Penfigoide ampolloso inducido por gliptinas

penfigoide ampollosoEl penfigoide ampolloso es un tipo de enfermedad ampollosa autoinmune, con una incidencia muy baja entre la población, habiendo estudios que sugieren un aumento de la incidencia en los últimos años.

Suele ser de curso crónico, afectando considerablemente la calidad de vida de los pacientes. Aparece en personas de edad avanzada y se caracteriza por la presencia de ampollas subepidérmicas.

En términos generales, el diagnóstico se basa en las manifestaciones clínicas, los hallazgos histopatológicos y la inmunofluorescencia directa.

Desde la publicación del primer caso de penfigoide ampolloso por sulfasalazina en 1970, un gran núlistado fármacos causantes penfigoidemero de fármacos (espironolactona, furosemida, cloroquina, beta-bloqueantes y varios antibióticos) se han relacionado con esta enfermedad.

 Recientemente, varias publicaciones de series de casos asocian la aparición de penfigoide ampolloso con los inhibidores de la dipeptidil-peptidasa IV, conocidos también como gliptinas (ver referencias en tabla)

Béné J, Moulis G, Bennani I, et al. Bullous pemphigoid and dipeptidyl peptidase IV inhibitors: a case-noncase study in the French Pharmacovigilance Database. Br J Dermatol. 2016; 175(2):296-301. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27031194
García M, Aranburu MA, Palacios-Zabalza I, et al. Dipeptidyl peptidase-IV inhibitors induced bullous pemphigoid: a case report and analysis of cases reported in the European pharmacovigilance database. J Clin Pharm Ther. 2016;41(3): 368-370. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27191539
Keseroglu HO, Taş-Aygar G, Gönül M et al. A case of bullous pemphigoid induced by vildagliptin. Cutan Ocul Toxicol. 2016; 11:1-2. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27460861
Haber R, Fayad AM, Stephan F, et al. Bullous pemphigoid associated with linagliptin treatment. JAMA Dermatol. 2016; 152(2):224-226.Disponible en: https://jamanetwork.com/journals/jamadermatology/fullarticle/2458755
Pasmatzi E, Monastirli A, Habeos J, et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors cause bullous pemphigoid in diabetic patients: report of two cases. Diabetes Care. 2011; 34:e133.Disponible en: http://care.diabetesjournals.org/content/34/8/e133
Skandalis K, Spirova M, Gaitanis G, et al. Drug-induced bullous pemphigoid in diabetes mellitus patients receiving dipeptidyl peptidase-IV inhibitors plus metformin. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012;26:249-253.Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21466592
Aouidad I, Fite C, Marinho E, et al. A case report of bullous pemphigoid induced by dipeptidyl peptidase-4 inhibitors. JAMA Dermatol. 2013;149:243-245. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23426497
Attaway A, Mersfelder TL, Vaishnav S, Baker JK. Bullous pemphigoid associated with dipeptidyl peptidase IV inhibitors. A case report and review of literature. J Dermatol Case Rep. 2014;8:24-28.Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24748908
Béné J, Jacobsoone A, Coupe P, et al. Bullous pemphigoid induced by vildagliptin: a report of three cases. Fundam Clin Pharmacol. 2015;29:112-114. Disponible en: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/fcp.12083
Mendonça FM, Martın-Gutierrez FJ, Rıos-Martın JJ, Camacho-Martinez F. Three cases of bullous pemphigoid associated with dipeptidyl peptidase-4 inhibitors: One  due to linagliptin. Dermatology. 2016;232(2):249-253. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26820308
López-Sánchez G, Reyna-Villamil E. Penfigoide ampolloso inducido por vildagliptina. Avan Biomed 2016; 5: 46-9.  Disponible en: https://dialnet.unirioja.es/servlet/articulo?codigo=5505269  
Khalaf Kridin MD, Reuven Bergman MD. Association of bullous Penphigoid With Dipeptidyl-Peptidase 4 Inhibitors in Patients with Diabetes: Estimating the Risk of the New Agents and Characterizing the Patients.  JAMA Dermatol. 2018 Aug 8. doi: 10.1001/jamadermatol.2018.2352. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30090931

 ¿La explicación? La enzima DPP-IV degrada el péptido similar al glucagón 1, el cuál es un potente estimulador de la producción y secreción de insulina. La DPP-IV, presente como una molécula en la superficie celular en las células inmunes, también juega un importante papel coestimulador en la activación inmune. Los casos publicados en la literatura de penfigoide ampolloso asociado a gliptinas  se describen tras 2-13 meses del inicio del tratamiento con las mismas, de ahí que sea difícil en ocasiones detectar y/o atribuir esta reacción adversa.

Esta información, sumada a los resultados de los estudios de vigilancia post-comercialización de las diferentes gliptinas, ha conducido a que dicha reacción adversa se recoja en las fichas técnicas, tanto de vildagliptina, sitagliptina y linagliptina (solas o en combinación), recomendándose en el apartado de precauciones de empleo de estos medicamentos que ante sospecha de presencia de penfigoide ampolloso, el tratamiento con la gliptina debe interrumpirse.

 Una reciente revisión publicada en la revista Jama Dermatology en la que se estima el riesgo de desarrollo de penfigoide ampolloso asociado a la exposición a gliptinas, también concluye que ante la aparición de penfigoide ampolloso  en pacientes diabéticos tratados con gliptinas, se deben interrumpir dichos tratamientos.

Dado que se considera un tipo de reacción adversa que sucede a largo plazo, y está establecida en fichas técnicas como de “frecuencia no conocida”, en caso de sospecha de esta reacción adversa sería conveniente que se notifiquen al sistema de Farmacovigilancia.

ADA 2015: seguridad cardiovascular de los iDPP-4 a debate

ADA 2015

Estos días se está celebrando en Boston el 75 encuentro de la Asociación Americana de Diabetes (ADA). Existe una gran expectación por los resultados que se van a presentar de los dos grandes ensayos sobre seguridad cardiovascular de los antidiabéticos que inhiben la enzima DDP-4 sitagliptina (TECOS) y lixisenatida (ELIXA).

¿Por qué los nuevos antidiabéticos tienen que realizar grandes ensayos clínicos para demostrar la seguridad cardiovascular?

El origen surge a raíz de la polémica sobre los posibles efectos adversos cardiovasculares aparecidos en los estudios observacionales postcomercialización que se realizaron con los antidiabéticos tiazolidindionas (que provocaron el cese de comercialización de la rosiglitazona) y la exigencia de las agencias reguladoras, como la FDA, de realizar estudios de seguimiento cardiovascular en todos los nuevos fármacos hipoglicemiantes tras autorizar su comercialización.

Los criterios de inclusión de los pacientes en estos estudios de seguridad cardiovascular suelen ser bastante diferentes a los estudios que evalúan eficacia hipoglucemiante a medio/corto plazo, puesto que incluyen pacientes de más alto riesgo cardiovascular, siendo más representativos de la diana terapéutica real de estas intervenciones farmacológicas.

¿Por qué los pacientes con diabetes tipo 2 tienen un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular? Además de que la hiperglucemia contribuye a un mayor riesgo CV, los pacientes con DM2 a menudo tienen otras condiciones, como la hipertensión y la dislipidemia que contribuyen al desarrollo de complicaciones cardiovasculares.

Para asegurar el beneficio de un nuevo antidiabético, la empresa farmacéutica responsable debe demostrar que el tratamiento en cuestión no compromete la seguridad cardiovascular, realizando ensayos clínicos en fase II y III para evaluar eventos cardiovasculares con una duración suficiente (mínimo de 2 años) y deben incluir pacientes con alto riesgo de presentar eventos cardiovasculares. Además, se acorta el límite superior de su intervalo de confianza (IC) a 1,3 en estudios pos-comercialización.

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El estudio SAVOR–TIMI 53 con la saxagliptina mostró un 27% de incremento de riesgo significativo de hospitalización por insuficiencia cardíaca y en el estudio EXAMINE el riesgo de insuficiencia cardíaca ha quedado en interrogante cuando se usa la alogliptina. Por todo esto, la FDA ha actualizado por motivos de seguridad la ficha técnica de la saxagliptina y la alogliptina, y deben incluir la frase: “mayor riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca”

Estos resultados de los inhibidores de la DPP-4, junto con los que van a ser presentados en el encuentro ADA 2015, proporcionarán el cuerpo de evidencia para que los profesionales de la salud prioricen mejor el uso de estos agentes al seleccionar la terapia óptima para controlar los niveles de glucosa en pacientes con DM2.