¡Atención con las quinolonas!

Las cartas de seguridad dirigidas a los profesionales sanitarios son comunicaciones individualizadas que las compañías farmacéuticas, como titulares de la autorización de comercialización, envían directamente a los profesionales sanitarios para comunicar nueva información importante de seguridad (también conocidas como “Dear Doctor Letters” y actualmente como “Direct Healthcare Professional Communications” o “DHPC”).

Recientemente se ha publicado en la página web de la AEMPS una carta dirigida a profesionales sanitarios sobre Quinolonas y Fluorquinolonas.

 Antecedentes:

Las quinolonas son un grupo de fármacos ampliamente utilizado, no exento de riesgos. Sus reacciones adversas vienen recogiéndose desde hace décadas, encontrando por ejemplo, información sobre las alteraciones tendinosas en el boletín ADRAC Australiano en 2002. También desde el otro lado del charco, la FDA ha publicado diversas notas informativas relacionadas con los efectos adversos de las quinolonas y sus restricciones de uso en dicho país:

12/05/2016- Nota informativa sobre reacciones adversas graves que hacen  que la relación beneficio- riesgo sea desfavorable en pacientes con  sinusitis bacteriana aguda, en la exacerbación bacteriana aguda de la bronquitis crónica  y  en infecciones del tracto urinario sin complicaciones

26/07/2016- Nota informativa sobre advertencias de efectos adversos incapacitantes y potencialmente permanentes en tendones, músculos, articulaciones, nervios y sistema nervioso central que pueden ocurrir juntos en el mismo paciente. Restricción de uso en sinusitis bacteriana aguda, exacerbación de bronquitis crónica y para infecciones del tracto urinario sin complicaciones.

10/07/2018- Nota informativa sobre hipoglucemias graves que pueden desencadenar coma y efectos adversos de tipo mental

20/12/2018- Nota informativa sobre  riesgo de aneurisma y disección aórtica con fluorquinolonas

Aquí en Europa, recientemente el Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC) ha evaluado el impacto que las reacciones adversas incapacitantes, de duración prolongada y potencialmente irreversibles pueden aparecer en pacientes tratados con estos fármacos, en concreto reacciones adversas del sistema nervioso (neuropatía periférica, psicosis, ansiedad, insomnio, depresión, alucinaciones, pensamientos autolíticos, confusión, alteraciones de la audición o la visión, o de los sentidos del gusto y el olfato)  y/o reacciones adversas musculoesqueléticas (tendinitis, rotura tendinosa, mialgia, debilidad muscular, artralgia y edema articular).

También hay que recordar que en octubre 2018 ya se emitió otra carta informativa dirigida a profesionales, sobre riesgo de aneurisma y disección aórtica con fluorquinolonas, especialmente en personas mayores, considerándose como un factor de riesgo que predispone a ello varios tipos de síndromes, ser hipertenso o sufrir aterosclerosis.

En base a lo anterior, la AEMPS emitió una Nota Informativa de Seguridad en octubre de 2018.

En marzo de 2019, tras confirmarse las recomendaciones del PRAC por el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA, y posteriormente hacerse efectivas mediante la correspondiente Decisión de la Comisión Europea, se han publicado finalmente las modificaciones de las secciones relevantes de la información del producto que deberán aplicarse, también aquí en España.

El resumen:

 Estos medicamentos no deben prescribirse:

  • para el tratamiento de infecciones autolimitadas o leves (como faringitis, amigdalitis y bronquitis aguda)
  • para la profilaxis de la diarrea del viajero o de las infecciones recurrentes de las vías urinarias bajas
  • para infecciones no bacterianas, por ejemplo, prostatitis no bacteriana (crónica)
  • para infecciones de leves a moderadas (incluidas cistitis no complicadas,exacerbaciones agudas de la bronquitis crónica y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), rinosinusitis bacteriana aguda y otitis media aguda), a menos que otros antibióticos comúnmente recomendados para estas infecciones se consideren inadecuados
  • a pacientes con antecedentes de reacciones adversas graves tras la administración de este tipo de antibióticos

Estos medicamentos deberán prescribirse con especial precaución a personas de edad avanzada, pacientes con insuficiencia renal, pacientes que hayan recibido trasplantes de órganos sólidos y pacientes tratados concomitantemente con corticosteroides, ya que en estos grupos, el riesgo de sufrir tendinitis y rotura tendinosa puede  verse aumentado.  Se debe evitar el uso concomitante de corticosteroides con fluoroquinolonas.

Se debe indicar a los pacientes que interrumpan el tratamiento y acudan al médico ante la aparición de los primeros signos /síntomas sugestivos de una reacción adversa grave, como por ejemplo: tendinitis, rotura tendinosa, mialgia, debilidad muscular, dolor y/o tumefacción articular, neuropatía periférica y efectos sobre el sistema nervioso central.

Más detalle de las modificaciones, para cada uno de los principios activos aquí.

Reflexión y guante:

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Dado que estos antibióticos están siendo utilizados – entre otros- para infecciones autolimitadas o leves (como faringitis, amigdalitis y bronquitis aguda), ¿veremos un desplazamiento de la prescripción hacia otros antibióticos, o aprovecharemos esta oportunidad para disminuir la prescripción de antibióticos en estas patologías, y descender así nuestras altas cifras de consumos de antibióticos?

Profilaxis antibiótica continua en infecciones recurrentes de tracto urinario

Las infecciones recurrentes suelen ser motivo de consulta frecuente en atención primaria. Suelen producirse por reinfecciones (distinta cepa, en el 80% de los casos), o recidivas (misma cepa, 20%). En el caso de las reinfecciones, suelen aparecer con más de dos semanas tras la primera infección y se suelen asociar a las relaciones sexuales, a una patología uroginecológica subyacente o  en mujer postmenopáusica, a déficit estrogénico.
 
Los consejos clásicos de orinar con frecuencia, el realizar una micción postcoital y los hábitos higiénicos a menudo fracasan, pero pueden ser útiles en determinados episodios aislados, por ello se siguen recomendando.
 
Según la guía de cistitis no complicada en la mujer de la Sociedad Española de Urología 2013, y la Guía de la Asociación Europea de Urología 2014 :
 
 
          Cuando sean <3 reinfecciones al año, se debería considerar el tratamiento aislado de cada uno de los episodios, valorando el autotratamiento. Se recomiendan pautas cortas del mismo antibiótico que se utilizaría para tratar infecciones urinarias esporádicas.
 
           Si son reinfecciones frecuentes (>3 al año)
 
      o        En caso de asociarse a relaciones sexuales se recomienda dar tratamiento antibiótico profiláctico postcoital. Sólo si la actividad sexual es muy intensa se podría plantear la profilaxis antibiótica continua en lugar de postcoital.
 
      o        En caso de mujer postmenopáusica en la que se asocie falta de estrógenos: aplicar estrógenos tópicos vaginales.
 
      o        Si hay anomalía urológica, se valora si es o no corregible. En caso de no ser corregible, solo se valoraría la profilaxis antibiótica continua cuando fuesen sintomáticas las infecciones.
 
      o        Sólo se considerará tratamiento profiláctico continuo o postcoital cuando las recomendaciones clásicas de prevención y los tratamientos no antibióticos no funcionen. 
 
Si se decide instaurar profilaxis con tratamiento antibiótico continuo, hay que instaurarlo una vez confirmada la erradicación del microorganismo causante de la infección en curso, mediante urocultivo 1-2 semanas tras finalizar el tratamiento antibiótico erradicador. Según una revisión  Cochrane del 2007  la profilaxis continua con antibióticos durante 6 a 12 meses reduce la tasa de Infecciones Urinarias (ITU) durante la profilaxis en comparación con placebo pero, como cabría esperar, se expone a más eventos adversos al grupo tratado con antibióticos (candidiasis vaginal y oral, síntomas gastrointestinales) vs placebo.

La duración recomendada es de 6 a 12 meses. Si al finalizar la profilaxis, reaparece una infección (suele reaparecer en un 20-30% de los casos), las guías proponen reinstaurar la profilaxis durante más tiempo (1-2 años).
 
La selección del antibiótico se realizará según susceptibilidad del microorganismo aislado en el cultivo, historial de alergias del paciente y daño colateral de los antibióticos. Por ello no se recomienda utilizar fluorquinolonas orales ni cefalosporinas
 
No debe usarse la nitrofurantoína 50mg/día durante 6-12 meses al acostarse como profilaxis de larga duración dados los efectos adversos graves pulmonares y hepáticos descritos
 
Por su comodidad y eficacia, se recomienda fosfomicina-trometanol 3 gr cada 10 días.  (El estudio que sustenta esta pauta es un ensayo clínico del 2005, con 317 mujeres en el que comparado con placebo, se establece profilaxis durante 6 meses. Outcome: tiempo en el que aparece la primera recurrencia tras cese de profilaxis. Fue significativamente mayor entre las tratadas con fosfomicina (38 días), frente al grupo placebo (6 días). La frecuencia de efectos adversos no fue diferente entre los dos grupos.) 
 
Otras opciones en nuestro medio: cotrimoxazol 40/200mg al día (equivale a medio comprimido de la presentación de 80/400, o dos comprimidos de la presentación de 20/100 pediátrica)
 
Esto es lo que dicen las Guías.
 
Lo que destaca la revisión publicada en la revista Prescrire Int de febrero de 2014, nos resulta interesante, y por eso lo resaltamos: “La cantidad de fosfomicina-trometanol que se consumiría en 6 meses siguiendo la pauta profiláctica contínua de 3gr cada 10 días, equivaldría a tratar 18 episodios agudos de cistitis durante ese periodo”. 
 
Según Prescrire, en la práctica diaria hay que encontrar un compromiso entre las recurrencias, y la exposición a los antibióticos. El uso continuado de antibióticos como profilaxis favorece el desarrollo de resistencias bacterianas, y expone a unos efectos adversos que como cualquier fármaco, los antibióticos también pueden producir.
 
Sugieren que la estrategia más sensata sería tratar cada uno de los episodios tan pronto como los signos y síntomas clínicos aparezcan, posibilitando el autotratamiento de la paciente. Textualmente: “Es mejor facilitar el acceso al tratamiento para cada episodio, y entrenar a la paciente en cuando y cómo tomarlo, que prescribir profilaxis antibiótica de forma continua, aunque sea a dosis bajas. Los casos en los que la frecuencia de recurrencias es tal que imperaría la profilaxis continua son raros. En tal caso, se podría ofertar fosfomicina trometanol a intervalos regulares o como profilaxis postcoital, pero no hay consenso en cuanto al tratamiento óptimo. Ninguna opción es completamente satisfactoria. De ahí la importancia de debatir con la paciente los beneficios y los riesgos”.
 

Alertas de la Agencia Canadiense: fluorquinolonas y domperidona


 
La Agencia Canadiense de Salud ha notificado, durante marzo de 2012, dos Notas de Seguridad relacionadas con medicamentos ampliamente utilizados en nuestro entorno:
 
Fluorquinolonas:
 
En enero 2012 revisaron su potencial efecto exacerbador sobre los síntomas de la miastenia gravis, y así lo reflejaron en las fichas técnicas y prospectos. Recuerdan los canadienses con esta alerta, que en pacientes con miastenia gravis se recomienda evitar su uso, ya que el bloqueo neuromuscular que inducen podría producir una insuficiencia respiratoria que requiriese soporte ventilatorio.
 
En España hemos consultado la ficha técnica de uno de los ciprofloxacinos más prescritos en donde ya se identificaba esta reacción adversa, así que avisados estábamos (revisado el texto en Abril de 2010).
 
Resumiendo: atentos con las distintas fluorquinolonas y sus 3 o más páginas de reacciones adversas, entre dónde pueden estar  los dolores musculares, tendinitis y roturas de tendón, y prolongaciones de intervalo QT.
 
Domperidona:

A primeros de este mes notificaron la asociación entre el uso de domperidona y el riesgo de arritmias ventriculares graves o muerte súbita de origen cardiaco.
 
Aquí en España, recordemos que en Diciembre de 2011 ya se publicó la misma Nota de Seguridad, en dónde se nos especificaba que este riesgo parece ser superior en pacientes mayores de 60 años, o en aquellos que toman dosis diarias superiores a 30 mg. Nunca viene mal recordar…
 
– Iniciar domperidona a la menor dosis posible
– Ojo con los pacientes con parkinson a los que les estemos dando agonistas dopaminérgicos
– Ojo con las gastritis crónicas subagudas y las gastroparesias diabéticas que alteran la motilidad gastrointestinal
– Precaución cuando usemos domperidona concomitantemente con fármacos que prolonguen el intervalo QT, y en pacientes con alteraciones electrolíticas significativas o enfermedades cardíacas subyacentes como la insuficiencia cardíaca congestiva.
 
Terminamos informando del libre acceso que la administración canadiense ofrece a su base de datos de notificación de reacciones adversas a medicamentos. Puede ser una gran oportunidad como herramienta enfocada a la docencia: llámense sesiones sobre casos clínicos reales canadienses, identificación de reacciones adversas que vemos y no se nos ocurre notificar o incluso hasta publicar. Todo sea motivar para aportar un poco más al campo de la farmacovigilancia.
 

Fluoroquinolonas respiratorias para el tratamiento de la neumonia adquirida en la comunidad

Los betalactámicos, los macrólidos y las quinolonas respiratorias son alternativas terapéuticas en el tratamiernto farmacológico de la neumonía adquirida en la comunidad (NAC), según recomiendan algunas guías de práctica clínica, como la de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica o la de la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas y la Sociedad Torácica Americana. La guía americana, dice que el tratamiento con levofloxacino, moxifloxacino o gemifloxacino (no comercializado en España) es tan efectivo como la combinación betalactámico+macrólido y de elección en pacientes adultos que requieren ingreso hospitalario o ambulatorios que presentan comorbilidades.
Con el objetivo de estudiar esta afirmación, la revista de la Asociación Médica Canadiense CMAJ, publica un metanálisis que compara la efectividad y seguridad de estos dos tratamientos. El metanálisis incluye 23 ensayos y un total de 7.885 pacientes. Entre los principales resultados, cabe citar: 

  • Las tasas de mortalidad (18 ensayos n=7016) no fueron diferentes entre los dos grupos (OR 0,85, IC95%: 0,65-1,12).
  • En el análisis por intención de tratar (15 ensayos n=4966) la neumonía se curó o mejoró significativamente en más pacientes del grupo de las quinolonas (OR 1,17, IC95%: 1,00-1,36).
  • Los 23 ensayos evaluan resultados clínicos. Las quinolonas fueron más efectivas que los antibióticos de comparación (OR 1,26, IC95%: 1,06-1,50).
  • Las quinolonas fueron significativamente más efectivas que los antibióticos de comparación (7 ensayos) en las neumonías severas (OR 1,84, IC95%: 1,02-3,29), pero no en neumonías leves-moderadas (OR 1,22, IC95%: 0,98-1,51) o moderadas-severas (OR 1,43, IC95%:1,01-2,04). Tampoco se observa mayor beneficio en el grupo de las quinolonas, cuando se incluyen solo pacientes externos (5 ensayos OR 1,06, IC95%: 0,75-1,50).
  • Entre los pacientes ingresados, el éxito del tratamiento fue superior con quinolonas (OR 1,30, IC 95%:1,04-1,61). Las quinolonas fueron superiores cuando el tratamiento inicial fue intravenoso (OR 1,44 IC95%:1,13-1,85).
  • El uso de quinolonas se asoció a menores efectos adversos (OR 0,86 IC95% 0,78-0,96), sin que por ello se observen diferencias en el número de abandonos por efectos adversos (OR 0,85 IC95% 0,69-1,06) ni en la recurrencia (OR 0,98 IC95% 0,59-1).
  • En población en la que se evaluó microbiológicamente las quinolonas fueron más efectivas que los antibióticos de comparación (OR 1,67 IC95% 1,28-2,20), aunque no en el subgrupo de pacientes con neumonía por Streptococcus pneumoniae  (OR 0,72 IC95% 0,39-1,33).

La baja calidad de los ensayos incluidos, según los propios autores, es la mayor limitación del metanálisis. Solo 11 de los 23 ensayos eran de elevada calidad. En estos casos no se observan diferencias significativas (OR 1,22 IC 95%:0,95-1,57). Tampoco se encontraron diferencias entre los diferentes tratamientos cuando se realizó un análisis de sensibilidad en los ensayos doble ciego (n=8 OR 1,13 IC95% 0,85-1,50), en los que la mayoría de los pacientes presentaban neumonía moderada. La no inclusión de ensayos con quinolonas diferentes al levofloxacino, moxifloxacino o gemifloxacino, o la no inclusión de terapias coadyuvantes son otras dos limitaciones del estudio.
Los autores concluyen que las quinolonas analizadas pueden ser consideradas para el tratamiento de la NAC, particularmente en las formas más severas, al igual que para pacientes que precisen ingreso hospitalario o terapia intravenosa inicial. Reclaman la necesidad de realizar ensayos clínicos randomizados, bien diseñados en neumonía severa y terminan recordando a los médicos que los macrólidos y los betalactámicos son altamente efectivos para el tratamiento de la NAC, especialmente en las leves-moderadas. 

Aunque nos hubiera gustado que el artículo hubiera clarificado algo más la cuestión, al final todo sigue igual.

Nuevo Boletín ADRAC Octubre 2008


Ya está disponible el último boletín del Australian Adverse Drugs Reactions Bulletin (ADRAC)que, en esta ocasión, comenta los siguientes temas:

  • Interacciones fatales y reacciones con colchicina: los inhibidores del CYP3A4.
  • Fluorquinolonas y tendinitis y roturas de tendón: todavía un problema.
  •  Medicamentos que inducen hiponatremia 

En su tradicional listado de medicamentos a los que estar atentos y declarar todas las sospechas de reacciones adversas aparecen, por orden alfabético: atomoxetina, duloxetina, ezetimiba en combinación con simvastatina, moxonidina, paliperidona, pramipexol, pregabalina, ranibizumab, rosuvastatina, sitagliptina, ralenato de estroncio y vareniclina, con sus respectivas marcas comerciales.

Tendinitis y fluoroquinolonas


La FDA insiste en la importancia de considerar el riesgo de tendinitis y ruptura de tendón en pacientes tratados con fluoroquinolonas (ciprofloxacino, levofloxacino, moxifloxacino, gremifloxacino norfloxacino y ofloxacino) especialmente, en pacientes mayores de 60 años, trasplantados de riñón, corazón o pulmón o en tratamiento concomitante con corticoides.
La agencia norteamericana informa que
pese a la advertencia que se incluyó en la ficha técnica, siguen produciéndose un número de notificaciones similar o incluso mayor, de casos graves de tendinitis en el sistema nacional de farmacovigilancia (AERS). Por ello, ahora comunica su intención de reforzar las advertencias a pacientes y profesionales, incluyendo un black-box en el prospecto.

En España, la ficha técnica de las fluoroquinolonas también advierte sobre este acontecimiento que se considera raro (entre 1 y 10 por cada 10.000 pacientes tratados). No sabemos cuántos casos se han comunicado en los últimos años, pero dado el incremento en el empleo de fluoroquinolonas y especialmente de levofloxacino, resulta lógico que también hayan aumentado. Recientemente, la revista Anales de Medicina Interna publicaba una serie de cinco casos que pueden ilustrar a los lectores.

Fluoroquinolonas vs beta-lactámicos para el tratamiento de la sinusitis aguda bacteriana

La presunta superioridad de las nuevas fluoroquinolonas para el tratamiento de la sinusitis aguda bacteriana se basa en datos de laboratorio, pero todavía no se ha establecido en la práctica diaria.

En el meta-análisis  publicado en CMAJ, de 11 ensayos controlados aleatorios con 5.779 pacientes con sinusitis bacteriana aguda, Karageorgopoulos y colegas encontraron que las quinolonas, en particular las nuevas fluoroquinolonas “respiratorias” (moxifloxacino, levofloxacino y gatifloxacino) no confieren ventajas sobre los antibióticos β-lactámicos, en términos de la eficacia primaria y de  resultados de seguridad. Concluyen que las fluoroquinolonas no deben ser de primera elección para el tratamiento de la sinusitis aguda bacteriana. El metanálisis no modifica las recomendaciones de las guías de práctica clínica.

Moxifloxacino: nota informativa de seguridad

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Nota informativa de seguridad, advirtiendo del riesgo de hepatitis fulminante que puede dar lugar a insuficiencia hepática y reacciones cutáneas graves tipo Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica, asociado al tratamiento con moxifloxacino.