Clopidogrel: la FDA amplia la lista de interacciones


La FDA ha emitido una nota informativa a los profesionales sanitarios actualizando la ficha técnica de Plavix® y la interacción con omeprazol. De acuerdo con la información remitida por Sanofi-Aventis y Bristol-Myers Squibb, el efecto antiagregante plaquetario se reduce en un 50% en los pacientes que toman clopidogrel y omeprazol, y la administración de los fármacos en diferentes horarios posológicos no disminuiría la interacción.
 
Esta interacción, no se limitaría al omeprazol, sino que se espera que otros fármacos que son potentes inhibidores del citocromo CYP2C19, se comporten de forma similar. Entre estos se indican: cimetidina, fluconazol, ketoconazol, voriconazol, etravirina, felbamato, fluoxetina, fluvoxamina y ticlopidina. Por otro lado, y aunque no hay suficiente información disponible para hacer recomendaciones sobre otros IBP, recomienda evitar también la combinación de clopidogrel con esomeprazol, dado que es un componente del omeprazol. También recomienda que se tenga en cuenta la prescripción OTC (sin receta) de omeprazol y cimetidina. 
 
Para los pacientes en tratamiento con clopidogrel que precisen terapia antisecretora ácida, la FDA recomienda el uso de ranitidina, famotidina, nizatidina o antiácidos, dado que no parece que exista interacción con ellos. La ficha técnica de Plavix de la EMEA desaconseja, además, la combinación con moclobemida, ciprofloxacino, carbamazepina, oxcarbamacepina y cloranfenicol.
 
Agradecemos a Paco Martos  la información aportada en su comentario.

Los datos del estudio COGENT no confirman la interacción entre omeprazol y clopidogrel

Se ha presentado en el Congreso del Colegio Americano de Cardiología (ACC) los resultados del estudio COGENT (recordamos que fue suspendido prematuramente) y que comparaba omeprazol frente a placebo en pacientes tratados con clopidogrel en relación con el riesgo de eventos cardiovasculares y los efectos adversos gastrointestinales.
 
Estudios observacionales previos (algunos han sido comentados en nuestro blog) habían mostrado que podía existir una interacción entre clopidogrel y los IBP que reduciría la eficacia del antiagregante. 
 
En el COGENT, un total de 3627 pacientes fueron aleatorizados a recibir clopidogrel con omeprazol o con placebo. Los grupos eran homogéneos en cuanto a presencia de H. pylori, uso de AINE, historia de IM e ictus, y todos estaban siendo tratados con aspirina a dosis bajas (75-325mg). La variable principal estaba compuesta por mortalidad cardiovascular, IM no fatal, revascularización percutánea o quirúrgica o ictus isquémico). El seguimiento medio de los pacientes fue de 133 días.
 
Los resultados muestran que no hay diferencia en los eventos cardiovasculares del objetivo principal entre el grupo tratado con omeprazol respecto del grupo tratado con placebo (HR 1,2 IC95% 0,7-1,51). Tampoco en la incidencia de infartos de miocardio (HR 0,96 IC95% 0,59-1,56) o revascularización  (HR 0,95 IC95% 0,59-1,55). Sin embargo, la incidencia de efectos adversos gastrointestinales fue significativamente mas baja en la asociación con omeprazol (HR 0,55; IC95% 0,36-0,85, p=0.007).
 
Los resultados desmienten los hallazgos previos, e indican que el uso conjunto de omeprazol con clopidogrel no se asocia con un aumento de los eventos cardiovasculares y sí con una reducción de los efectos gastrointestinales. 
 
Puede consultarse la presentación en diapositivas del estudio CONGENT. 
 
Otro estudio publicado recientemente en Lancet, que analiza dos ensayos clínicos aleatorizados: PRINCIPLE-TIMI 44 y TRITON-TIMI 38, concluye que los resultados no apoyan la necesidad de evitar el uso de IBP en pacientes que reciben clopidogrel o prasugrel.

«Efecto rebote ácido» de los IBP tras retirar el tratamiento

La revista oficial de la Asociación Americana de Gastroenterología ha publicado un estudio sobre el efecto rebote ácido de los inhibidores de la bomba de protones (IBP). La hipersecreción ácida de rebote se define como un incremento en la secreción de ácido gástrico por encima de los niveles previos al tratamiento que se produce tras la suspensión de la terapia antisecretora. Los investigadores quieren evaluar si el tratamiento a largo plazo con IBP crea una necesidad para continuar con el tratamiento.
 
Se trata de un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo realizado en 120 individuos sanos que fueron aleatorizados a recibir placebo (durante 12 semanas) o esomeprazol 40mg (8 semanas) seguidas de placebo (4 semanas más).
 Los pacientes cumplimentaron semanalmente el cuestionario de evaluación de síntomas gastrointestinales (GSRS). La escala consta de 15 ítems agrupados en 5 bloques que corresponde a los síntomas GI: reflujo, dolor abdominal, indigestión, diarrea y estreñimiento. Se puntúa en una escala tipo Likert de 7 grados. 
 
Un incremento de más de 2 puntos en la escala de las preguntas relacionadas con acidez, regurgitación ácida y dispepsia fueron definidas como síntomas ácidos clínicamente relevantes.
Los pacientes incluidos no tenían síntomas ni enfermedades relacionadas con el ácido. La figura adjunta muestra como el porcentaje de pacientes con síntomas se incrementa en el grupo esomeprazol, pero no en el grupo placebo, a partir de la octava semana momento en el que las capsulas dejan de tener sustancia activa. Este incremento es estadísticamente significativo en las semanas 10, 11 y 12.
 
    

Los autores señalan e
n la discusión que más de un 40% de voluntarios sanos, que nunca habían tenido molestias de acidez, regurgitación o dispepsia, desarrollaron estos síntomas en las semanas posteriores a la interrupción del tratamiento con IBP, lo cual tiene importantes implicaciones clínicas y económicas. En la revisión de estudios previos, los autores sólo encontraron dos estudios que estudiasen el efecto rebote de los IBP, aunque sólo habían sido publicados en forma de abstracts. Finalmente, concluyen que esta dependencia de los IBP podría ser una causa de la explicación del rápido y continuo incremento del uso de IBP. 
 
El editorial señala que deben ser reconsiderados los hábitos de prescripción de los IBP y señala los siguientes aspectos:
 
   *  restringir su uso a casos con síntomas claro de acidez y reflujo,
   *  reducir la duración a 1-2 semanas cuando se utilicen como test diagnóstico,
   *  informar al paciente de la hipersecreción ácida de rebote y sus efectos,
   *  pone en
cuestión la tendencia a adoptar el tratamiento descendente «step-down» (que supone iniciar el tratamiento con un IBP) frente al tratamiento por pasos ascendentes «step-up» (iniciar con consejos de estilo de vida) .

Reflexiones sobre Anti H2 y clopidogrel

Desde que la AEMPS nos informó sobre la posible interacción de clopidogrel con los inhibidores de la bomba de protones han pasado tres meses pero debido a la gran relevancia para la salud pública que puede tener, dada la alta prevalencia del síndrome coronario agudo y el amplio uso de clopidogrel, es interesante reabrir el debate. 

Agradecemos al Dr. Garcia y colaboradores las reflexiones que nos han llegado desde la Facultad de Medicina CLAEH de Punta del Este (Uruguay) y que dicen:

Es indudable que la potencia antisecretora de los IBP es mayor que la de los anti H2 y por consiguiente su poder preventivo sobre la formación de lesiones en la mucosa gastrointestinal. No obstante, eso no debe menospreciar el efecto de los Anti H2, los cuales inhiben aproximadamente en un 70% la secreción ácida gástrica.

Entre los Anti H2 es de destacar la mayor potencia de famotidina sobre ranitidina en lo que respecta a la inhibición de la secreción gástrica e índice de curación de lesiones gastroduodenales (1).

El empleo de Famotidina es poco frecuente probablemente debido al momento de su aparición en el mercado y a la rápida difusión que tuvieron los IBP casi en el mismo período. Suponemos que esto contribuyó a que ranitidina siga siendo de predilección al momento de prescribir una alternativa a los IBP.

En lo que refiere a la interacción IBP-Clopidogrel, los anti H2 aparecen como una opción en pacientes con alto riesgo de desarrollar lesiones de la mucosa gastrointestinal y elevado riesgo coronario.

En todas las revisiones se hace mención a la ranitidina como opción terapéutica, pero a nuestro entender Famotidina es una mejor opción y no solo por su potencia antisecretora sino también porque esta, a diferencia de ranitidina, no se metaboliza mediante el sistema microsomal hepático y presenta escasas interacciones (2).

Si bien es cierto que en ciertos estudios ranitidina no modificó los parámetros farmacocinéticos del clopidogrel, esta se metaboliza, en un porcentaje menor, por el CYP 2C19. Si bien esto no tendría mayor trascendencia no podemos olvidar que en la mayoría de los casos estamos frente a pacientes polimedicados y que las interacciones pueden deberse a la acción de más de un fármaco.

En relación a los costos de la terapia famotidina resulta una opción más económica que los IBP posbilemente exentos de esta interacción.

Por todas estas razone,s es que planteamos que Famotidina es una opción valedera ante este nuevo “problema terapéutico”.

Elaborado por:
Br. Michel Alvarez
Br. Brenda Chiaradia
Br. Juan Novoa
Br. Fernando Montero
Br. María Jiménez
Dr. Juan Pablo García. –Master en Farmacología, Profesor adjunto de farmacología, Fac. de Medicina CLAEH, Punta del Este. Uruguay.-

1)      Rohner HG, Gugler R. Treatment of active duodenal ulcers with famotidine. A double-blind comparison with ranitidine.
Am J Med 1986; 81 (suppl 4B):13-6
2)      Humphries, T. Famotidine: a notable lack of drug interactions. Scand J Gastroenterol Suppl.1987;134:55-60
 
Por supuesto, las referencias bibliográficas son “del siglo pasado” (perfectamente lícitas en este, ¡¡las hemos encontrado en PubMed!!), cuando interesaba demostrar la valía de los fármacos anti H2 (el omeprazol era un principio activo en fase de investigación). ¿A quien le interesa ahora promocionar los anti H2?

Recordamos que todo empezó tras presentarse los datos preocupantes del estudio CMOS  sobre la interacción entre clopidogrel y los IBP y la Sociedad de Angiografía Cardiaca Intervencionista (SCAI) recomendó considerar la prescripción de anti H2 o antiácidos en lugar de IBP en pacientes con tratamiento antiagregante dual (AAS+clopidogrel) post stent, dado el alto riesgo de eventos adversos que presenta este estudio.

Es curioso que a primeros de este año, el ensayo COGENT-1 que estaba en fase de desarrollo, donde 4000 pacientes fueron tratados con la asociación clopidogrel  y omeprazol, fue suspendido por el promotor a la vez que la FDA emitió la primera alerta de seguridad.

Progresivo aumento de la prescripción de antiulcerosos en España

Siguiendo con la estela de los antidiabéticos, Información Terapéutica del SNS publica ahora los datos de prescripción de antiulcerosos en España entre los años 2000 y 2008, reflejando como principales resultados:   
 
– un incremento de su utilización en este periodo del 200,8% 
          
   – modificación sustancialmente de su perfil de uso, disminuyendo el empleo de los Anti-H2 y concentrándose la utilización en los IBP, sobre todo en el omeprazol. 
 
 

El indicador utilizado para estos estudios de utilización de medicamentos es la dosis diaria definida por 1000 habitantes y día (DHD) y, si bien en los antidiabéticos este no refleja la realidad de la prevalencia de la enfermedad por existir terapia combinada de varios fármacos del mismo grupo terapéutico, en el caso de los antiulcerosos podemos asumir una relación directa, de tal manera que si en el año 2008 se han prescrito 100,26 DHD, quiere decir que actualmente 10 de cada 100 españoles adscritos al SNS están tomando un antiulceroso (y subiendo). 
 
Lo que se desconoce es la indicación para la que se utilizan, aunque el autor hipotetiza que mayoritariamente se emplean para la profilaxis de lesiones gastrointestinales inducidas por AINEs. Así, el incremento en la utilización de AINE en España ha conllevado, de manera casi paralela, un incremento en el empleo de antiulcerosos en general, y de los IBP en particular. 
 
No obstante, considerando posibles efectos indeseados de la utilización sistemática de IBP, no todos los pacientes en tratamiento con AINE tienen por qué recibir un IBP, sino solo aquellos con factores de riesgo, que, por otra parte, se encuentran bien definidos.
 
Comparando estos resultados con los de otros países, se desprende que los niveles de utilización en España son muy superiores a los declarados y publicados por organismos oficiales en otros Estados: solo 3,6 de cada 100 habitantes reciben un antiulceroso en Dinamarca o Noruega y 4 de cada 100 en Italia. ¿Por qué esta elevada utilización de antiulcerosos en España? 
 
Repetimos la moraleja: mientras se evalúe la utilización de medicamentos “por kilos”, conoceremos “cuanto” se prescribe pero queda la incertidumbre sobre el uso adecuado de los mismos sobre nuestros pacientes.

Ya es oficial: interacción IBP y clopidogrel


Desde noviembre del año pasado hasta mayo de este año, pasando dos veces por enero  y una en marzo, se han publicado evidencias sobre la posible interacción entre IBP y clopidogrel y se han aportado recomendaciones de actuación al respecto.
 
Ahora llega la notificación oficial: la AEMPS ha publicado una nota informativa para profesionales sanitarios advirtiendo de la posible interacción de clopidogrel con los inhibidores de la bomba de protones. Comenta que, aunque el incremento de riesgo de sufrir acontecimientos cardiovasculares sería moderado en términos relativos (en torno al 27%), podría tener gran relevancia para la salud pública dada la alta prevalencia del síndrome coronario agudo y el amplio uso de clopidogrel.
 
Dado que tanto Iscover® como Plavix® son medicamentos autorizados mediante un procedimiento de registro centralizado europeo, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) está evaluando la información disponible y la incorporación de esta nueva información de seguridad a la ficha técnica de los medicamentos afectados. Adicionalmente, el CHMP considera necesario disponer de mayor información respecto a la inhibición del metabolismo de clopidogrel por otros medicamentos y sobre las implicaciones clínicas de la variabilidad genética de su transformación al metabolito activo.
 
Entretanto se completa la evaluación, la AEMPS recomienda a los profesionales sanitarios lo siguiente:
 
En pacientes en tratamiento con clopidogrel, se desaconseja el uso de inhibidores de bomba de protones, a menos que se considere estrictamente necesario para prevenir el riesgo de hemorragia digestiva alta, para lo cual deberá realizarse una evaluación individualizada del balance beneficio/riesgo para cada paciente.
 
• Con los datos actualmente disponibles no se puede concluir que alguno de los IBP pueda estar exento de esta posible reducción de la actividad antiagregante de clopidogrel y son necesarios más estudios.

Estudio CMOS: interacción clopidogrel & IBP

Tras el debate sobre la interacción entre clopidogrel y los IBP, en la última reunión de la Sociedad de Angiografía Cardiaca Intervencionista (SCAI), se ha presentado el estudio de cohortes Clopidogrel Medco Outcomes Study, que muestra datos preocupantes.
El estudio incluye 16.690 pacientes que tomaron clopidogrel durante un año tras implantarles un stent coronario y concomitantemente, pantoprazol, esomeprazol, omeprazol o lansoprazol durante una media de nueve meses. La tasa global de eventos adversos en la cohorte sin tratamiento IBP fue del 17,9% (combinado de hospitalización por IAM, ACV, angina inestable o revascularización). La tasa en pacientes que tomaban IBP se incrementó un 50% con aumentos del 70% en el riesgo de IAM o angina inestable, del 48% en el riesgo de ACV o sintomatología y del 35% revascularización.
Para cada uno de los diferentes IBP estudiados, las tasas del evento combinado fueron: lansoprazol 24,3%, esomeprazol 24,9%, omeprazol 25,1% y pantoprazol 29,2%. En todos los casos, las diferencias fueron estadísticamente significativas respecto a los que no tomaban IBP.
Los resultados del estudio no confirman la bondad del pantoprazol y, en tanto no se disponga de ensayos más definitivos,
la SCAI recomienda considerar la prescripción de anti H2 o antiácidos en lugar de IBP en pacientes con tratamiento antiagregante dual (AAS+clopidogrel) post stent, dado el alto riesgo de eventos adversos que presenta este estudio.

Indicadores de prescripción: “modus operandi” en UK

El Instituto de Innovación y Mejora del NHS ha publicado recientemente los  indicadores de productividad de los profesionales sanitarios ingleses, perfectamente identificados, entre los que se encuentran los de prescripción. Al parecer, no difieren mucho de los que se manejan habitualmente en las diferentes comunidades autónomas del territorio español:
Indicador de estatinas, centrado fundamentalmente en la prescripción de estatinas de bajo coste, simvastatina y pravastatina, frente al resto de estatinas. La justificación se basa en la orientación que la guía NICE realiza para el tratamiento del riesgo cardiovascular y modificación de lípidos.
Indicador de hipolipemiantes, igual que el anterior pero incluyendo la ezetimiba en el denominador.
Indicador de inhibidores de la bomba de protones, basado en la prescripción de omeprazol y lansoprazol de menor precio, frente al resto (excluyendo especialidades farmacéuticas de liberación retardada y combinados para la erradicación del H.pylori)
Indicador del sistema renina-angiotensina, teniendo como principio activo de elección los IECAS frente al resto, excluyendo las combinaciones, indicados para la hipertensión, el infarto de miocardio, la insuficiencia cardiaca y diabetes tipo 2 incluidas en el NPCi. También se utilizan en la enfermedad renal crónica, para los cuales hay una guía de orientación en el NICE.
 
 
MeRec
lo resume perfectamente y aporta enlaces a todas las referencias de guías y consejos que se realizan para la consecución de los objetivos. 
Se detectan dos diferencias comparando con la gestión de estos indicadores en España:

unificación: mientras que el NHS aporta una guía para todas las áreas sanitarias de salud de UK, aquí, por ahora, tenemos una guía por cada comunidad autónoma, aunque GuiaSalud está centralizando y validando todos los documentos elaborados, con la participación de todas las administraciones sanitarias y el MSyPS. Lo único que falta ahora es una buena estrategia de implementación de las mismas en los lugares de trabajo de los médicos a los que les tiene que servir de base en sus prescripciones.

transparencia: en la Web del NHS se encuentran disponibles los valores obtenidos por las diferentes áreas sanitarias de los indicadores de incentivación, dentro de los cuales se encuentran los indicadores de prescripción, valorados según objetivo conseguido. En España es imposible encontrar la evolución de los indicadores de las diferentes CCAA y se podría parodiar con la famosa frase de Martin Handford ¿Dónde está Wally?
 
Por ejemplo, en la hoja adjunta se describen los indicadores de la bomba de protones en el área sanitaria de Londres, donde se ordenan las distintas zonas básicas por cumplimiento de objetivo, oportunidades de mejora y modificaciones desde el periodo de estudio anterior.

Boletín Hemos Leído (2) 2009

Un nuevo número de Hemos Leído ya está disponible.
Riesgo de neumonías y corticoides inhalados en la EPOC
– Inhibidores de la bomba de protones (IBP) y posible riesgo de fracturas osteoporóticas
– Aliskiren: evaluación de la eficacia y seguridad a largo plazo


Boletines Hemos Leído (1) 2009

Un nuevo número de Hemos Leído ya está disponible.
– Clopidogrel e inhibidores de la bomba de protones: ¿una buena combinación?

– Antidepresivos eficaces en fibromialgia