Estudio HOPE-3: “estatinizando” a la población

NEJM 2011

Acaban de publicar en el NEJM el estudio HOPE–3 (Heart Outcomes Prevention Evaluation-3), donde se investigó la prevención primaria “en estado puro”, es decir, en pacientes medianamente sanos sin enfermedad cardiovascular y con riesgo cardiovascular intermedio.

El estudio incluyó a 12.705 participantes (54% hombres, con una edad media de 65,7 años). El 37,9% de la población era hipertensa y la media de la tensión arterial (TA) fue 138,1/91,9 mmHg. El nivel medio del colesterol LDL fue 127,8 mg/dl. El seguimiento medio fue de 5,6 años

Con un diseño factorial 2×2, se definió como resultado primario la combinación de infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal y muerte cardiovascular. Para el objetivo secundario se añadió al primario la insuficiencia cardíaca, parada cardíaca o necesidad de revascularización.

El estudio se estratificó en tres brazos:

No se encontraron diferencias significativas en el objetivo primario (4,1% vs 4,4%, respectivamente) ni en el secundario (4,9% vs. 5,2%).

El evento primario fue significativamente menor en los participantes que recibieron un hipolipemiante que en el grupo placebo (3,7% vs. 4,8%; HR 0,76), al igual que el secundario (4,4% vs. 5,7%, HR 0,75).

En el grupo de rosuvastatina destaca un mayor porcentaje de cirugía de cataratas (3,8% vs. 3,1%, p=0,02) y síntomas musculares (5,8% frente al 4,7%; p=0,005) aunque sin diferencias en la interrupción del tratamiento.

  • Pacientes asignados a tratamiento antihipertensivo+hipolipemiante 10mg rosuvastatina+16mg candesartán /12,5mg hidroclorotiazida frente a un grupo control con 10mg rosuvastatina más placebo, a otro con16mg candesartán/12,5mg hidroclorotiazida más placebo y a un grupo que recibió dos placebos.

El tercer brazo del ensayo mostró que en aquellos pacientes que recibieron el tratamiento combinado tenían menor porcentaje de eventos primarios comparado con placebo (3,6% vs. 5,0%, respectivamente; p=0,005), al igual que eventos secundarios (4,3% vs. 5,9%; p=0,003).

Las conclusiones del estudio, a la luz de sus resultados, son que el tratamiento hipolipemiante puede disminuir las complicaciones cardiovasculares en pacientes con riesgo moderado, pero el tratamiento antihipertensivo solo no las evita.

El HOPE-3 fue financiado por un subsidio del Canadian Institutes of Health Research y por Astra Zeneca.

La prescripción de la ezetimiba no se sustenta en la evidencia

 
 
 
 
 
Un articulo publicado esta semana en JAMA en la sección Medical News and Perspectives, sugiere que la prescripción de ezetimiba no se ajusta a la evidencia actual.
 
 
La FDA aprobó el uso del fármaco en 2002 en base a una variable subrogada en la prevención de la enfermedad cardiovascular, el descenso en los niveles de colesterol-LDL.
 
El artículo señala que los médicos de EE.UU. y Canadá continúan prescribiendo ezetimiba incluso después de la publicación en 2008 del estudio ENHANCE.
 
El estudio ENHANCE fue diseñado para mostrar que la combinación de ezetimiba y simvastatina podría reducir la progresión de la aterosclerosis en pacientes con hipercolesterolemia familiar, utilizando otra variable subrogada: cambio en el grosor de las capas media e intima de la arteria carótida. 
 
No se pudo demostrar una reducción de la progresión de la aterosclerosis a pesar de disminuir los niveles de colesterol-LDL y de proteína C reactiva.

Tras la publicación, se dijo que con el estudio incrementaba la incertidumbre del valor clínico del fármaco y que su uso debería ser relegado a la última opción para los pacientes con hipercolesterolemia, e incluso en estos casos sería razonable esperar a tener más información antes de considerarlo.
 
A la vista de los datos publicados en el American Heart Journal sobre el impacto del ENHANCE en el uso de ezetimiba, la práctica clínica ha cambiado algo en EE.UU. y no lo ha hecho en Canadá.
 
En EE.UU. las prescripciones de ezetimiba pasaron de 6 a 1082 por 100.000 habitantes desde su aprobación hasta enero de 2008 (fecha de publicación del ENHANCE) y disminuyeron un 47% hasta 572 prescripciones por 100.000 habitantes en diciembre de 2009. En Canadá las prescripciones han pasado de 2 a 495 prescripciones por 100.000 habitantes desde su aprobación hasta diciembre de 2009, sin cambios tras la publicación del ENHANCE. Los gastos en EE.UU. ascendieron a 2,24 mil millones dólares en 2009, a pesar del descenso de prescripciones.
 
¿Y en España, los resultados del ENHANCE han modificado la práctica clínica? A tenor del informe publicado este año sobre Utilización de medicamentos hipolipemiantes del Observatorio de Uso Medicamentos de la AEMPS, no. El uso de ezetimiba ha pasado de 0,26 DHD el primer año de aprobación a 2,98 en el año 2008 y a 3,44 DHD en el año 2012.

Rosuvastatina en Jupiter


Más de siete meses han tardado en publicar sus autores los resultados del estudio Jupiter desde que el Comité de seguridad decidiera la interrupción anticipada del ensayo
 
Ahora el NEJM publica (también anticipadamente) los resultados, haciéndolo coincidir con su presentación oficial en las sesiones científicas de la American Heart Association, en Orlando. Vistos los resultados, merece la pena haber esperado.
 
El ensayo Júpiter, de prevención primaria en pacientes –aparentemente sanos- con niveles normales de LDL-col (<130 mg/dl) pero con cifras elevadas de proteína C reactiva (PCR ≥2,0mg/L), ha dejado perplejos a todos los allí reunidos. El tratamiento con rosuvastatina 20mg disminuye la morbimortalidad cardiovascular a la mitad. El ensayo reclutó 17.802 pacientes que fueron aleatorizados para recibir tratamiento con rosuvastatina o placebo, durante cinco años. La variable principal fue la aparición del primer evento cardiovascular (IM no fatal, ACV, hospitalización por angina inestable, revascularización o muerte por causa cardiovascular). Las variables secundarias fueron las mismas por separado y mortalidad total.
 
Como ya se ha comentado, el ensayo se interrumpió anticipadamente cuando el seguimiento medio era tan solo de 1,9 años (algunos llegaron a los 5 años). Las cifras de LDL-c y PCR disminuyeron un 50% y un 37% respectivamente en el grupo tratado con rosuvastatina. La variable principal se produjo en 142 (0,77%) y 251 (1,36%) pacientes en el grupo rosuvastatina y placebo, respectivamente, lo que significa una disminución del 44% en el riesgo de eventos cardiovasculares (RR 0,56 IC95% 0,46-0,69). Pero ahí no quedó todo, también fue significativa la disminución del número de pacientes que sufrió IM fatal y no fatal (HR 0,46), ACV (HR 0,52), revascularización (HR 0,40) o muerte por cualquier causa (HR 0,8).
 
Se necesitó tratar a 95 pacientes (NNT) durante 2 años para evitar un evento cardiovascular.
Respecto a los efectos adversos, no se observaron diferencias significativas entre los dos grupos en el periodo que duró el estudio, a excepción de un mayor número de pacientes diagnosticados de diabetes “de novo” (270 vs 216).
 
Los cometarios editoriales no saben bien que decir, nosotros menos.

Ensayo SEAS: ¿otro varapalo a la ezetimiba?

MSD y Schering-Plough han presentado los resultados provisionales del estudio SEAS (simvastatina y ezetimiba en estenosis aórtica), un ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico y controlado con placebo, que valora los resultados clínicos de la reducción intensiva del colesterol con la combinación ezetimiba 10mg/simvastatina 40mg (VYTORIN®) en pacientes con estenosis aórtica (ver esquema). Los resultados mostraron que Vytorin® no es mejor que el placebo en el objetivo primario.
El ensayo se ha llevado a cabo en 173 centros de Noruega, Dinamarca, Suecia, Finlandia, Alemania, Reino Unido e Irlanda, incluye 1873 pacientes con estenosis aórtica leve o moderada y sin síntomas que permitan considerar que tienen una clara indicación para el tratamiento con hipolipemiantes.
La variable principal del estudio fueron “eventos cardiovasculares mayores”, compuesta de acontecimientos relacionados con la enfermedad válvular aórtica y enfermedad ateroscleróticas.
Las variables secundarias fueron los dos componentes de la variable principal: “acontecimientos por enfermedad valvular aórtica” (reemplazo, hospitalización por insuficiencia cardíaca y muerte cardiovascular) y “acontecimientos por enfermedad aterosclerótica” (IM no fatal, revascularización coronaria, hospitalización por angina inestable, ACV no hemorrágico y muerte cardiovascular).
Comparado con placebo, la combinación redujo el colesterol LDL una media de 76 mg /dl a lo largo del estudio. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos en la variable principal (333 vs 355; HR 0,96; IC95% 0,83 a 0,12) ni tampoco en la variable secundaria de eventos por enfermedad valvular aórtica (308 vs 326; HR 0,97 IC 95% 0,83 a 1,14). Si se observa, sin embargo, una diferencia estadísticamente significativa del 22% (IC95% 3% a 37%, p=0,02) en la reducción de eventos ateroscleróticos con la combinación.
Más preocupante son, sin duda, los resultados del análisis de seguridad. Un total de 158 pacientes desarrollaron cáncer. Más entre los pacientes asignados a la combinación de simvastatina y ezetimiba que entre los asignados el placebo (93 [9,9%] versus 65 [7,0%]; p=0,03), y también más muertes por cáncer (39 [ 4,1%] versus 23 [2,5%]; p=0,05).
Dado que se basa en un reducido número de eventos y existe la posibilidad de que sea resultado del azar, un grupo independiente de investigadores está realizando un análisis combinando estos resultados con los otros dos grandes ensayos de simvastatina+ezetimiba, IMPROVE-IT y SHARP.
Seguro que en breve sabremos más del tema.

Estatinas para enfermos renales crónicos

Un paciente con enfermedad renal crónica tiene, además de la propia disfunción renal, otros factores de riesgo que le predispone a sufrir un evento cardiovascular (p.e. anemia, factores que le predisponen a calcificación vascular). Por ello, puede que las estatinas no sean igual de efectivas para prevenir los efectos cardiovasculares como en la población general, siendo estos pacientes menos propensos a ser tratados con estatinas después de un evento cardiovascular.
En un reciente meta-análisis publicado en BMJ, los autores pueden vislumbrar varias respuestas, resumidas en el editorial, respecto al empleo de estatinas en este grupo de población.
1.     ¿Es favorable la relación beneficio-riesgo al tratar con estatinas a pacientes con enfermedad renal crónica (pre-diálisis, diálisis y trasplantados) de alto riesgo CV?
En pacientes en pre-dialisis, el RR de mortalidad por cualquier causa fue de 0,81 (IC 95% 0,74- 0,89) para los pacientes que recibieron estatinas. Estos resultados se deben interpretar teniendo en cuenta que los estudios incluyen pacientes con tasas de filtración glomerular alrededor de 30 ml/min/1,73 m2 (estadios I-III) y los resultados están dirigidos por la elevada contribución del estudio PPP (pravastatin pooling project). Sólo se incluyeron en los ensayos unos pocos pacientes que no estando en diálisis, tenían una tasa de filtración glomerular <30 ml/min/1,73 m2 (estadio IV).
El meta-análisis de estudios en pacientes en diálisis y trasplantados no encontró beneficios en término de mortalidad por todas las causas. Se encontraron reducciones del 20 % de riesgo de mortalidad CV, sin diferencias según el estadio de la enfermedad. Las estatinas también disminuyeron el riesgo de eventos CV no fatales frente al placebo, siendo consistente el efecto en pacientes en pre-diálisis y diálisis, sin una interacción significativa.
En términos de seguridad, los autores no encontraron un incremento de riesgo de problemas de función hepática o elevación de niveles de creatina kinasa (marcador de riesgo de rabdomiolosis).
Los resultados sugieren que el beneficio de las estatinas en prevención se puede aplicar a población con baja filtración glomerular, en diálisis y en trasplantados renales, siempre y cuando se consideren pacientes con alto riesgo CV o tengan una enfermedad CV establecida.
2. ¿Previenen los eventos cardiovasculares en pacientes con alto riesgo CV por la propia enfermedad renal crónica (baja filtración glomerular o albuminuria)?
No se dispone de ensayos clínicos de larga duración para contestarlo. El estudio SHARP podrá dar respuestas, pero hasta entonces, el hecho de tener una tasa de filtración glomerular disminuída o estar en diálisis no debe considerarse una indicación para tratar con estatinas. 
3.  ¿Previenen la progresión de la insuficiencia renal y la progresión a una enfermedad renal establecida?
Encontraron que las estatinas reducen de forma modesta la proteinuria (-0,73 g/h; IC95% -0.95 a -0,52) pero no afectan a la reducción de las tasas de filtración glomerular (1,48 ml /min; IC95% -2,32 a – 5,28). Estas variables son subrogadas, y de momento seguimos sin ensayos que midan resultados clínicamente relevantes en la progresión o en la resolución final de un estadio de enfermedad renal.
La información disponible sugiere que el umbral de riesgo CV para tratar a la mayoría de pacientes con tasas de filtración glomerular de 30-60 ml/min/1,73 m2 debería ser el mismo que para tasas mayores. Esto podría probablemente extenderse a pacientes con tasas de filtración glomerular por debajo de 30, así como a pacientes en diálisis o trasplantados.
El ensayo SHARP responderá definitivamente si la baja tasa de filtración glomerular, o la diálisis son indicaciones para el tratamiento con agentes reductores del colesterol, para prevenir los eventos cardiovasculares y la progresión hacia una enfermedad renal.Hasta que tengamos esos resultados, los datos no soportan el uso de las estatinas para estas situaciones.

Ezetimiba: a perro flaco todo son pulgas.

La organización Therapeutics Initiative de la Universidad de British Columbia ha publicado datos sobre los beneficios de la ezetimiba, en términos de morbilidad y mortalidad, sola o asociada a estatinas.
Los autores realizan una revisión sistemática de ensayos clínicos (controlados, aleatorizados, doble ciego) incluyendo todos aquellos ensayos cuyo grupo control fue: cambios de estilo de vida/dieta o tratamiento con estatinas, fibratos o niacina. Como medidas de resultado valoran la mortalidad global, los acontecimientos no fatales, la tolerancia al tratamiento (incluidos efectos adversos) y medidas de resultados subrogados como niveles de lípidos.
Encuentran 2 EC de largo seguimiento y 30 de corto (<20 semanas) en pacientes con hipercolesterolemia primaria; 1 EC en hipercolesterolemia familiar homozigótica y 1 EC en Sitosterolemia homozigótica.
En los 2 EC de largo seguimiento no se pudo valorar el beneficios o daño de la asociación ezetimiba+estatina, comparada con estatina sola, bien por el excesivo número de abandonos de los EC o bien porque este no fue el objetivo del estudio.
Ninguno de los 30 EC de < 24 semanas de duración valoró la efectividad en términos de morbi-mortalidad. Todos se centraron en objetivos subrogados (disminución de LDL).
Los autores concluyen que actualmente no existe evidencia del beneficio de 10mg/día de ezetimiba como monoterapia o asociado a una estatina, en pacientes con hipercolesterolemia primaria, homozigótica familiar o sitosterolemia.