del LDL-c o el grosor de la carótida íntima media. La FDA espera los resultados del IMPROVE-IT, por tanto, nada nuevo, se trata de una alerta tranquilizadora para la población y con poca chicha, y … como decíamos en nuestro anterior post, parece que habrá que esperar hasta el 2012.
  • 13 de enero– Montelukast y cambios “pa morirse” de comportamiento e ideación suicida.
    La FDA insta a los laboratorios que comercializan montelukast, zafirlukast y zileuton, a que les  comuniquen todos los efectos adversos de ideación suicida y cambios de comportamiento aparecidos en los ensayos clínicos de sus fármacos frente a placebo. De momento, los datos aportados parecen no asociarse con este efecto adverso, si detectado en cambio, a través del sistema de farmacovigilancia de dicho país. Podríamos decir: ¿y qué esperaban? Habituamente el diseño de los ensayos no busca el detectar RAM. La FDA sigue revisando los datos de seguridad de dichos ensayos y  comunicará al público los resultados de su análisis una vez lo concluyan.Aupa la tarjeta amarilla!
  • 16 enero– Recordatorio sobre los riesgos de los anestésicos tópicos y uso seguro de los mismos.   

Ensayo SEAS: la publicación no aclara mucho más.

Coincidiendo con su presentación en el Congreso Europeo de Cardiología en Munich, el N Eng J Med ha publicado anticipadamente los resultados del ensayo SEAS (Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis) que tanto dio que hablar el mes pasado. La publicación no viene a decir mucho más de lo que ya conocíamos; comparado con placebo, la combinación simvastatina+ezetimiba reduce el LDL-colesterol un 61% más, sin que por ello se observen diferencias en el resultado primario (combinación eventos cardiovasculares mayores incluido el recambio valvular) HR 0,96; IC95% 0,83-1,12), ni en el riesgo de eventos relacionados con la enfermedad (HR 0,97; IC95% 0,83-1,14) o de recambio valvular (HR 1,00 IC95% 0,84-1,18), tras un seguimiento medio de 52,2 meses. O lo que es lo mismo, el tratamiento hipolipemiante intensivo con simvastatina+ezetimibe no ofrece beneficio alguno en la progresión de su enfermedad.
Eso sí, la asociación mostró una reducción en el número de acontecimientos cardiovasculares isquémicos (148 vs 187) básicamente por el número de pacientes a los que se les practicó bypass coronario (69 vs 100), pero modesta en el resto de acontecimientos isquémicos, tratándose de una terapia hipolipemiante intensiva.
Sin duda, la sorpresa sigue siendo el incremento de cánceres en el grupo de simvastatina+ezetimiba respecto a placebo (105 vs 70); un exceso de treinta casos más por cada 930 pacientes tratados no parece ser una cuestión del azar, como opinan los autores. Para intentar esclarecer las dudas, la revista publica un análisis de los resultados inconclusos (3 años) de los ensayos IMPROVE-IT y SHARP realizado por investigadores independientes -para lo cual tuvieron que romper el ciego- y que ciertamente no corroboran lo observado en el SEAS. Este ha sido un argumento que también se ha repetido en la presentación de Munich.
El editorial, por contra, sigue exponiendo dudas sobre este hallazgo casual, incluso propone un posible mecanismo.

 

Ensayo SEAS: la FDA revisa datos de seguridad.


Hace un mes, Hemos leído vaticinaba que el ensayo SEAS (Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis) iba a dar que hablar y… ya ha empezado. Por lo pronto, la FDA ha emitido una nota rápida sobre su intención de evaluar los datos de seguridad de ezetimiba+simvastatina (Vytorin®), ya que los resultados preliminares del citado ensayo parecen mostrar que este fármaco incrementa el riesgo de padecer cualquier tipo de cáncer, comparado con placebo.
 
Podemos encontrar algún otro estudio que apunta que una disminución de LDL-colesterol se traduce en un aumento de riesgo de cáncer, como el publicado en 2007 en Journal of the American College of Cardiology, pero sorprende que otros estudios prospectivos más largos con estatinas, como el Heart Protection Study, en donde se randomizaron a 20.000 pacientes durante 5 años con 40 mg de simvastatina diarias frente a placebo, no se encontrasen diferencias en incidencia de cáncer entre los brazos del estudio. 
Los datos provisionales del otros ensayos como el SHARP y el IMPROVE-IT (los cuales concluirán en 2010 y 2012 respectivamente) tampoco han mostrado de momento este incremento de riesgo de cáncer con la combinación de simvastatina+ezetimiba. 
En tres meses, la FDA espera recibir los resultados finales de ensayo SEAS y en seis meses espera tener un informe completo para comunicar a los profesionales sanitarios sus conclusiones y recomendaciones. 
Estamos, pues, a la espera de la respuesta para la pregunta que aparece en El Supositorio: ¿hay un nivel en el descenso del LDL-C para reducir el riesgo cardiovascular que pueda verse contrarrestado con el riesgo de cáncer? 

Ensayo SEAS: ¿otro varapalo a la ezetimiba?

MSD y Schering-Plough han presentado los resultados provisionales del estudio SEAS (simvastatina y ezetimiba en estenosis aórtica), un ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico y controlado con placebo, que valora los resultados clínicos de la reducción intensiva del colesterol con la combinación ezetimiba 10mg/simvastatina 40mg (VYTORIN®) en pacientes con estenosis aórtica (ver esquema). Los resultados mostraron que Vytorin® no es mejor que el placebo en el objetivo primario.
El ensayo se ha llevado a cabo en 173 centros de Noruega, Dinamarca, Suecia, Finlandia, Alemania, Reino Unido e Irlanda, incluye 1873 pacientes con estenosis aórtica leve o moderada y sin síntomas que permitan considerar que tienen una clara indicación para el tratamiento con hipolipemiantes.
La variable principal del estudio fueron “eventos cardiovasculares mayores”, compuesta de acontecimientos relacionados con la enfermedad válvular aórtica y enfermedad ateroscleróticas.
Las variables secundarias fueron los dos componentes de la variable principal: “acontecimientos por enfermedad valvular aórtica” (reemplazo, hospitalización por insuficiencia cardíaca y muerte cardiovascular) y “acontecimientos por enfermedad aterosclerótica” (IM no fatal, revascularización coronaria, hospitalización por angina inestable, ACV no hemorrágico y muerte cardiovascular).
Comparado con placebo, la combinación redujo el colesterol LDL una media de 76 mg /dl a lo largo del estudio. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos en la variable principal (333 vs 355; HR 0,96; IC95% 0,83 a 0,12) ni tampoco en la variable secundaria de eventos por enfermedad valvular aórtica (308 vs 326; HR 0,97 IC 95% 0,83 a 1,14). Si se observa, sin embargo, una diferencia estadísticamente significativa del 22% (IC95% 3% a 37%, p=0,02) en la reducción de eventos ateroscleróticos con la combinación.
Más preocupante son, sin duda, los resultados del análisis de seguridad. Un total de 158 pacientes desarrollaron cáncer. Más entre los pacientes asignados a la combinación de simvastatina y ezetimiba que entre los asignados el placebo (93 [9,9%] versus 65 [7,0%]; p=0,03), y también más muertes por cáncer (39 [ 4,1%] versus 23 [2,5%]; p=0,05).
Dado que se basa en un reducido número de eventos y existe la posibilidad de que sea resultado del azar, un grupo independiente de investigadores está realizando un análisis combinando estos resultados con los otros dos grandes ensayos de simvastatina+ezetimiba, IMPROVE-IT y SHARP.
Seguro que en breve sabremos más del tema.

La paradoja ENHANCE

En la revista New England Journal of Medicine, hemos podido leer, por fín, los resultados del ensayo ENHANCE, un estudio que esperaba demostrar los beneficios de la combinación de estatina+ezetimiba, en la progresión de la aterosclerosis en pacientes con hipercolesterolemia familiar. El original publicado es el análisis independiente de parte de los investigadores del ensayo, después de la polvareda que levantó, y sigue levantando en los medios de comunicación y en los Congresos científicos.

El diseño fue un doble ciego randomizado, de 24 meses de duración, comparando el tratamiento diario con simvastatina 80 mg+10 mg de ezetimiba frente a simvastatina + placebo, en 720 pacientes con hipercolesterolemia familiar. La medida de resultado primaria fue el cambio de engrosamiento del complejo intima-media de la pared de las arterias carótida y femoral (medido mediante la supertécnica de ultrasonografía). Cabría esperar, que una reducción de los niveles de LDL-colesterol repercutieran en un menor engrosamiento de estas paredes, y por tanto, en una mejor prevención del desarrollo de aterosclerosis en los pacientes.

Los resultados muestran que en pacientes con hipercolesterolemia familiar, la terapia combinada con ezetimiba y simvastatina, comparada con simvastatina, no solo no retrasa significativamente la progresión de la placa (cambio de grosor de la íntima-media en carótida), sino que es posible que la aumente (0,0058mm vs 0,0111mm respectivamente; p=0,29). Esto es así, a pesar de que el nivel de LDL-colesterol y de la proteína C reactiva en el grupo de simvastatina+ezetimiba, disminuyó, respectivamente, un 16,5% y un 25,7% más que en el grupo de simvastatina (p<0,01). Read more La paradoja ENHANCE

Ezetimiba: a perro flaco todo son pulgas.

La organización Therapeutics Initiative de la Universidad de British Columbia ha publicado datos sobre los beneficios de la ezetimiba, en términos de morbilidad y mortalidad, sola o asociada a estatinas.
Los autores realizan una revisión sistemática de ensayos clínicos (controlados, aleatorizados, doble ciego) incluyendo todos aquellos ensayos cuyo grupo control fue: cambios de estilo de vida/dieta o tratamiento con estatinas, fibratos o niacina. Como medidas de resultado valoran la mortalidad global, los acontecimientos no fatales, la tolerancia al tratamiento (incluidos efectos adversos) y medidas de resultados subrogados como niveles de lípidos.
Encuentran 2 EC de largo seguimiento y 30 de corto (<20 semanas) en pacientes con hipercolesterolemia primaria; 1 EC en hipercolesterolemia familiar homozigótica y 1 EC en Sitosterolemia homozigótica.
En los 2 EC de largo seguimiento no se pudo valorar el beneficios o daño de la asociación ezetimiba+estatina, comparada con estatina sola, bien por el excesivo número de abandonos de los EC o bien porque este no fue el objetivo del estudio.
Ninguno de los 30 EC de < 24 semanas de duración valoró la efectividad en términos de morbi-mortalidad. Todos se centraron en objetivos subrogados (disminución de LDL).
Los autores concluyen que actualmente no existe evidencia del beneficio de 10mg/día de ezetimiba como monoterapia o asociado a una estatina, en pacientes con hipercolesterolemia primaria, homozigótica familiar o sitosterolemia.

Rabdomiolisis asociada a ezetimiba-estatina

Se ha publicado en Rev Esp Clin el que sería, según sus autores, el primer caso de rabdomiolisis secundaria a un tratamiento combinado con ezetimiba y estatina en España.
El paciente estaba en tratamiento con atorvastatina 80 mg/dia desde hacía 3 años, y ocho meses antes se añadió ezetimiba.
El paciente tomaba otros fármacos, entre ellos fenitoína, y consumía alcohol de forma excesiva. Estos factores de riesgo fueron descartados porque estaban presentes desde hacía años.
Tras la retirada de la estatina y ezetimiba los niveles de CPK, LDH y aldolasa volvieron a la normalidad (valores previos: CPK 30.736 UI/L, LDH 4876 UI/L, aldolasa 64.3 UI/L).
Para los autores, los médicos deberían ser más cuidadosos y tratar de identificar los pacientes con riesgo elevado de miopatía antes de prescribir un tratamiento  con ezetimiba, y se cuestionan si la ezetimiba, tanto en monoterapia como en asociación, es tan segura en todo tipo de pacientes como se ha sugerido en los ensayos clinicos realizados hasta ahora.