Nitrofurantoína ¿que hay de nuevo?

farmacovigilanciaHace un año recordamos en Hemos leído, las recomendaciones de uso que había emitido la Afssaps dirigidas a los profesionales de la salud relacionadas con la restricción de uso de la nitrofurantoína debido al riesgo de efectos adversos graves hepáticos y pulmonares.

Este mes se publica en J Antimicrob Chemother una revisión sistemática de ensayos clínicos con nitrofurantoína. La mayoría de los ensayos clínicos incluidos en el metanálisis fueron realizados entre los años 70 y 90. No se incluyen ensayos realizados para profilaxis de ITU. Concluye que tiene buena eficacia clínica y microbiológica cuando se da corto plazo para ITU baja, y que su toxicidad es leve y predominantemente gastrointestinal.

El estudio puede mostrar unas conclusiones de eficacia y de seguridad alejadas de la realidad actual. La mayoría de estudios no son recientes y el perfil de seguridad de nitrofurantoína se ha construido mejor con las notificaciones de casos para farmacogivilancia que por las reacciones adversas encontradas en los ensayos clínicos. Los casos graves y menos frecuentes son los que más inquietan.

Tras una breve revisión, a continuación se detallan algunas referencias sobre efectos adversos con nitrofurantoína publicados en los últimos meses y entre los que se incluyen algunos efectos no descritos hasta ahora.

BMJ Case Reports ha publicado en 2015 el primer caso de vasculitis ANCA asociado a nitrofurantoína. Se trata de una paciente de 67 años tratada con nitrofurantoína para una infección del tracto urinario, que presentó vasculitis asociada a ANCA (con afectación renal y de la piel) a los tres días del inicio del tratamiento. Los síntomas se resolvieron tras la retirada del fármaco y tratamiento con esteroides.

También en 2015, Respiratory Medicine Case Reports publica un caso de neumonía intersticial de células gigantes (GIP) asociado a nitrofurantoína en un varón de 76 años que estaba tomando el antibiótico para profilaxis de ITU durante 15 años.  En la revisión de la literatura se identifican otros dos casos publicados.

En J Infect Public Health 2015; 8(4):309-13 un caso de toxicidad pulmonar en una paciente de 88 años tras 3 días de tratamiento con nitrofurantoína 300 mg/día.

En JSM Gastroenterol Hepatol 2015 un caso de lesión hepática inducida en una paciente de 78 años debido al uso profiláctico de nitrofurantoína durante 12 meses con resolución completa después de la retirada del fármaco.

En JIACM 2015; 16(1): 90-2, un caso de una paciente de 22 años que desarrolló la acromatopsia reversible y defectos del campo visual después de tratamiento de 10 días de nitrofurantoína 100 mg/día.

Un caso de enfermedad intersticial pulmonar (Indian J Nephrol 2014; 24(6):405) en un paciente con tratamiento profiláctico de ITU durante dos años.

Un primer caso descrito de lupus eritematoso cutáneo subagudo (Scott Med J. 2014; 59(4):e21-5) tras 3 meses de tratamiento profiláctico de la ITU en un paciente que previamente ya había sido tratado con nitrofurantoína.

Un caso de alucinaciones auditivas (Wien Klin Wochenschr 2014;126:549-52) en una mujer de 83 años de edad, dos días después de iniciar tratamiento con nitrofurantoína 100 mg/12 h.

Un caso de enfermedad pulmonar intersticial presentado en el Congreso de Semergen-2014 en una mujer de 70 años con asma extrínseco y ITU de repetición en tratamiento profiláctico con nitrofurantoína, que muestra estos efectos adversos pueden pasar desapercibidos en un primer momento.

Otro caso de neumonía intersticial granulomatosa (Int J Surg Pathol 2014; 22; 352-7) en una paciente de 69 años en tratamiento durante dos años y medio con nitrofurantoína con profilaxis de ITU. Incluyen una revisión de otros tres casos.

Dos casos en un hospital de Reino Unido publicados en BMJ Case Rep 2014, de daño hepático secundario a nitrofurantoína a largo plazo con 50 mg al día. El primero con resultado de hepatitis grave y el segundo con resultado de cirrosis y posterior muerte.

Finalmente, un articulo de revisión de casos publicados por hepatotoxicidad inducida por nitrofurantoína (South Med J. 2014;107:107-13) . En él Sakaan y col. recogen los 50 casos reportados de Suecia (1980), otros 38 en Holanda (1988), 16 más en Reino Unido (1982), y más detalladamente 44 casos de hepatotoxicidad publicados en varias referencias seleccionadas por incluir al menos 3 casos cada una.

Como recomendación final, antes de iniciar un tratamiento con nitrofurantoína,  valorar los riegos y beneficios en el paciente. En el tratamiento a largo plazo  realizar controles de la función hepática y monitorizar los síntomas pulmonares y neurológicos.

Copalchi, una planta medicinal con riesgo de hepatotoxicidad

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En el numero de febrero del Butlletí de Farmacovigilància de Catalunya se publicó un artículo sobre la asociación de la plata medicinal copalchi (Coutarea latiflora) y riesgo de hepatotoxicidad.

 

En el Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano (SEFV-H) se habían recibido hasta noviembre de 2013, 16 notificaciones de sospecha de reacciones adversas en los que está implicado el copalchi. De estos, 10 casos han sido notificados en Cataluña.

 

 El tema ya viene de lejos. En 2002 se notificó un caso de hepatotoxicidad por un producto que contenía Coutarea latiflora y Centaurium erythraea, el mismo producto se relacionó con otros cinco casos más en Francia y fue retirado. Actualmente se comercializa en Francia un producto con el mismo nombre Copaltra, que no contiene copalchi, que está compuesto por centáurea (Centaurium erythraea), Olea europea y arándano (Vaccinium myrtillus). Y al que le atribuyen propiedades hipoglucemiantes.

 

 En 2007 se publicó una revisión en Gastroenterología y Hepatología sobre cinco casos de hepatotoxicidad aguda relacionados con el consumo de copalchi, y donde se solicitaba la inclusión de la planta a una lista de productos fitoterápicos potencialmente hepatotóxicos.

 

 Concluye el articulo que el copalchi es una planta potencialmente hepatotóxica, que se debe sensibilizar a la población de los peligros que comporta el consumo de plantas como alternativa o complemento a los tratamientos farmacológicos sin control médico, y que es necesaria una legislación clara en relación al mercado de plantas medicinales que facilite la adopción de medidas reguladoras orientadas a proteger la salud de la población.

 

 Suscribimos las conclusiones, y más porque a fecha de hoy todavía son varias las páginas Web (de las que no queremos hacer publicidad) donde se puede adquirir el copalchi y en donde le atribuyen, entre otras, las siguientes propiedades: “insulina vegetal”, “hipoglucemiante”, “utilizado ampliamente para el tratamiento de la diabetes”, “no se conocen contraindicaciones ni efectos secundarios a las dosis recomendadas”. ¿Y de la posible hepatotoxicidad? nada de nada.

 

 Por ultimo adjuntamos dos revisiones sobre hepatotoxicidad por plantas y suplementos dietéticos a las que se debería añadir el mencionado copalchi: Aliment Pharmacol Ther 2013; 37: 3–17 y J Pharm Pharm Sci, 16 (3): 376-404, 2013

Hepatotoxicidad por metformina: revisión de casos publicados


 
Metformina es el fármaco de elección en la mayoría de pacientes con diabetes mellitus tipo 2
, las Recomendaciones de la ADA y EASD o la Guía de Práctica Clínica de la ACP recientemente publicadas así lo indican.
Metformina no se metaboliza en higado y se excreta de forma inalterada por orina, aunque se conoce que puede producir alteración de la funcion hepática o hepatitis con una frecuencia muy baja.
 
Recientemente hemos leído un nuevo caso que recoge este efecto de toxicidad hepática, sobre el que se debería prestar atención habida cuenta del incremento del número de tratamientos con metformina.
 En Diabetes Care, se presenta este caso observado en España, que según sus autores sería el primer caso documentado de hepatotoxicidad por metformina sin interferencia con otros fármacos. El paciente de 61 años ingresó en el hospital por ictericia indolora, sin antecedentes de enfermedad hepática, hábitos tóxicos, consumo previo de fármacos o productos a base de plantas, aunque estaba tomando metformina 1.700 mg al día desde hacía 6 semanas para la diabetes tipo 2. 
 
La revisión de los casos descritos en la literatura científica sugiere que el número de casos va en aumento. Así en 2010 se recoge en Annals of Pharmacoterapy un nuevo caso y señalan en la revisión la existencia de 6 casos publicados en la literatura. Un año más tarde en 2011, BMJ Case Report recoge otro caso de un paciente de 44 años que desarrolló daño hepático subclínico a las 4 semanas de iniciar tratamiento con metformina y en la revisión encuentra un total de 14 casos publicados de pacientes que desarrollaron el efecto adverso. Todos en las primeras semanas tras el inicio del tratamiento.
 
En España, además, se han publicado al menos otros dos casos, uno en Medicina Intensiva en 2010 y otro en Gastroenterol Hepatol en 2008.  La hepatotoxicidad inducida por metformina es una posible y rara reacción adversa a tener en cuenta dado el uso cada vez mas frecuente de este fármaco.  Los efectos hepatotóxicos adversos en los casos descritos se suelen producir en las primeras 2-8 semanas de tratamiento. Las pruebas de función hepática se resuelven al retirar el tratamiento con metformina.
 

Daño hepático inducido por fármacos

La toxicidad hepática por fármacos es la causa más frecuente de daño hepático agudo en EE.UU. con un 13% de los casos. Aunque grave, se considera una reacción adversa rara que ocurre entre 1-10 casos por cada 10.000 prescripciones.
En diciembre Gastroenterology
ha publicado un estudio observacional donde se muestran los primeros 300 casos incluidos de forma prospectiva en la red DILI, creada por el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales, con el fin analizar los casos de toxicidad hepática aguda por fármacos y plantas medicinales. No se incluyen los pacientes con sospecha de toxicidad por paracetamol.
Se han asociado más de 100 diferentes agentes con la toxicidad hepática, siendo el grupo de los antimicrobianos el más frecuente (45.5%), seguido por el de medicamentos para el sistema nervioso central (15%). En el 73% (n=217) de los casos, la causa se atribuye a un solo medicamento, en el 9% a suplementos dietéticos y el 18% hay varios agentes implicados. Por principios activos el fármaco con mayor frecuencia implicado fue amoxicilina-clavulánico (n=23), seguido de nitrofurantoina e isoniazida (n=13). Entre los suplementos dietéticos y plantas medicinales, el extracto de té verde, fue el compuesto que se relacionó con mayor frecuencia, con 6 de los 28 casos.  La mortalidad a los 6 meses fue del 8% y un 2.1% precisó transplante hepático.
El estudio realiza varias comparaciones con una publicación anterior, realizada en España por el Grupo de Estudio de Hepatopatías Asociadas a Medicamentos, que también encontró amoxicilina-clavulánico como el fármaco con más frecuencia relacionado con daño hepático, con 59 casos de una serie de 446. Éste fue uno de los estudios en los que se basó la alerta de la AGEMED sobre amoxicilina-clavulánico y riesgo de hepatotoxicidad.

Mediante este programa se han identificado nuevos fármacos hepatotóxicos, como telitromicina, leflunomida y duloxetina, que han motivado alertas en la FDA,  lo que sugiere que es un método útil para identificar agentes potencialmente hepatotóxicos que, por la baja frecuencia de este suceso, pueden no ser detectados en la fase pre-comercialización.