Medicamentos antes y después de una fractura frágil

JAMA IM

Se define como fractura por fragilidad ósea la que se produce por traumatismos de poca energía,  los cuales serían insuficientes para fracturar el hueso normal, como puede ser una caída desde una altura correspondiente a una persona de pie o sentada, o incluso en ausencia de un traumatismo identificable. Son más frecuentes en las personas de edad avanzada.

Los pacientes que han tenido una fractura por fragilidad se encuentran en un alto riesgo de sufrir fracturas posteriores. Y los medicamentos prescritos representan uno de los factores de riesgo que podría ser modificado fácilmente para reducir el riesgo de fractura posterior.

Se acaba de publicar en JAMA un estudio de cohortes retrospectivo dónde los investigadores han estudiado los patrones de prescripción durante 4 meses antes y después de que 168.000 beneficiarios del Medicare sufrieran una fractura frágil de cadera, hombro o muñeca.

Los fármacos que están asociados con un mayor riesgo de fractura fueron divididos en tres grupos: fármacos que aumentan el riesgo de caídas, fármacos que disminuyen la densidad mineral ósea y medicamentos con mecanismo claro de riesgo de fractura.

En la Tabla 1 se identifican los 21 grupos farmacoterapéuticos que se han asociado en la literatura con un mayor riesgo de fractura (los medicamentos opiáceos se analizaron por separado para evitar errores de cálculo por su prescripción para el dolor después de la fractura)

Med riesgo fracturas

En este estudio se identificaron con una asociación más fuerte con la fractura frágil a los fármacos sedantes / hipnóticos, antipsicóticos y antidepresivos. A esta lista se añadieron aquellos grupos terapéuticos en los que existen numerosos estudios vinculándolos con el riesgo de fractura (esteroides orales) o estudios de alta calidad y ampliamente establecida su relación con el riesgo de fractura (inhibidores de la bomba de protones y las tiazolidinedionas (pioglitazona) ).

Los datos muestran que aproximadamente tres cuartas partes de los pacientes fueron expuestos al menos a un “fármaco no opiáceo” asociado con aumento del riesgo de fractura en los 4 meses antes de la fractura. Y, aunque algunos pacientes abandonaron la exposición al fármaco después de la fractura, esto fue compensado por otros pacientes que iniciaban el consumo de fármacos de alto riesgo después de la fractura.

Es decir, mientras que casi una cuarta parte de los usuarios de fármacos sedantes, antipsicóticos y  tiazolidinedionas y casi la mitad de los usuarios de corticosteroides orales interrumpieron su consumo después de la fractura, un número similar o mayor de pacientes que no los consumían anteriormente empezaron tratamiento con estos fármacos después de la fractura.  El resultado final fue que el uso de corticosteroides y tiazolidinedionas disminuyó sólo ligeramente en la población como un todo, mientras que el uso de los otros cuatro tipos de medicamentos aumentó después de la fractura.

Tabla med más prescritos

Los investigadores también señalan que el uso de fármacos que aumentan la densidad ósea fue del 25% o menor, tanto antes como después de la fractura.

Los autores sugieren como conclusión que “algunas fracturas por fragilidad secundarias pueden ser prevenibles a través de un esfuerzo por parte de los clínicos al revisar los medicamentos de alto riesgo que se administran a los pacientes en torno a una fractura primaria.” Investigaciones futuras deberían centrarse en los beneficios potenciales de la modificación de la exposición al fármaco post-fractura.

En un comentario que acompaña a este estudio sugieren que “demasiado a menudo los médicos no realizan un acto reflexivo al prescribir un medicamento en aquellos pacientes que han sufrido una fractura y que se debe incluir una cuidadosa revisión del tratamiento farmacoterapéutico para reducir o eliminar los medicamentos asociados a las caídas y a la pérdida de masa ósea, ….. siempre que sea posible “.

IBP y riesgo de enfermedad renal crónica

JAMA MI

Un estudio observacional publicado en JAMA Intern Med, ha asociado el uso de inhibidores de la bomba de protones (IBP) con un mayor riesgo de enfermedad renal crónica (ERC). Para cuantificar la asociación entre el uso de IBP y la incidencia de ERC se utilizó una cohorte del estudio ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities study), posteriormente los hallazgos se analizaron en una cohorte de replicación (Geisinger Health System, Pennsylvania).

En la primera cohorte, del estudio un total de 10.482 pacientes sin ERC fueron seguidos durante una media de 13,9 años. Hallaron 56 casos incidentes de ERC entre los tratados con IBP (14,2 por 1.000 personas-año) y 1.382 casos incidentes de ERC entre los no tratados con IBP (10,7 por 1000 personas-año). El riesgo ajustado de los tratados con IBP frente a los no tratados fue HR = 1,50 (IC95% 1,14-1,96; p=0,003).

En la segunda cohorte de replicación, un total de 248.751 pacientes sin ERC fueron seguidos durantes una media de 6,2 años. Hubo 1.921 casos incidentes de ERC entre los usuarios de IBP (20,1 por 1.000 personas-año) frente a los 18.3 por 1.000 personas-año, de los no usuarios. El riesgo ajustado de los tratados con IBP frente a los no tratados en esta cohorte de replicación fue HR = 1,17 (IC95% 1,12-1,23; p<0,001).

Los usuarios de IBP también tenían tasas mayores de lesión renal aguda (LRA) que los no usuarios (HR = 1,72 (IC95% 1,28-2,300; p<0,001). En la cohorte de replicación, se observó una asociación similar para LRA (HR = 1,30 (IC95% 1,21-1,40; p<0,001).

Concluyen que el uso de IBP es un factor de riesgo independiente para la enfermedad renal crónica y la lesión renal aguda, pero no el uso de antagonistas H2.

Investigaciones futuras deberían evaluar si la limitación de uso de IBP reduce la incidencia de la ERC.

El editorial que acompaña el estudio resume los efectos adversos relacionados con los IBP en los últimos años que incluyen infecciones por Clostridium difficile o neumonías, fracturas, hipomagnesemia o la posible interacción con clopidogrel y se vigilen los niveles de creatinina sérica y de magnesio en pacientes con IBP, especialmente los que usen altas dosis.

Efectos adversos IBP

Actuación de agencias reguladoras en la comunicación de riesgos: ¿que hacer con la interacción clopidogrel-IBP?

Desde que la AEMPS publicara en el año 2009 una nota informativa advirtiendo de la posible interacción de clopidogrel con los inhibidores de la bomba de protones, ha planeado sobre el profesional sanitario la duda sobre qué hacer en la práctica clínica diaria con la utilización de uno de los grupos terapéuticos más prescritos (IBP) en los pacientes tratados con clopidogrel.
 
Posteriormente, ya comentamos en Hemos Leído que los datos del estudio COGENT no confirmaban dicha interacción, y sí se observaba una reducción de los efectos adversos gastrointestinales cuando se administraban conjuntamente ambos fármacos.
 
La última revisión sobre este tema, lo hemos encontrado en las XII Jornadas de Farmacovigilancia, donde Luis Carlos Saiz Fernández, Coordinador de Investigación en Farmacoterapia del Servicio de Prestaciones Farmacéuticas del Servicio Navarro de Salud, analizó la actuación de las agencias reguladores en la comunicación a los profesionales sanitarios de los potenciales riesgos sobre la salud de los medicamentos e ilustró la necesidad de transparencia y equilibrio analizando el caso de la interacción clopidogrel-IBP.
 
Quien mejor que el propio autor para contarlo a través del siguiente video (5,31minutos esclarecedores):    
 

 
En el resumen de la comunicación, se pueden leer las siguientes
CONCLUSIONES/RECOMENDACIONES 
 
– En beneficio del paciente se requiere que las autoridades sanitarias sean más explícitas al fundamentar sus posicionamientos y faciliten con transparencia el dossier completo de sus evaluaciones.
  
 
– Un paciente con alto riesgo de hemorragia precisa de IBP como protección gástrica. La debilidad de los argumentos al diferenciar negativamente a Omeprazol/Esomeprazol en este caso de interacción invita a una urgente reflexión.
 

Todos los IBP son iguales para el manejo de la ERGE


 
Todos los inhibidores de la bomba de protones (IBP) tienen una eficacia parecida, según las Guías para el Diagnostico y Manejo de la Enfermedad por Reflujo Gastroesofágico de los especialistas del Colegio Americano de Gastroenterología publicadas en American Journal of Gastroenterology.

 
Entre las recomendaciones fuertes con
el más alto nivel de evidencia:
 
– No utilizar radiografías con bario para diagnosticar la ERGE. (Recomendación fuerte, alto nivel de evidencia)
 
– Un tratamiento de 8 semanas con IBP es la terapia de elección para el alivio de los síntomas y la curación de la esofagitis erosiva. No hay grandes diferencias en la eficacia entre los diferentes IBP. (Recomendación fuerte, alto nivel de evidencia).
 
– No es necesario cambiar el IBP entre los usuarios que toman clopidogrel, ya que no parece haber un mayor riesgo de episodios cardiovasculares adversos. (Recomendación fuerte, alto nivel de evidencia).
 
– El tratamiento quirúrgico es una opción de tratamiento para la terapia a largo plazo en pacientes con ERGE. (Recomendación fuerte, alto nivel de evidencia).
 
– El tratamiento quirúrgico generalmente no se recomienda en pacientes que no responden al tratamiento con IBP. (Recomendación fuerte, alto nivel de evidencia).
 
– La terapia quirúrgica es tan eficaz como la terapia médica para los pacientes cuidadosamente seleccionados con ERGE crónico cuando se realiza por un cirujano experimentado. (Recomendación fuerte, alto nivel de evidencia).
 

Posible interacción entre metotrexato y los IBP


 

La Agencia Canadiense acaba de notificar a sus profesionales sanitarios un cambio en el apartado de seguridad de la ficha técnica del metotrexato y los inhibidores de la bomba de protones (IBP), en el que se actualiza información sobre la potencial interacción cuando se combinan estos fármacos.
 
El uso de forma simultánea, podría aumentar la cantidad de metotrexato en la sangre, favoreciendo la aparición de efectos adversos. Los posibles riesgos incluyen: insuficiencia renal, bajo recuento de glóbulos rojos, inflamación del tracto digestivo, latidos cardíacos irregulares, dolor muscular, infecciones y diarrea.
 
Actualmente, en las fichas técnicas consultadas y disponibles en CIMA de presentaciones de metotrexato en España, se recoge que es posible la interacción entre este y los IBP. Concretamente se describe que metotrexato con omeprazol podría producir un retraso en la eliminación del metotrexato, y que con pantoprazol se ha declarado un caso en el que aparecieron mialgias y escalofrios.
 

Inhibidores de la bomba de protones y riesgo de fracturas óseas

Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) constituyen uno de los grupos farmacológicos más ampliamente utilizados que incluyen diversos principios activos (esomeprazol, lansoprazol, omeprazol, pantoprazol y rabeprazol).
 
La Agencia Española del Medicamento, en su resumen mensual de marzo de 2012, nos informa que varios estudios epidemiológicos indican la asociación de la aparición de fracturas óseas y el uso de IBP, fundamentalmente en tratamientos prolongados y a dosis elevadas.
 
Tras la publicación de dos metaanálisis de estudios observacionales, las agencias nacionales de medicamentos de la Unión Europea han llevado a cabo una nueva revisión de la información disponible, para la que también se ha solicitado a los titulares de la autorización de comercialización los datos disponibles sobre fracturas óseas, procedentes de ensayos clínicos realizados a largo plazo con IBP (el resumen de la AEMPS desarrolla toda la bibliografía).
 
En ellos se observó un incremento de riesgo para cualquier fractura del 20% y 29% respectivamente. Adicionalmente, para fracturas de cadera, el riesgo observado fue del 23% y 31% respectivamente, así como del 50% y 56% para fracturas vertebrales. La magnitud del riesgo observado se incrementó con la duración del tratamiento y el aumento de dosis utilizadas. 
 
Tomando como base estos datos, el Grupo de Trabajo de Farmacovigilancia del CHMP de la Agencia Europea del Medicamento (EMA), ha recomendado que este modesto incremento de riesgo de fracturas ósea, particularmente cuando se utilizan durante periodos prolongados de tiempo (más de 1 año) y en pacientes de edad avanzada o en aquellos con factores de riesgo conocidos, se incluya en la ficha técnica y el prospecto de los medicamentos de prescripción autorizados que contienen IBP. 
 
Y….. no vale añadir un bifosfonato para prevenir este efecto adverso de los IBP, ya que echando la vista atrás, ya comentamos un estudio de cohortes publicado en Arch Intern Med que tenía como objetivo determinar si en pacientes ancianos en tratamiento con un IBP y alendronato, la eficacia del bifosfonato se ve reducida por la administración conjunta de ambos fármacos. En total, participaron 38.088 pacientes mayores de 35 años (83%mujeres) con una edad media de 70,4 años (rango 35-101) en tratamiento con alendronato y que no habían recibido previamente otro fármaco para el tratamiento de la osteoporosis. 
 
La variable principal de estudio fue la fractura de cadera y como variables secundarias fracturas de columna vertebral, antebrazo o húmero. Para poder establecer la asociación IBP-alendronato-posible disminución de la eficacia, los autores definieron un índice de cumplimiento para el alendronato y lo relacionaron con el número de Dosis Diarias Definidas (DDD) de IBP.
 
Para la fractura de cadera se detecta una relación significativa entre administración del IBP y disminución de la eficacia del bifosfonato, que además parece depender de la edad y de la dosis administrada, es decir, del número de DDD. En pacientes que tomaban alendronato pero no IBP, la reducción del riesgo de fractura de cadera fue del 39% (HR 0,61; IC95%0,52-0,71) mientras que en aquellos que recibían ambos fármacos la reducción fue del 19% (HR 0,81; IC95% 0,64-1,01). 
 
Como comentario final, una sugerencia en la misma línea editorial que acompañaba a este estudio, titulado OPORTUNIDADES PARA DISMINUIR EL USO INAPROPIADO DE IBP. Recordar que, aunque los IBP son fármacos bien tolerados, tomarlos de forma crónica o junto a otros fármacos puede aumentar riesgos de interacciones o infecciones. Y que no todos los pacientes que llevan tratamiento farmacológico necesitan gastroprotección con un IBP, sino sólo aquellos que presenten factores de riesgos asociados.

Alerta FDA: uso de IBP y riesgo de infección por Clostridium difficile


 
La FDA ha notificado que el uso de inhibidores de la bomba de protones (IBP) puede estar asociado con un mayor riesgo de diarrea asociada a Clostridium difficile, por lo que tendrá que ser considerado si un paciente toma un IBP y desarrolla diarrea que no mejora. Los síntomas incluyen heces acuosas, dolor abdominal y fiebre. La enfermedad también se puede propagar en los hospitales (ya comentado en HL).

 
La FDA está trabajando con los laboratorios titulares de las marcas de IBP para incluir información en ficha técnica sobre el aumento del riesgo de Clostridium difficile con el uso de un IBP (omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, esomeprazol).
 
La administración estadounidense también está revisando el riesgo de desarrollar Clostridium difficile en los pacientes usuarios de los inhibidores de receptores de histamina H2 (famotidina. ranitidina,…) los cuales se utilizan para tratar la enfermedad de reflujo gastroesofágico (ERGE), úlceras de estómago y del intestino delgado, así como la acidez gástrica.
 
La FDA aconseja las siguientes acciones:
 
• Los profesionales de la salud deben considerar el diagnóstico de Clostridium difficile para los usuarios de IBP con diarrea que no mejora.
 
• Los pacientes deben buscar atención inmediata de un profesional de la salud si experimentan deposición acuosa que no desaparece, dolor abdominal y fiebre mientras toman un IBP.
 
• Los pacientes deben utilizar la dosis más baja y la más corta duración de la terapia con el IBP adecuadas a la enfermedad que padecen.

Recomendaciones AEMPS en pacientes tratados con un IBP


 
En junio de este año ya comentamos la alerta de seguridad emitida por la FDA  sobre la asociación entre uso prolongado de IBP y aparición de hipomagnesemia 
 
La AEMPS acaba de publicar ahora una Nota Informativa sobre el mismo asunto:
 
A partir de la identificación de varios casos de hipomagnesemia asociados al uso prolongado de IBP se inició un proceso de revisión de la información disponible sobre este asunto (datos procedentes de la bibliografía y casos procedentes de notificación espontánea de sospechas de reacciones adversas y de otras fuentes de información).
 
Una importante característica de muchos de los pacientes afectados es que presentaron signos de hipomagnesemia durante meses o años, y tuvieron que ser ingresados en el hospital en varias ocasiones antes de que se sospechara que el cuadro clínico que presentaban podía estar relacionado con el tratamiento con IBP. Esta reacción adversa se ha observado en pacientes que llevan tomando el medicamento al menos 3 meses, y en la mayoría de los casos, un año.
 
La AEMPS, aún considerando que esta reacción sería muy poco frecuente, pero teniendo en cuenta el amplio uso de estos medicamentos en la población y la necesidad de realizar un diagnóstico correcto de estos casos trasladó sus valoraciones al ámbito europeo, lo que permitió comprobar la notificación de casos similares en otros países, y que, al haberse comunicado casos para diferentes IBP, la hipomagnesemia podría ser un efecto de clase para estos medicamentos.
 
Por ello las agencias de medicamentos europeas van a actualizar las fichas técnicas de los IBP incorporando la información sobre este potencial riesgo.
 
Mientras tanto la AEPMS recomienda a los profesionales sanitarios lo siguiente: 
 

  • Valorar la posibilidad diagnóstica de hipomagnesemia ante la aparición de sintomatología compatible no explicada en pacientes en tratamientos prolongados con IBP.
  • Considerar la posibilidad de realizar determinaciones plasmáticas de magnesio (previo al inicio y periódicamente durante el tratamiento) a aquellos pacientes:
    • Sometidos a tratamientos prolongados con IBP.
    • Que estén tomando IBP junto con digoxina o cualquier otro medicamento con capacidad para reducir los niveles plasmáticos de magnesio (ej.: diuréticos).

El uso de IBP en pacientes hospitalizados aumenta el riesgo de infección por Clostridium difficile

Ya comentábamos hace unos meses (Boletín Hemos Léido abril 2011) que no todos los pacientes hospitalizados debían recibir un IBP, entre otros motivos porque algún estudio publicado ya apuntaba que su uso se había asociado con la aparición de infección nosocomial por Clostridium difficile.
 
Un estudio publicado en Pharmacoterapy (registro gratuito previo) confirma esta asociación, mostrando que los pacientes hospitalizados que llevan un IBP presentan más riesgo de infección por Clostridium difficile  que los pacientes que no lo llevan.

El objetivo del estudio era determinar la incidencia de infección por este germen en pacientes hospitalizados, así como determinar qué características de los pacientes y tratamiento antimicrobiano y supresor de ácido constituían factores de riesgo para la aparición de infección por Clostridium difficile.
 
Se consideró infección por C. difficile la presencia en heces de la toxina A o B de C difficile mediante un test de enzima-inmunoensayo. El periodo de estudio fue enero a diciembre 2009 y se revisaron 11.010 ingresos hospitalarios. De estos, 115 pacientes dieron positivo en el test por lo que la incidencia de infección por C difficile fue de 10,4 casos por cada 1.000 pacientes ingresados. De estos 115 pacientes, 95 (82,6%) recibieron al menos una dosis de tratamiento supresor de ácido, mayoritariamente un IBP.
 
Debido a que el nº de pacientes que recibieron un anti-H2 fue muy pequeño no se pudo hallar correlación entre el uso de estos medicamentos y la aparición de ICD. Sin embargo, sí se comparó la incidencia de infección por C difficile en los pacientes que recibieron un IBP durante el periodo estudiado vs los no tratados con IBP. En el primer grupo, se detectó  infección en 87 de 3.085 pacientes (2,8 %) frente a solo 28 pacientes de  7.925 del segundo grupo (0,4 %), ello con significación estadística (p<0,001).
 


Tal y como señalan los autores, hasta ahora se tenía en cuenta que el uso de antibióticos durante el ingreso hospitalario era un factor de riesgo para padecer una infección por C difficile durante la estancia hospitalaria. Pues bien, este estudio muestra que este riesgo es similar para los pacientes que llevan un IBP solo (13 casos/1.000 pacientes ingresados en tratamiento con antibióticos y 10 casos/1.000 pacientes tratados solo con un IBP). Y este riesgo aumenta dramáticamente cuando el paciente lleva ambos tratamientos (49/1.000 pacientes). 
 
La infección por C difficile es la causa mas frecuente de diarrea nosocomial y es una complicación importante que puede surgir durante la hospitalización. Hay muchas características de los pacientes que aumentan el riesgo de sufrir esta infección que no podemos modificar (edad avanzada, sexo femenino, hospitalización prolongada y comorbilidad). Pero en cambio, sí podemos actuar sobre otros factores de riesgo, y uno de ellos seria la utilización apropiada de los IBP, de ahí la importancia de  evaluar su uso e indicaciones en los pacientes hospitalizados.
Pensemos que el “protector” en ocasiones, no protege tanto…..
 

Hipomagnesemia asociada a uso prolongado de IBP


 
Bajos niveles de magnesio pueden estar asociados al uso prolongado de fármacos inhibidores de la bomba de protones (IBP). Con este titulo emitió este año la FDA  una alerta de seguridad destacando que en una cuarta parte de los casos, los suplementos de magnesio por si solos no fueron suficientes para normalizar los niveles de dicho catión y hubo de suspender el tratamiento con inhibidores de la bomba de protones. 
 
La FDA revisó 38 casos comunicados a su sistema de notificación de reacciones adversas y 23 casos citados en la bibliografía biomédica. En la literatura española también se han publicado este año dos casos clínicos documentados:    
 
      *
paciente de 55 años con alteraciones iónicas graves, en concreto hipomagnesemia, hipocalcemia e hipopotasemia, en relación con la administración prolongada de omeprazol     
 
     *
paciente de 70 años con hipomagnesemia secundaria a la administración de omeprazol.  
 
La hipomagnesemia en la mayoría de los casos se observó tras periodos de tiempo prolongados de tratamiento con IBP superiores al año, especialmente en aquellos pacientes en tratamiento conjunto con fármacos que pueden causar hipomagnesemia, como diuréticos y digoxina, con la cual hay mayor probabilidad de que se produzcan efectos adversos serios.
 
En Arch Intern Med acaban de comunicar un caso de hipomagnesia asintomática en una paciente con reflujo gastroesofágico,  en tratamiento crónico con IBP. Tras ser sometida a cirugía se pudo suspender el tratamiento con IBP, recuperándose los niveles plasmáticos y urinarios de magnesio. Los autores de la comunicación destacan que la hipomagnesemia suele estar infradiagnosticada en la práctica clínica habitual y, aunque una hipomagnesemia moderada cursa probablemente de manera asintomática (sin tetania, arritmias o convulsiones), presenta un riesgo elevado de desarrollar arritmias perioperatorias, por lo que en estos casos debe considerarse la monitorización previa de los niveles de magnesio.