Estudio BRIDGE: Tratamiento anticoagulante puente en perioperatorio de pacientes con Fibrilación Auricular.

NEJM

No está clara la necesidad de hacer o no una terapia anticoagulante de puente durante la interrupción de la warfarina en el periodo perioperatorio en los pacientes con Fibrilación Auricular (FA), que reciben un anticoagulante oral (warfarina, acenocumarol), y que van a someterse a una intervención quirúrgica u otro procedimiento mayor invasivo (editorial de Circulation 2012) .

Ésta es una situación que afecta a muchos pacientes, ya que, cada año, aproximadamente 1 de cada 6 pacientes con FA y tratamiento con warfarina van a tener que pasar por el quirófano. Lo que se viene haciendo habitualmente es interrumpir la warfarina 5 días antes de la intervención, y reanudarla después de ésta, cuando la hemostasis está asegurada, necesitándose de 5 a 10 días para volver a alcanzar niveles terapéuticos de anticoagulación. Durante la interrupción de la warfarina, se realiza terapia puente de anticoagulación con una heparina de bajo peso molecular (HBPM) para atenuar el tiempo que el paciente está con bajos niveles de anticoagulación, con la idea de minimizar el riesgo de tromboembolismo arterial perioperatorio, como ictus.

Hay muchos estudios observacionales hechos para determinar los tiempos y dosis del tratamiento puente con HBPM, pero la cuestión principal, que es si este tratamiento puente es necesario durante la interrupción de la warfarina, permanece sin estar clara, y debido a esta falta de evidencia, las guías de práctica clínica dan recomendaciones débiles e inconsistentes sobre la necesidad de la anticoagulación puente.

Para clarificar este escenario se diseñó el ensayo BRIDGE (Bridging Anticoagulation in Patients who Require Temporary Interruption of Warfarin Therapy for an Elective Invasive Procedure or Surgery), que acaba de publicarse en N Engl J Med .

Hipótesis:

No dar terapia puente anticoagulante no sería inferior que dar tratamiento puente con HBPM para prevenir el tromboembolismo arterial perioperativo y superior en cuanto a sangrado mayor.

Metodología:

Ensayo clínico randomizado, doble ciego, controlado con placebo en el que tras interrupción perioperativa de la warfarina, los pacientes fueron aleatoriamente asignados a recibir terapia puente con una HBPM (dalteparina 100 UI/kg) o placebo administrados ambos s.c. dos veces al día, desde 3 días antes de la intervención hasta 24 h antes de ésta y luego durante 5 a 10 días después de la intervención. La warfarina se interrumpió 5 días antes de la intervención y fue reintroducida 24 h después de ésta.

Pacientes: ≥18 años con FA crónica o flutter en tratamiento con warfarina durante 3 meses o mas, con un INR entre 2,0 a 3,0.

El seguimiento se realizó durante 30 días después de la intervención.

La variable principal fue tromboembolismo arterial (ictus, embolismo sistémico o ataque isquémico transitorio) y sangrado mayor.

Resultados:

Se incluyeron 1.884 pacientes (950 no recibieron terapia puente y 934 sí la recibieron (grupo con HBPM)).

Las incidencia de tromboembolismo arterial fue de 0,4% en el grupo no terapia puente vs 0,3% en el otro grupo (diferencia de riesgo: 0,1%, IC 95%: -0,6 a 0,8; p= 0,01 para no inferioridad).

La incidencia de sangrado mayor fue de 1,3% en el grupo sin terapia puente y de 3,2% en el grupo con terapia puente (RR 0,41; IC 95%: 0,20 a 0,78; p=0,005 para superioridad).

Conclusiones:

En los pacientes con FA en tratamiento con warfarina que tenga que ser interrumpido por una intervención quirúrgica u otro procedimiento invasivo electivo no hacer terapia puente de anticoagulacion no fue inferior a dar tratamiento puente con una HBPM en la prevención del tromboembolismo arterial y disminuyó el riesgo de sangrado mayor.

Aumento de la mortalidad entre pacientes con FA que toman digoxina

La digoxina se prescribe ampliamente para el control de la frecuencia de la fibrilación auricular (FA) y se ha asociado con una mayor mortalidad. Sin embargo no está claro si la digoxina en sí es responsable de la mayor mortalidad (efecto tóxico del fármaco) o si se prescribe a los pacientes enfermos con mortalidad intrínsicamente más elevada debido a las comorbilidades.
 
Eur Heart J ha publicado los resultados del análisis post-hoc de los datos de 4060 pacientes incluidos en el estudio AFFIRM (Investigation of Rhythm Management) donde se ha investigado la relación entre la digoxina y mortalidad en pacientes con FA.
 
Los resultados son los siguientes:
 
La digoxina se asoció con un aumento en la mortalidad por todas las causas (HRest 1,41, IC95%: 1,19-1,67, P <0,001), la mortalidad cardiovascular (EHR 1,35, IC 95% 1.06-1.71, P = 0,016), y la mortalidad por arritmias (HRest 1,61, IC95%: 1.12-2.30, p = 0,009).
 

La mortalidad por todas las causas aumentó con digoxina en pacientes con o sin insuficiencia cardíaca (HRest 1,37, IC95%: 1.05-1.79, p = 0,019 y HRest 1,41, IC95% 1.09-1.84, p = 0,010, respectivamente).
 

No hubo diferencias significativas por sexo en la diferencia de mortalidad total (P = 0,70) o cardiovasculares (p = 0,95).
 
Los autores concluyeron que, la  digoxina se asoció con un aumento significativo de la mortalidad por cualquier causa en pacientes con FA después de corregir por las características clínicas y comorbilidades, independientemente del sexo o de la presencia o ausencia de la insuficiencia cardíaca. Señalan que sus hallazgos cuestionan la seguridad del uso generalizado de la digoxina en pacientes con FA.
 
En la Guía Clínica de Fisterra, la digoxina es la tercera opción para el control de la frecuencia. Tiene efecto inotrópico positivo y es de efecto más lento que los calcioantagonistas y los betabloqueantes. No se utilizará como agente único para controlar la respuesta ventricular en pacientes con FA paroxística (ACC/AHA/ESC, 2006). Controla la frecuencia en reposo pero no durante el ejercicio y no es mejor que el placebo para el control del ritmo. No se debe administrar a pacientes con Wolf Parkinson White (WPW), ni en presencia de hipocalemia, hipomagnesemia y afectación renal (ICSI, 2008).
 
¿Habrá que revisar las recomendaciones en base a estos hallazgos?
 

Meta-análisis de los nuevos anticoagulantes orales


 
La revista  Circulation acaba de publicar on-line un meta-análisis que evalúa los nuevos anticoagulantes orales (NOACs) en comparación con los antagonistas de la vitamina K para la prevención de ictus y embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular (FA).
 
El meta-análisis incluye datos de 12 estudios (3 de dabigatrán, 4 de rivaroxaban, 2 de apixaban y 3 de edoxabán), con un total de 54.875 pacientes. Se registran datos sobre mortalidad global y cardiovascular, ictus o embolismo sistémico, accidente cerebrovascular isquémico (ACV), hemorragia grave  intracraneal e infarto de miocardio. 
Los resultados son los siguientes:
 
• La muerte se produjo en 1.715 de 30.584 pacientes (5,61%) tratados con NOACs y en 1.416 de 23.531 (6,02%) en pacientes tratados con antagonistas de la vitamina K (RR 0,89, IC 95%, 0,83-0,96; NNT = 224).
 
• La muerte cardiovascular se produjo en 1.054 de 30.584 (3,45%) pacientes tratados con NOACs y en 858 de 23.531 (3,65%) en pacientes tratados con antagonistas de la vitamina K (RR 0,89, IC 95%, 0.82-0.98; NNT = 500).
 
• ACV ocurrió en 733 de 30,604 (2,40%) pacientes tratados con NOACs y en 736 de 23.539 (3,13%) en pacientes tratados con antagonistas de la vitamina K (RR 0,77, IC 95%, 0,70-0,86; NNT = 137).
 
• Los NOACS mostraron una tendencia hacia la reducción de hemorragia grave (RR 0,86, IC 95%, 0,72-1,02), con una reducción estadísticamente significativa de la hemorragia intracraneal (RR 0,46, IC 95%, 0,39 a 0,56). La «tendencia» mencionada de reducción de hemorragia grave, aunque importante, no es estadísticamente significativa.
 
• No hay diferencia en infarto de miocardio.
 
Los investigadores comentan que la relación coste-eficacia de estos nuevos fármacos aún no está clara y esta falta de claridad existe, en parte, porque los beneficios observados en los ensayos individuales para los end-point importantes (como mortalidad total o mortalidad vascular), son pequeños y con frecuencia sin diferencias estadísticamente significativas entre los NOACs y la warfarina.
 
Los investigadores también destacan varios puntos fuertes y limitaciones del meta-análisis. 
Concluyen que, si bien este metaanálisis muestra que los NOACs están asociados con un beneficio clínico global en comparación con los antagonistas de la vitamina K, se necesita más investigación para confirmar estos hallazgos fuera del contexto de ensayos aleatorios.
 

Dronedarona: publicados los resultados del estudio PALLAS


  
La dronedarona fue autorizada hace un par de años por la Agencia Europea de Medicamentos en pacientes adultos clínicamente estables con historial o episodio actual de fibrilación auricular (FA) no permanente para prevenir recurrencia de FA o disminuir la frecuencia ventricular.
  En enero de 2011 las agencias reguladoras emitieron nota informativa en relación al riesgo de alteraciones hepáticas
 
Posteriormente y como consecuencia de la suspensión anticipada por el laboratorio titular del ensayo clínico (PALLAS)  por motivos de seguridad y que se estaba realizando en pacientes con fibrilación auricular permanente, se emitió una nota de reevaluación de su relación beneficio riesgo .
 
Analizados más detenidamente los datos del ensayo clínico, se volvía a emitir nota informativa que añadía nuevas restricciones en su uso y la agencia comunicaba que iniciaría los trámites necesarios para la calificación del fármaco como de Diagnostico Hospitalario.
 
Ahora, NEJM ha publicado los resultados del estudio PALLAS, donde se utiliza dronedarona como terapia de elección en la fibrilación auricular permanente. Se trata de un ensayo clínico randomizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico (489 centros en 37 países). 
 
El objetivo del mismo era comprobar la eficacia de dronedarona 400 mg dos veces al día frente a placebo en la reducción de eventos cardiovasculares severos (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, embolismo sistémico) o muertes de origen cardiovascular como variable principal, e ingresos no programados de origen cardiovascular o fallecimientos como variable secundaria. También se evaluaron variables como muertes por arritmias,  hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca, entre otras.
 
En el estudio se incluyeron pacientes mayores de 65 años con al menos seis meses de historia de fibrilación auricular permanente y con al menos un factor de riesgo cardiovascular. Un par de días antes de cumplir el año tras el inicio del ensayo, el mismo fue suspendido por razones de seguridad
 
Se habían incluido un total de 3236 pacientes con una media de seguimiento de 3.5 meses.
 
 Los resultados muestran un aumento del riesgo al doble para la variable principal  (HR= 2.29; IC 95% 1.34-3.94; p= 0.002), debido a un incremento en el riesgo de accidente cerebrovascular (HR=2.32; IC 95% 1.11-4.48; p=0.02), y muerte de origen cardiovascular (HR= 2.11; IC 95% 1.00-4.49; p=0.046), con tasas bajas para el embolismo y el infarto de miocardio. El resultado para la variable secundaria (HR=1.95; (1.45-2.62); p< 0.001). Los resultados para las hospitalizaciones no programadas por causa cardiovascular fueron (HR=1.97; IC 95% 1.44-2.70;p<0.001), y las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca (HR=1.81; IC 95% 1.10-2.99;p=0.02).
 
Los autores del estudio no encuentran una explicación para el incremento de riesgo en sufrir accidente cerebrovascular. El incremento en la tasa de muertes de origen cardiovascular son debidas mayoritariamente a las muertes asociadas a las arritmias, y dado que un tercio de los pacientes estaban en tratamiento con digoxina y como la dronedarona aumenta los niveles plasmáticos de digoxina en un tercio, se cree que este hecho posiblemente incrementaría las arritmias ventriculares mortales asociadas a la toxicidad de digoxina. 
 
En resumen, concluyen que dronedarona no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia cardiaca  y otras enfermedades cardiovasculares avanzadas, especialmente cuando los pacientes presentan fibrilación auricular permanente.  
 
En el editorial que acompaña a la publicación del estudio, se comparan  características del estudio PALLAS con otro gran ensayo clínico (ATHENA) realizado con dronadrerona y de resultados radicalmente opuestos. No encuentran una explicación para el daño producido por la dronedarona en el estudio analizado y se considera necesario reexaminar las guías de práctica clínica para el manejo de la fibrilación auricular y reservar el uso del fármaco para pacientes seleccionados de bajo riesgo, con fibrilación auricular persistente o paroxista, en los cuales haya fracasado el uso de fármacos antiarritmicos.

Mientras reevalúan la dronedarona, valorar otra alternativa terapéutica en nuevos tratamientos

Desde que el laboratorio titular de dronedarona comunicara, el pasado 7 de julio de 2011, la interrupción por motivos de seguridad del ensayo clínico PALLAS, realizado en pacientes con fibrilación auricular permanente, a los que se añadía dronedarona al tratamiento estándar, la Agencia Europea de Medicamentos está revisando el balance beneficio-riesgo de este fármaco en relación a un mayor riesgo de efectos secundarios cardiovasculares, como muerte cardiovascular, accidente cerebrovascular y hospitalización, en pacientes con fibrilación auricular permanente. 
 
En espera del resultado final de esta reevaluación, que tendrá lugar el próximo mes de septiembre tras análisis exhaustivo de los datos del estudio PALLAS, la AEMPS recomienda a los profesionales sanitarios lo siguiente:
 
·         Seguir estrictamente las indicaciones sobre la monitorización de la función hepática. 
 
·         Tener presentes las contraindicaciones y advertencias de uso de dronedarona incluidas en ficha técnica, en particular: 
 
     o        El uso de dronedarona está contraindicado en pacientes con bradicardia (<50ppm) y en pacientes con inestabilidad hemodinámica incluyendo insuficiencia cardiaca en reposo o al mínimo esfuerzo. 
         
o        No se recomienda el tratamiento con dronedarona en pacientes con insuficiencia cardiaca estable reciente de clase III (NYHA) o con fracción de eyección ventricular izquierda <35%. 
 
·         Asegurarse de que los pacientes actualmente en tratamiento siguen siendo candidatos al mismo, en concreto: 
 
     o        Que cumplen con la indicación autorizada, de modo que no continúen con el tratamiento pacientes que presenten criterios de fibrilación auricular permanente.
        
o        Que en su situación clínica actual los pacientes no presenten situaciones en las que dronedarona esté contraindicada o no recomendada. 
 
·         En relación a nuevos pacientes potenciales candidatos al tratamiento con dronedarona, y como medida transitoria de precaución hasta que finalice la evaluación en septiembre de 2011, se deben valorar otras alternativas terapéuticas disponibles para el paciente antes de comenzar un nuevo tratamiento.
 

Suspendido un ensayo clínico con dronedarona

Sanofi ha anunciado la interrupción del ensayo clínico en fase III PALLAS con dronedarona. La decisión se ha producido tras las recomendaciones del Comité de Monitorización de Datos (DMC), tras observar un aumento significativo en los eventos cardiovasculares en el grupo de dronedarona. La decisión de interrumpir el estudio no esta relacionada con el riesgo de alteraciones hepáticas.
 
El ensayo clínico PALLAS aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, pretendía reclutar un total de 10.000 pacientes de alto riesgo, con fibrilación auricular (FA) permanente definida por dos electrocardiogramas con fibrilación auricular separados por al menos seis meses y mayores de 65 años. El seguimiento previsto era entre 3 meses y 3 años, dependiendo del momento de inclusión en el estudio. 
 
El objetivo era evaluar el posible beneficio clínico de 400 mg de dronedarona, dos veces al día, en la reducción de la mortalidad y eventos cardiovasculares mayores.  La nota no ofrece datos para cuantificar el aumento del riesgo de eventos CV. Por el momento, la agencia francesa Afssaps, ha emitido una nota a los profesionales sanitarios recomendando a los médicos una especial vigilancia ante el inicio o la renovación de tratamientos con dronedarona, teniendo presente:
 
–> El riesgo individual de evolución de FA no permanente a una FA permanente;
–> Otros factores de riesgo de enfermedad cardiovascular;
–> El riesgo de hepatitis citolíticas. 
 
Recordamos que, hace unos meses, se emitió una nota alertando sobre el riesgo de dronedarona y alteraciones hepáticas, que está siendo evaluado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). Ahora, la EMA en una nota de prensa comunica que ampliará la evaluación riesgo-beneficio examinado los datos de riesgo cardiovascular derivados del estudio PALLAS.

Riesgo de FA en pacientes tratados con antihipertensivos


 
Según un artículo publicado en Ann Intern Med no todos los fármacos antihipertensivos tendrían el mismo efecto protector sobre la fibrilación auricular (FA). Algunos estudios previos sugieren que el uso de fármacos que actúan en el sistema renina angiotensina puede ser favorable por su efecto en el remodelado auricular (se comentan en la discusión). 
 
El publicado ahora, con diseño de casos-controles anidados, seleccionó 4.661 pacientes con FA y 18.642 controles (hipertensos pero sin FA) en una base de datos de atención primaria en el Reino Unido con una población de 682.993 pacientes tratados de hipertensión. Se excluyeron pacientes con factores de riesgo de FA.
 
Los resultados muestran que la FA fue menos frecuente entre los pacientes que estaban en tratamiento para la HTA con IECA (OR= 0.75, IC95% 0.65-0.87), ARA2 (OR= 0.71, IC95% 0.57-0.89) y betabloqueantes (OR= 0.78, IC95% 0.67-0.92), comparados con los que tomaban sólo antagonistas del calcio. Entre las limitaciones, señalan que no se registraron los cambios en la tensión arterial con los tratamientos que pudieron influir en los resultados, ya que la hipertensión es un factor de riesgo de la FA. 
 
Los
efectos se han observado en pacientes tratados con monoterapia y en algunos casos en asociación a diuréticos (hipertensión ligera-moderada) y podrían no ser extrapolables a pacientes con hipertensión severa que precisen de varios fármacos.
 
A falta de confirmar estos hallazgos en futuras investigaciones, los autores señalan en la discusión algunos estudios previos que van en este sentido:
 
     – estudio observacional publicado en el año 2004 en J Am Coll Cardiol comparó la prescripción de IECA con antagonistas del calcio (AC) y mostró una reducción de la incidencia de FA con los IECA tras 4.5 años de seguimiento (HR= 0.85; IC95% 0.74-0.97).

     – subanálisis del LIFE de 2005 que, aunque el grupo tratado con losartan mostró una reducción del riesgo de FA (HR=0.67; IC95% 0.55 -0.83) frente a atenolol, lo atribuyen a un mayor descenso en la TAS en promedio, de 1,5 mm Hg con el ARA2. 
 
 
     – el estudio VALUE que comparó en 2008 valsartan con amlodipino en pacientes hipertensos de alto riesgo (HR = 0.843; IC95% 0.713- 0.997, p=0.046).

Clopidogrel con aspirina en pacientes con fibrilación auricular. Estudio ACTIVE A

Se ha publicado en NEJM el estudio ACTIVE A,  que compara clopidogel + aspirina con aspirina sola en 7.554 pacientes con fibrilación auricular y uno o más factores de riesgo de ictus, pero en los cuales no se puede aplicar una terapia con un antagonista de la vitamina K (AVK). Los motivos por los cuales no se aplicó la terapia con AVK fueron: riesgo específico de sangrado (23,2%),  deseo del paciente (26,4%) e inapropiado a juicio clínico (50,4%). 
 
El estudio forma parte del programa ACTIVE, que consiste en tres ensayos clínicos aleatorizados: el ACTIVE W, ya publicado, que mostró la superioridad de la anticoagulación oral vs. clopidogrel + aspirina en la reducción de eventos vasculares en pacientes con fibrilación auricular; el ACTIVE I, todavía en marcha que compara irbesartan frente a placebo; y el ahora publicado. El seguimiento medio ha sido de 3,6 años. 
 
El objetivo primario, formado por una variable combinada compuesta de ictus+infarto de miocardio+embolismo sistémico+mortalidad vascular, ha ocurrido con menor frecuencia en el grupo tratado con clopidogrel+aspirina (RR 0,89; IC95% 0,81-0,98), y fue debido, sobretodo, a la menor frecuencia de ictus. Sin embargo, también se ha producido mayor incidencia de hemorragia mayor (RR 1,57; IC95% 1,29-1,92).
 
Los autores concluyen que clopidogrel con aspirina, en este tipo de pacientes, reduce el riesgo de ictus, pero el incremento del riesgo de hemorragia mayor, atenuaría este beneficio. Para 1.000 pacientes tratados durante 3 años se evitarían 28 ictus (17 de ellos fatales o incapacitantes) y 6 infartos de miocardio a costa de provocar 20 hemorragias mayores (3 fatales).

Bifosfonatos y fibrilacion auricular


La agencia norteamericana FDA comunica los resultados de la revisión que anunciaba iba a llevar a cabo, en relación con la aparición de algunos casos de fibrilación auricular y bifosfonatos, publicados en el NEJM.
La agencia informa a sus profesionales, que en su día solicitó a los fabricantes los resultados de todos los ensayos clínicos frente a placebo realizados con bifosfonatos. Los fabricantes remitieron los datos de un total de 18.358 pacientes tratados durante periodos que oscilaban entre 6 meses y tres años.
Tras la evaluación, la FDA estima que la diferencia de riesgo frente a placebo podría oscilar entre 0 y 3 casos por cada 1.000 pacientes tratados. El único fármaco que demostró un riesgo estadísticamente significativo en un ensayo fue el zoledrónico.
Así pues, considera que por el momento NO existe una asociación clara entre el empleo de bifosfonatos, la duración o la dosis empleada y la aparición de fibrilación auricular.