iSGLT2: no más infecciones urinarias en la vida real que el resto

Annals

Los inhibidores del cotransportador 2 de sodio-glucosa (iSGLT2), son una clase de fármacos antidiabéticos que reducen la glucemia al inhibir la reabsorción de glucosa en el túbulo proximal renal.

Debido a este mecanismo de acción, una fuerte justificación biológica indica que pueden aumentar el riesgo de infecciones del tracto urinario (ITU): la mayor concentración de glucosa en la orina con el uso de iSGLT2 puede promover el crecimiento bacteriano.

En 2015, la FDA emitió una advertencia sobre un mayor riesgo de infecciones urinarias graves con el uso de iSGLT2. Esta advertencia se basó en 19 casos de urosepsis y pielonefritis informados al Sistema de Informe de Eventos Adversos de la FDA. Dado el riesgo subyacente de ITU entre los pacientes con diabetes tipo 2 y las limitaciones inherentes de tales sistemas (por ejemplo, sin comparador y sin denominador), las conclusiones que pueden extraerse de estos datos tienen una fuerza limitada.

Datos posteriores de ensayos controlados aleatorios (ECA) no encontraron un mayor riesgo de infección urinaria con iSGLT2 versus placebo, por lo que existe incertidumbre sobre el alcance de este efecto secundario.

Por ello, se acaba de publicar en el Ann Inter Med, un estudio de cohorte poblacional de EEUU (marzo 2013 a sep 2015) para evaluar si los pacientes que iniciaron el uso de iSGLT2 tienen un mayor riesgo de eventos urinarios graves en comparación con aquellos que iniciaron el uso de inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) o agonistas del receptor del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1).

Se crearon 2 cohortes y se emparejaron 1:1 por puntaje de propensión (técnica estadística). Los pacientes tenían 18 años o más, diabetes mellitus tipo 2 e iniciaban el uso de iSGLT2 versus inhibidores de DPP-4 (cohorte 1) o agonistas de GLP-1 (cohorte 2).

El resultado primario fue un evento de ITU grave, definido como una hospitalización por infección urinaria primaria, sepsis con infección urinaria o pielonefritis; el resultado secundario fue una infección urinaria ambulatoria tratada con antibióticos. Se calcularon las Hazard Ratio [HR] en cada cohorte mediante puntaje de propensión con ajuste para más de 90 características basales (covariables).

En la cohorte 1 (123.752 pacientes), las personas que recibieron iSGLT2 tuvieron 61 eventos graves de ITU (tasa de incidencia [IR] por 1000 años-persona, 1.76), en comparación con 57 eventos en el grupo de inhibidores de DPP-4 (IR, 1.77) (HR, 0,98 [IC95%, 0,68 a 1,41]).

En la cohorte 2 (111.978 pacientes), los que recibieron iSGLT2 tuvieron 73 eventos (IR, 2.15), en comparación con 87 eventos en el grupo agonista de GLP-1 (IR, 2.96) (HR, 0.72 [IC, 0.53 a 0.99]).

Los resultados fueron sólidos en los análisis de sensibilidad; dentro de varios subgrupos de edad, sexo y fragilidad; y para canagliflozina y dapagliflozina individualmente. Además, los iSGLT2 no se asociaron con un mayor riesgo de infecciones urinarias ambulatorias (cohorte 1: HR, 0,96 [IC, 0,89 a 1,04]; cohorte 2: HR, 0,91 [IC, 0,84 a 0,99]).

Por ello, los autores concluyen que en una gran cohorte de pacientes atendidos en la práctica clínica habitual, el riesgo de episodios de infección urinaria graves y no graves entre los que iniciaron la terapia con iSGLT2 fue similar al de los pacientes que iniciaron el tratamiento con otros medicamentos antidiabéticos de segunda línea.

Gangrena de Fournier por iSGLT2, ampliación de casos de la FDA

Annals

Este artículo publicado en  junio en Ann Intern Med 2019 170:764-9 , incluye un análisis descriptivo de los casos recogidos en la base de datos del Sistema de Notificación de Reacciones Adversas de la FDA (FAERS).

Amplia los 12 casos Gangrena de Fournier (GF) relacionados con inhibidores de SGLT2 identificados inicialmente hasta mayo de 2018, hasta un total de 55 casos, recogidos entre el  1 de marzo de 2013 y el 1 de enero de 2019.

Las características de los pacientes se resumen en: edades comprendidas entre los 33 y los 87 años (media 56 años); 39 eran hombres y 16 mujeres; 41 casos han sido declarados en USA.  El tiempo de tratamiento tras el inicio de la terapia con inhibidores de SGLT2 varió de 5 días a 49 meses (media 9 meses).

La distribución de casos según principio activo es: 21 con canagliflozina; 16 con dapagliflozina y 18 con empagliflozina. 31 pacientes llevaban tratamiento concomitante con otros antidiabéticos, 3 pacientes en monoterapia con inhibidores de SGLT2 y en 21 no constaba. El tratamiento ADO concomitante reportado fue biguanidas (20), insulinas (1), SU (8), arGLP1 (5), glitazonas (4), iDPP4 (1) o inhibidores de la alfa-glucosidasa (1).

Las reacciones adversas notificadas fueron graves, en 53 casos hubo hospitalización o bien se prolongó la misma, y 3 pacientes  murieron.

El factor precipitante solo consta en 6 casos: ITU (2),  infección fúngica recurrente (1),  colostomía (1), cáncer de colon (1) , dificultad de higiene perineal (1).

Por comparación, la FDA identificó 19 casos de GF asociados con otros agentes antidiabéticos entre 1984 y el 31 de enero de 2019: metformina (8), insulina glargina (6), insulina de acción corta (2), sitagliptina más metformina (2), y dulaglutida ( 1). Estos pacientes tenían edades comprendidas entre 42 y 79 años; 12 eran hombres y 7 mujeres; y 2 pacientes murieron.

En  la discusión, señalan que el factor más importante para prevenir la muerte en pacientes con diabetes, es el reconocimiento temprano y la intervención quirúrgica. Que seis pacientes de la serie tuvieron más de un contacto con un proveedor antes de recibir un diagnóstico de GF indica que es posible que no sea fácil reconocer el diagnóstico, debido a sus síntomas inespecíficos.

Los síntomas sistémicos, como fatiga, fiebre y malestar general, pueden ser variables e inespecíficos. Los síntomas locales pueden incluir sensibilidad, eritema e hinchazón.  El dolor, que parece desproporcionado, junto con los hallazgos en el examen físico, es un fuerte indicador clínico de fascitis necrotizante y puede ser la clave diagnóstica más importante. Las complicaciones graves y la muerte son probables si la FG no se reconoce de inmediato y la intervención quirúrgica no se realiza dentro de las primeras horas del diagnóstico.

Aunque el riesgo de GF es bajo, la infección grave debe considerarse y sopesarse frente a los beneficios de la terapia con inhibidores de SGLT2.

La ADA actualiza las recomendaciones sobre la diabetes y la enfermedad renal crónica

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  La American Diabetes Association ha actualizado sus Estándares de atención médica de la diabetes-2019 para incorporar los resultados del ensayo CREDENCE. Se realizan modificaciones al documento en la Sección 10.- Enfermedad cardiovascular y manejo de riesgo, y Sección 11.- Complicaciones microvasculares y Cuidado de los pies:

  En la Sección 10.- Enfermedad cardiovascular y manejo de riesgo, se incorporan los hallazgos del ensayo CREDENCE. En este ensayo, aleatorizado y doble ciego, se asignó a 4.401 pacientes con DM y ERC con albuminuria, con una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) de 30 a <90 ml / min / 1.73 m2  y albuminuria (Cociente albúmina-creatinina en orina > 300 a ≤ 5000 mg /g ) a recibir  canagliflozina a dosis de 100 mg al día o placebo.

Todos los pacientes debían recibir una dosis estable de un IECA o ARA 2 durante al menos 4 semanas antes de la aleatorización. No se permitió el tratamiento de doble agente con un IECA y un ARA 2, un inhibidor directo de la renina o un antagonista del receptor de mineralcorticoides.

  El criterio principal de valoración estaba compuesto por enfermedad renal en etapa terminal-ERSD (diálisis, trasplante o una TFGe sostenida de <15 ml/min/ 1,73 m2), la duplicación de la creatinina sérica o la muerte por causas renales o cardiovasculares.

  El ensayo se interrumpió de forma anticipada, tras un análisis intermedio preespecificado. En ese momento, 4401 pacientes habían sido aleatorizados, con una mediana de seguimiento de 2.62 años. El riesgo relativo del resultado primario compuesto fue 30% más bajo en el grupo de canagliflozina comparado con el grupo de placebo (HR= 0.70; IC 95%, 0.59 a 0.82; p = 0,00001). También, redujo la variable final preespecificada de ERSD en un 32% (HR= 0.68; IC 95%, 0.54 a 0.86).

  En términos de seguridad, no se observó un aumento significativo en las amputaciones de miembros inferiores, fracturas, lesión renal aguda o hipercalemia por canagliflozina en relación con el placebo en CREDENCE. Sin embargo, se observó un aumento en el riesgo de cetoacidosis diabética (DKA), con 2.2 y 0.2 eventos por 1.000 pacientes-año observados en los grupos de canagliflozina y placebo, respectivamente (HR=10.80; IC95%: 1.39-83.65).

  En otro apartado se añade que los hallazgos combinados de cuatro ensayos de resultados grandes de tres inhibidores de SGLT-2 diferentes (EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, DECLARE-TIMI 58 y CREEDENCE) son muy consistentes e indican claramente los beneficios robustos de los inhibidores de SGLT2 en la prevención de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca. También sugieren (pero no prueban) que los inhibidores de SGLT-2 pueden ser beneficiosos en pacientes con IC establecida. «Esta hipótesis se está evaluando específicamente en varios ensayos de resultados grandes en pacientes con insuficiencia cardíaca establecida, con y sin diabetes, para determinar la eficacia de los inhibidores de SGLT-2 en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida y preservada»

   En la Sección 11. Complicaciones microvasculares y Cuidado de los pies, se realizan las modificaciones siguientes:

11.1 Al menos una vez al año, evaluar la albúmina urinaria (p. Ej., detectar la proporción de albúmina a creatina en la orina) y la TFGe en pacientes con diabetes tipo 1 con una duración de ≥5 años, en todos los pacientes con diabetes tipo 2, independientemente del tratamiento, y en todos los pacientes diabéticos con hipertensión. Nivel de evidencia B

11.3 Para los pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad renal diabética, considere el uso de un inhibidor de SGLT2 en pacientes con una eGFR ≥ 30 y particularmente en aquellos con >300 mg/g de albuminuria para reducir el riesgo de progresión de la ERC, eventos cardiovasculares, o ambos. Nivel de evidencia A.    En pacientes con ERC que tienen un riesgo mayor de eventos cardiovasculares, el uso de un agonista del receptor GLP-1 puede reducir el riesgo de progresión de la albuminuria, eventos cardiovasculares o ambos. Nivel de evidencia C

11.8 Se elimina la recomendación 11.8.

  La actualización señala que aunque se deben considerar los perfiles de eventos adversos de estos agentes, el balance riesgo-beneficio del tratamiento con inhibidores de SGLT-2 parece ser favorable para la mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2 y ERC. No se observó un aumento del riesgo de amputaciones de miembros inferiores por canagliflozina en relación con el placebo en el estudio CREDENCE.

  En este sentido, habría que destacar que tras conocerse los resultados del estudio CANVAS, se realizaron cambios en el protocolo del CREDENCE:

  • Se introdujo el criterio de exclusión 16, para que se excluyera a los sujetos que puedan tener un riesgo más alto de amputación de la extremidad inferior: Antecedentes de amputación atraumática dentro de los últimos 12 meses del examen de detección, o una úlcera cutánea activa, osteomielitis, gangrena o isquemia crítica de la extremidad inferior dentro de los 6 meses posteriores al examen.
  • El protocolo establecía que para los sujetos que desarrollan afecciones que están asociadas con la amputación, como una infección de la extremidad inferior, úlcera de la piel, osteomielitis, gangrena o isquemia crítica de las extremidades, el fármaco del estudio debe interrumpirse hasta que la afección se haya resuelto, según la opinión del investigador. En el caso de una amputación, el reinicio de la dosis con el medicamento del estudio solo debe hacerse después de una cuidadosa consideración del riesgo-beneficio individual y luego de una discusión con el patrocinador.

  Para finalizar,  y dado que todos los inhibidores de SGLT-2 comparten el mismo mecanismo de acción, y que se han asociado con incremento en el riesgo de amputación de las extremidades inferiores tanto en el ensayo clínico CANVAS, como otros estudios observacionales, con uso mayoritario de dapagliflozina o empagliflozina (Ueda P. et al. BMJ 2018;363:k4365), creemos que las precauciones de uso descritas anteriormente para pacientes con afecciones asociadas a la amputación podrían suscribirse para todo el grupo de inhibidores de SGLT-2.

Inhibidores de la SGLT2 y gangrena de Fournier

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Los titulares de la autorización de comercialización de los medicamentos que contienen inhibidores de la SGLT2 de acuerdo con la EMA y la AEMPS han emitido una Comunicación dirigida a Profesionales Sanitarios (Dear Dr Letter) informando del riesgo de gangrena de Fournier y el uso de gliflozinas.

Se informa que se han notificado casos de gangrena de Fournier (fascitis necrotizante perineal) asociados al uso de iSGLT2.

  • La gangrena de Fournier es una infección rara pero grave y potencialmente mortal para el paciente.
  • La infección urogenital o el absceso perineal pueden preceder a la aparición de la fascitis necrotizante.
  • Indique a los pacientes que busquen atención médica urgente si experimentan dolor intenso, aumento de la sensibilidad a la palpación, eritema o hinchazón en el área genital o perineal acompañado de fiebre o malestar general.
  • Ante la sospecha de gangrena de Fournier, interrumpa la administración del iSGLT2 e instaure inmediatamente el tratamiento que corresponda (incluyendo antibióticos y desbridamiento quirúrgico).

La FDA advirtió a finales de agosto de 2018 de que los ISGLT2  podrían estar asociados con  un riesgo raro de fascitis necrotizante del perineo, o gangrena de Fournier. Desde 2013 hasta 2018, la FDA identificó 12 casos  de gangrena de Fournier entre pacientes que utilizan inhibidores de la SGLT2 (7 hombres y 5 mujeres). La gangrena se desarrolló tras el inicio de tratamiento con un inhibidor de SGLT2 varios meses antes. Todos los pacientes fueron hospitalizados y tuvieron cirugía. Un paciente falleció. La FDA reconoce que puede haber más casos que no hayan sido denunciados. En comparación con otros medicamentos antidiabéticos, la revisión de la FDA identificó solo seis casos de gangrena de Fournier durante un periodo de más de 30 años.

Los estándares para la atención médica de la diabetes (ADA) de 2019, incluyen por primera vez este efecto adverso como factor a tener en cuenta en la selección del grupo antidiabético.

Casos encontrados en la literatura médica:

  1. Onder CE et al. Fournier’s gangrene in a patient on dapagliflozin treatment for Type 2 Diabetes. J Diabetes. 2019 Jan 2. doi: 10.1111/1753-0407.12896. [Epub ahead of print]
  2. Omer T, et al. Sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT-2) inhibitor dapagliflozin and Fournier’s gangrene: a life-threatening severe adverse outcome: case report [abstract no. P206]. Diabet Med. 2018;35(Suppl 1):100. https://doi.org/10.1111/dme.27_13571
  3. S Kumar et al. Fournier’s gangrene in a man on empagliflozin for treatment of Type 2 diabetes. Diabet Med 2017; 34(11): 1646-48
  4.  Chi W et al. Fournier’s syndrome: a life threatening complication of SGLT-2 inhibition in poorly controlled diabetes mellitus. 2016; Annual Scientific Meeting

Riesgo de amputación de miembros inferiores con inhibidores de SGLT-2

En mayo de 2016 una nota informativa de seguridad de la AEMPS  alertaba del riesgo de amputación no traumática en miembros inferiores con canagliflozina. Posteriormente, la nota informativa de  la AEMPS de febrero de 2017, confirmó el riesgo para canagliflozina y también se indicaba que no podía excluirse de este riesgo  al todo el subgrupo farmacológico.

Dos artículos recientes analizan el riesgo de amputaciones de miembros inferiores con iSGLT-2.

Diabetes y metab2018El primer estudio (Diabetes & Metabolism 2018, in press), es un metaanálisis de ensayos clínicos aleatorios (26.167 pacientes incluidos en 14 ECA) analiza el riesgo de síndrome de pie diabético y amputación. No encuentra riesgo de síndrome de pie diabético para los iSLGT-2 respecto a placebo (OR 1.05; IC95% 0.58-1.89).

Para el riesgo de amputación, no encuentran mayor riesgo para el grupo de iSLGT-2 (OR 1.40; IC95% 0.81-2.41). Sin embargo, se identifica heterogeneidad moderada entre estudios.  El metanálisis de subgrupos mostró que se asoció significativamente con un aumento en el riesgo de amputación para canagliflozina (OR 1.89; IC 95% 1.37-2.60), pero no para empagliflozina (OR 0.71; IC95% 0.71-1.48).

Concluyen que la evidencia actual de ECA sugiere que la canagliflozina puede estar asociada positivamente con un mayor riesgo de amputación. Debido a los datos limitados, se requieren estudios a gran escala para aclarar aún más la asociación entre la amputación y los medicamentos individuales iSGLT-2.

Diabetes, obes y metab2018

En el segundo estudio, (Diabetes Obes Metab 2018) los autores utilizan la base de datos de notificación reacciones adversas de la OMS (VigiBase®) para realizar un análisis de desproporcionalidad.

Entre los más de 8 millones de  informes disponibles entre enero de 2013 y diciembre de 2017, se identificaron 79 informes de amputaciones de miembros inferiores asociadas con iSGLT-2.  Se analizaron los grupos de fármacos antidiabéticos, y solo encontraron un incremento la razón de notificación proporcional (PRR) para los iSGLT-2 (PRR 5.55; IC95% 4.23-7.29).

Para canagliflozina, la PRR fue más elevada (7.09; IC95% 5.25- 9.57). La PRR también fue alta para empagliflozina (4.96; IC95% 2.89-8.50) y, en el caso de dapagliflozina lo fue solamente para las amputaciones de dedo (2.62; IC95% 1.33- 5.14).

Los valores obtenidos para los otros subgrupos analizados fueron: IDPP4 (1.24; IC95% 0.88-1.73),  análogos de GLP1 (0.37; IC95% 0.22-0.62), glitazonas (0.38; IC95% 0.24-0.60), alfa-glucosidasas (0), sulfonilureas (1.03; IC95%0.75-1.43) y biguanidas (1.12; IC95% 0.86-1.46).

Los autores concluyen que los resultados revelan una señal de desproporcionalidad positiva para la canagliflozina, y también para la empagliflozina y, para las amputaciones de dedos solamente, para la dapagliflozina. Como limitación, indican que el análisis se basa en un número limitado de casos y está expuesto a los sesgos inherentes a los estudios de farmacovigilancia y que se necesitan más datos prospectivos para caracterizar mejor el riesgo de amputaciones con los diferentes iSGLT-2.

AEMPS 2011Se aconseja seguir las recomendaciones de la AEMPS y las precauciones especiales de empleo recogidas en las fichas técnicas, y se recuerda la importancia de notificar las sospechas de reacciones adversas.

Gliflozinas: revisando su seguridad

Las gliflozinas son un nuevo grupo de antidiabéticos orales, que actúan inhibiendo de forma selectiva y reversible los cotransportadores de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2) que hay en el riñón, reduciendo la reabsorción de glucosa que pasa a excretarse por la orina y disminuyendo así la glucemia. Actúan de manera independiente de los cambios de concentración de insulina o de la resistencia periférica a la insulina.
 

 
En el número 5 de Diciembre de 2014, el Butlletí de Farmacovigilància de Catalunya ha publicado una interesante revisión sobre el perfil de toxicidad de las gliflozinas que intentaremos resumir:
 
Efectos adversos genitourinarios y cardiovaculares
 
– Incremento de riesgo de infecciones urinarias (4-6%), sobretodo en mujeres y en pacientes con antecedentes de infección urinaria.
–  Infecciones genitales fúngicas (5-11%), sobretodo vulvovaginitis y balanitis, a causa de la presencia de glucosuria que producen por su novedoso mecanismo de acción.
–  Hipotensión arterial (reducción de TAS de 1-5 mm Hg), insuficiente como para poder controlar la presión arterial, pero que se asocia a mareos e hipotensión postural en >75 años con insuficiencia renal o que están en tratamiento con diuréticos del asa.
– La diuresis osmótica que producen puede provocar alteraciones electrolíticas y problemas de depleción de volumen, que lleven a un incremento del hematocrito con el consiguiente aumento de riesgo de trombosis.
–  Se ha visto que tanto dapagliflozina como la canagliflozina aumentan el colesterol LDL, pero no se conoce su relevancia y si esto aumenta el riesgo de aterosclerosis. De momento, hay que esperar a los resultados de los estudios en curso sobre su seguridad cardiovascular a largo plazo.
 
 Alteración de la función renal
 
 –  Aumento de la creatinina y pequeñas reducciones reversibles del filtrado glomerular, mayores en aquellos pacientes con insuficiencia renal moderada. En estos pacientes, también aumenta el riesgo de hiperpotasemia.
–  No se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (ClCr<60 mL/min), y hay que vigilar la función renal antes de iniciar el tratamiento y después por lo menos, una vez al año.
–  No se recomienda en >75 años dada la escasa experiencia, la vulnerabilidad de estos pacientes ya que su sensación de sed y su ingesta de líquidos es menor, y tienen más probabilidad de tener la función renal alterada o estar en tratamiento con IECAs o ARA II, entre otros.
–  La canagliflozina se asocia a una reducción del 50% de excreción de albúmina en orina en pacientes con micro o microalbuminuria, que se mantiene hasta un año.
 
 Neoplasias y trastornos óseos
 
–  Se ha descrito con dapagliflozina aumento de neoplasias de vejiga, mama y próstata. Aunque todavía no está establecida la relación causal, por precaución se desaconseja asociar este principio activo a pioglitazona. Con canagliflozina no se ha visto en los ensayos clínicos este incremento de riesgo de cánceres.
–  Las gliflozinas aumentan la excreción de calcio pudiendo provocar un hipoparatiroidismo secundario transitorio. Es un mecanismo similar a los diuréticos del asa, considerándose un factor de riesgo para desarrollar osteoporosis. De momento no se han descrito casos de cálculos renales. La densidad mineral ósea con dapagliflozina durante 1 año no mostró cambios significativos, pero los estudios con canagliflozina mostraron una pequeña reducción, que se atribuyó a los efectos de la pérdida de peso. Se observó, sin embargo, un mayor número de fracturas con canagliflozina frente a sus comparadores, sobretodo en casos de insuficiencia renal y al inicio del tratamiento.
–  En el plan de gestión de riesgos de la dapagliflozina se recomienda vigilar la aparición de tumores de vejiga, próstata y mama, el posible aumento de fracturas óseas, su seguridad cardiovascular y la toxicidad hepática.
 
En el boletín posicionan a las gliflozinas con los datos actuales de eficacia y toxicidad, como hipoglucemiantes de tercera línea, cuando otros tratamientos disponibles no se consideran adecuados.
 

 
En el Número 6 del 2014 del Boletín Infac podéis encontrar también información sobre eficacia, seguridad y lugar en la terapéutica de estos nuevos fármacos antidiabéticos. Disponen también formato de presentación Power Point que resume el boletín.

Manejo de la hiperglucemia en DM tipo2. Actualización de 2015


Diabetes Care ha publicado en enero de este año una actualización del documento de 
posicionamiento conjunto de la ADA y la EASD sobre el manejo de la hiperglucemia en la diabetes mellitus (DM) tipo 2, que complementa el informe de 2012 y al que se hacen continuas referencias en el nuevo documento.
 
Los objetivos de HbA1c para el manejo de la hiperglucemia, deber ser mas o menos rigurosos en función de las características del paciente y de su enfermedad, teniendo en cuenta que hay factores que son potencialmente modificables y otros que no lo son.
 
La primera opción de tratamiento sigue siendo metformina en monoterapia. Si con la monoterapia no se alcanzan los objetivos de HbA1 a los 3 meses, se recomienda añadir una de las seis opciones de tratamiento (a las cinco terapias del documento anterior: sulfonilureas, glitazonas, gliptinas, analogos de GLP-1 e insulina basal, se añaden los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2)).
 
En promedio, un segundo agente está asociado a una reducción aproximada de la HbA1c del 1%. Si no se produce una reducción clínicamente significativa de la glucemia (no respondedores), entonces, tras comprobar el cumplimiento terapéutico, este segundo agente debe suspenderse, y sustituirse por otro con un mecanismo de acción diferente.
 
Los inhibidores SGLT2, canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina, son la principal novedad en el tratamiento. Entre sus ventajas se señala que no producen hipoglucemia, producen perdida de peso y disminuyen la presión arterial. Entre sus desventajas se señalan infecciones genitourinarias, poliuria, reacciones adversas de depleción del volumen notificadas como hipotensión y mareos, aumento del colesterol LDL y aumento de la creatinina sérica. A las que habría que añadir el coste elevado y su menor experiencia de uso. Faltan datos sobre resultados microvasculares (al igual que con la mayoría de los agentes distintos de las sulfonilureas e insulina) y los efectos sobre la enfermedad macrovascular son desconocidos; los ensayos de seguridad cardiovasculares están actualmente en curso.
 
De los inhibidores de la DPP4, la novedad está en relación al posible aumento de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca y, con los datos actuales, se recomienda su uso con precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca.
 
En cuanto a los análogos de GLP-1, crece la relación de principios activos del subgrupo con lixisenatida, albiglutida y dulaglutida, los dos últimos autorizados y pendientes de comercialización en España. Como novedad, se señala la asociación de su uso con 
pequeños aumentos de la frecuencia cardiaca.
 
Los secretagogos de acción rápida (glinidas)
 pueden ser utilizados en lugar de las sulfonilureas en pacientes con horarios de comida irregulares o que desarrollan hipoglucemia postprandial tardía a una sulfonilurea.
 
Sobre los tratamientos asociados, no se recomiendan las asociaciones de inhibidores de DPP-4 con análogos de GLP-1, ni las de los inhibidores de SGLT2 con análogos de GLP-1.
 
La publicación del documento de posicionamiento coincide con el suplemento monográfico con las recomendaciones “Standards of Medical Care in Diabetes” que recoge las últimas evidencias que han surgido en el campo de la diabetes aprobadas por el comité ejecutivo de la ADA. Las novedades en este documento están comentadas en castellano en el blog de 
redGDPS.
 

ADA-EASD Position Statement 2015 Update Slides (complete)