Más sobre el clopidogrel con IBP.

Ya comentamos hace unos días (HL-533, HL-532, HL-451) que la combinación de un IBP con clopidogrel podría reducir los efectos de este sobre la función plaquetaria y ser el origen de resultados clínicos pobres en pacientes con prevención secundaria de enfermedades cardiovasculares.
De nuevo, un estudio observacional publicado en JAMA encuentra mayor riesgo de resultados clínicos adversos en una cohorte de pacientes con síndrome coronario agudo tratados al alta con clopidogrel, cuando se les prescribe concomitantemente un IBP.
En la base de datos de Veterans Affairs localizaron un total de 8.205 pacientes a los que se les habían prescrito clopidogrel al alta
, tras un ingreso por IM o angina inestable; de ellos, al 63,9% se les prescribió un IBP simultáneamente o en algún momento durante el seguimiento (521 días de media).
Tras ajustar por factores de confusión mediante análisis multivariante, el empleo concomitante de IBPs se asoció a un mayor riesgo de muerte por cualquier causa o reingreso por síndrome coronario agudo (OR: 1,25 IC95% 1,11-1,41). Los resultados fueron consistentes cuando se analizó por subgrupos o se verificó mediante un estudio de casos y controles (OR: 1,32 IC95% 1,14-1,54).
Los autores concluyen que el uso concomitante de un IBP en pacientes que toman clopidogrel fue frecuente y se asoció con desenlaces peores a largo plazo. Lo que significa que el número absoluto de eventos podría ser considerable. Recomiendan el uso de IBP en pacientes que toman clopidogrel sólo cuando exista una indicación clara y no como profilaxis de rutina.

Inhibidores de la bomba de protones y posible riesgo de fractura

El boletín australiano AADRB realiza un resumen de tres grandes estudios retrospectivos realizados hasta la fecha, que sugieren una asociación entre los inhibidores de la bomba de protones (IBP) y un aumento de la incidencia de fracturas:
          Una revisión canadiense, con datos administrativos que abarca 1996-2004, mostró un aumento del riesgo de fracturas de cadera para las personas expuestas a los IBP durante 5 años o más. Después de 7 o más años de exposición a los IBP el riesgo de fracturas de cadera aumentó aún más (OR: 4,55, IC 95% 1.68-12.29, p = 0,002).
          – Una revisión de los datos a partir del año 2000 en el Hospital Nacional Danés mostró que la exposición a los IBP en el año anterior se asoció con un mayor riesgo de fracturas en general, e incluso un mayor riesgo de fractura de cadera (OR: 1.45, IC 95% 1.28-1.65).
         – Un estudio del Reino Unido publicado en JAMA utilizando una base de datos (1987-2003) de médicos generales del Sistema Naciona de Salud (NHS) británico identificó un aumento estadísticamente significativo de fracturas de cadera en pacientes con exposición a IBP de más de 1 año, y también encontró que el riesgo aumentó con la duración del tratamiento y la dosis.Estos estudios son de diseño observacional y, por consiguiente, proponen que sería interesante un estudio específico para verificar y definir más claramente esta asociación.

Aunque el mecanismo biológico subyacente se desconoce, los autores australianos se atreven a dar una posible explicación: puede ser que la absorción de calcio de la dieta dependa del pH del estómago y los IBP, como potentes inhibidores de la secreción de ácido gástrico de la células parietales, aumentan el pH. Sin embargo, el efecto de esto, si lo hubiera, sobre la densidad mineral ósea a largo plazo aún se desconoce y, sin duda, es posible que otros factores contribuyan al aumento en el riesgo de fractura observado.

A pesar de las limitaciones de los datos disponibles, parece razonable considerar la posibilidad de que se incremente el riesgo de fractura en los pacientes con terapia prolongada con IBP. Por ello, recomiendan a sus médicos “prescribir la menor dosis efectiva y evaluar los casos individuales para determinar si sigue siendo necesaria la terapia con IBP. Además, hay que tener en cuenta la administración concomitante de fármacos que puedan aumentar el riesgo de fractura y también aquellos que puedan aumentar el riesgo de caídas.”

Estudio observacional de la interacción IBP & clopidogrel

Como comentábamos ayer, la revista CMAJ ha publicado anticipadamente un estudio observacional, dirigido por el equipo del Instituto de Ciencias Clínicas Evaluativas de la Universidad de Toronto, que pone en evidencia la relevancia clínica de la interacción clopidogrel/IBP.
El estudio retrospectivo de casos y controles, se realizó en pacientes de Ontario mayores de 65 años, ingresados por infarto de miocardio (IAM) y dados de alta con prescripción de clopidogrel. Excluyeron aquellos pacientes que habían estado tratados con ticlopidina, clopidogrel o dipiridamol un año antes de su ingreso.
Definen los casos como pacientes que reingresan con IAM antes de los 90 días y, en un segundo análisis, los que reingresan a lo largo de todo el año. Se seleccionan 3 controles por cada caso, entre pacientes con un riesgo semejante.

Encuentran una asociación entre el reingreso y haber sido tratado con un antisecretor IBP (OR 1,27; IC95% 1,03-1,57), pero no con antisecretores de otro grupo, como los anti H2 (OR 0,94; IC95% 0,63-1,40).
En un análisis estratificado, no encuentran incremento de riesgo de reingreso (OR 1,02 IC95% 0,7-1,47) en los pacientes tratados con pantoprazol, (IBP que no interfiere con el citocromo P450) . Por contra, encuentran un incremento del 40% en los tratados con otros IBP (omeprazol, esomeprazol, etc..) (OR 1,40; IC95% 1,10-1,77).
Los autores destacan la importancia clínica de esta interacción, dada la gran cantidad de pacientes que pueden estar siendo tratados con la combinación ya que es la opción que recomienda el consenso de expertos de la American College of Gastroenterology, la American Heart Association y el American College of Cardiology Foundation.
Habrá que ir pensando en que tal vez no todos los IBP sean exactamente iguales.

Clopidogrel & IBP: ¿mala combinación?


La FDA informa de la posibilidad de que (algunos) inhibidores de la bomba de protones puedan interferir la acción del clopidogrel, inhibiendo su conversión a metabolito biológicamente activo. Un problema grave que puede dejar desprotegido a los pacientes que lo utilizan como prevención secundaria de enfermedades o intervenciones cardiovasculares. La información de la FDA se hace eco de la reciente publicación de algún estudio que sugieren que esta relación podría no ser casual. En su día ya comentamos el posicionamiento del American College of Cardiology y de la American Heart Association al respecto (HL-451).
Hasta nueva información la FDA recomienda al fabricante desarrollar los estudios adecuados y, a los médicos y pacientes:

  • Continuar utilizando clopidogrel porque ha demostrado beneficio en prevención cardiovascular.
  • Evaluar la necesidad de utilizar un IBP en pacientes que están siendo tratados con clopidogrel.

  • Los pacientes tratados con clopidogrel deben consultar con su médico en el caso de que estén tomando por su cuenta cualquier IBP.

**** Muy oportunamente, la revista CMAJ publica un estudio canadiense de casos y controles anidado (otro más del equipo de Mamdani) que pone el dedo en la llaga: es posible que no todos los IBPs sean iguales……Lo comentaremos.

**** Otra noticia relacionada. Comentábamos en HL-451 que el ensayo COGENT-1, con 4000 pacientes tratados con la asociación clopidogrel+omeprazol podría dar un poco de luz en esta interacción. Bien, al parecer el ensayo se ha suspendido por quiebra del promotor (noticia de Medscape con inscripción gratuita). ¡Lástima! otra vez será.

Interacción clopidogrel IBP: de nuevo en la palestra

De tanto en tanto, surgen en la literatura médica posibles interacciones farmacológicas (mediadas por la inhibición de isoenzimas del citocromo P450) que podrían interferir en la actividad antiagregante del clopidogrel.
Una de las referidas con mayor frecuencia es la interacción con los inhibidores de la bomba de protones (IBP), tratamiento especialmente habitual en pacientes con clopidogrel y aspirina, a pesar de no estar rutinariamente recomendado su empleo . Algunos estudios han descrito esta interacción a nivel bioquímico con omeprazol, pero no con otros IBP como pantoprazol o esomeprazol (Am Heart J 2008, en prensa) y resulta curioso después de tanto tiempo, que todavía no se haya valorado clínicamente el alcance de esta posible interacción, ni aparezca mención alguna en la ficha técnica de este medicamento.
Este debate ha aparecido de nuevo en la reunión científica de la American Heart Association de Orlando, con la presentación de dos estudios observacionales en pacientes a los que se les implantó un stent. Los resultados contradictorios de ambos estudios ha motivado una nota de las sociedades médicas implicadas, informando que estos estudios no implican cambios en la práctica habitual. Recuerdan que el estudio COGENT-1 que se está llevando a cabo en estos momentos, ayudará a responder algunas de estas cuestiones.