Riesgo de amputación de miembros inferiores con inhibidores de SGLT-2

En mayo de 2016 una nota informativa de seguridad de la AEMPS  alertaba del riesgo de amputación no traumática en miembros inferiores con canagliflozina. Posteriormente, la nota informativa de  la AEMPS de febrero de 2017, confirmó el riesgo para canagliflozina y también se indicaba que no podía excluirse de este riesgo  al todo el subgrupo farmacológico.

Dos artículos recientes analizan el riesgo de amputaciones de miembros inferiores con iSGLT-2.

Diabetes y metab2018El primer estudio (Diabetes & Metabolism 2018, in press), es un metaanálisis de ensayos clínicos aleatorios (26.167 pacientes incluidos en 14 ECA) analiza el riesgo de síndrome de pie diabético y amputación. No encuentra riesgo de síndrome de pie diabético para los iSLGT-2 respecto a placebo (OR 1.05; IC95% 0.58-1.89).

Para el riesgo de amputación, no encuentran mayor riesgo para el grupo de iSLGT-2 (OR 1.40; IC95% 0.81-2.41). Sin embargo, se identifica heterogeneidad moderada entre estudios.  El metanálisis de subgrupos mostró que se asoció significativamente con un aumento en el riesgo de amputación para canagliflozina (OR 1.89; IC 95% 1.37-2.60), pero no para empagliflozina (OR 0.71; IC95% 0.71-1.48).

Concluyen que la evidencia actual de ECA sugiere que la canagliflozina puede estar asociada positivamente con un mayor riesgo de amputación. Debido a los datos limitados, se requieren estudios a gran escala para aclarar aún más la asociación entre la amputación y los medicamentos individuales iSGLT-2.

Diabetes, obes y metab2018

En el segundo estudio, (Diabetes Obes Metab 2018) los autores utilizan la base de datos de notificación reacciones adversas de la OMS (VigiBase®) para realizar un análisis de desproporcionalidad.

Entre los más de 8 millones de  informes disponibles entre enero de 2013 y diciembre de 2017, se identificaron 79 informes de amputaciones de miembros inferiores asociadas con iSGLT-2.  Se analizaron los grupos de fármacos antidiabéticos, y solo encontraron un incremento la razón de notificación proporcional (PRR) para los iSGLT-2 (PRR 5.55; IC95% 4.23-7.29).

Para canagliflozina, la PRR fue más elevada (7.09; IC95% 5.25- 9.57). La PRR también fue alta para empagliflozina (4.96; IC95% 2.89-8.50) y, en el caso de dapagliflozina lo fue solamente para las amputaciones de dedo (2.62; IC95% 1.33- 5.14).

Los valores obtenidos para los otros subgrupos analizados fueron: IDPP4 (1.24; IC95% 0.88-1.73),  análogos de GLP1 (0.37; IC95% 0.22-0.62), glitazonas (0.38; IC95% 0.24-0.60), alfa-glucosidasas (0), sulfonilureas (1.03; IC95%0.75-1.43) y biguanidas (1.12; IC95% 0.86-1.46).

Los autores concluyen que los resultados revelan una señal de desproporcionalidad positiva para la canagliflozina, y también para la empagliflozina y, para las amputaciones de dedos solamente, para la dapagliflozina. Como limitación, indican que el análisis se basa en un número limitado de casos y está expuesto a los sesgos inherentes a los estudios de farmacovigilancia y que se necesitan más datos prospectivos para caracterizar mejor el riesgo de amputaciones con los diferentes iSGLT-2.

AEMPS 2011Se aconseja seguir las recomendaciones de la AEMPS y las precauciones especiales de empleo recogidas en las fichas técnicas, y se recuerda la importancia de notificar las sospechas de reacciones adversas.

Gliflozinas: revisando su seguridad

Las gliflozinas son un nuevo grupo de antidiabéticos orales, que actúan inhibiendo de forma selectiva y reversible los cotransportadores de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2) que hay en el riñón, reduciendo la reabsorción de glucosa que pasa a excretarse por la orina y disminuyendo así la glucemia. Actúan de manera independiente de los cambios de concentración de insulina o de la resistencia periférica a la insulina.
 

 
En el número 5 de Diciembre de 2014, el Butlletí de Farmacovigilància de Catalunya ha publicado una interesante revisión sobre el perfil de toxicidad de las gliflozinas que intentaremos resumir:
 
Efectos adversos genitourinarios y cardiovaculares
 
– Incremento de riesgo de infecciones urinarias (4-6%), sobretodo en mujeres y en pacientes con antecedentes de infección urinaria.
–  Infecciones genitales fúngicas (5-11%), sobretodo vulvovaginitis y balanitis, a causa de la presencia de glucosuria que producen por su novedoso mecanismo de acción.
–  Hipotensión arterial (reducción de TAS de 1-5 mm Hg), insuficiente como para poder controlar la presión arterial, pero que se asocia a mareos e hipotensión postural en >75 años con insuficiencia renal o que están en tratamiento con diuréticos del asa.
– La diuresis osmótica que producen puede provocar alteraciones electrolíticas y problemas de depleción de volumen, que lleven a un incremento del hematocrito con el consiguiente aumento de riesgo de trombosis.
–  Se ha visto que tanto dapagliflozina como la canagliflozina aumentan el colesterol LDL, pero no se conoce su relevancia y si esto aumenta el riesgo de aterosclerosis. De momento, hay que esperar a los resultados de los estudios en curso sobre su seguridad cardiovascular a largo plazo.
 
 Alteración de la función renal
 
 –  Aumento de la creatinina y pequeñas reducciones reversibles del filtrado glomerular, mayores en aquellos pacientes con insuficiencia renal moderada. En estos pacientes, también aumenta el riesgo de hiperpotasemia.
–  No se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (ClCr<60 mL/min), y hay que vigilar la función renal antes de iniciar el tratamiento y después por lo menos, una vez al año.
–  No se recomienda en >75 años dada la escasa experiencia, la vulnerabilidad de estos pacientes ya que su sensación de sed y su ingesta de líquidos es menor, y tienen más probabilidad de tener la función renal alterada o estar en tratamiento con IECAs o ARA II, entre otros.
–  La canagliflozina se asocia a una reducción del 50% de excreción de albúmina en orina en pacientes con micro o microalbuminuria, que se mantiene hasta un año.
 
 Neoplasias y trastornos óseos
 
–  Se ha descrito con dapagliflozina aumento de neoplasias de vejiga, mama y próstata. Aunque todavía no está establecida la relación causal, por precaución se desaconseja asociar este principio activo a pioglitazona. Con canagliflozina no se ha visto en los ensayos clínicos este incremento de riesgo de cánceres.
–  Las gliflozinas aumentan la excreción de calcio pudiendo provocar un hipoparatiroidismo secundario transitorio. Es un mecanismo similar a los diuréticos del asa, considerándose un factor de riesgo para desarrollar osteoporosis. De momento no se han descrito casos de cálculos renales. La densidad mineral ósea con dapagliflozina durante 1 año no mostró cambios significativos, pero los estudios con canagliflozina mostraron una pequeña reducción, que se atribuyó a los efectos de la pérdida de peso. Se observó, sin embargo, un mayor número de fracturas con canagliflozina frente a sus comparadores, sobretodo en casos de insuficiencia renal y al inicio del tratamiento.
–  En el plan de gestión de riesgos de la dapagliflozina se recomienda vigilar la aparición de tumores de vejiga, próstata y mama, el posible aumento de fracturas óseas, su seguridad cardiovascular y la toxicidad hepática.
 
En el boletín posicionan a las gliflozinas con los datos actuales de eficacia y toxicidad, como hipoglucemiantes de tercera línea, cuando otros tratamientos disponibles no se consideran adecuados.
 

 
En el Número 6 del 2014 del Boletín Infac podéis encontrar también información sobre eficacia, seguridad y lugar en la terapéutica de estos nuevos fármacos antidiabéticos. Disponen también formato de presentación Power Point que resume el boletín.

Manejo de la hiperglucemia en DM tipo2. Actualización de 2015


Diabetes Care ha publicado en enero de este año una actualización del documento de 
posicionamiento conjunto de la ADA y la EASD sobre el manejo de la hiperglucemia en la diabetes mellitus (DM) tipo 2, que complementa el informe de 2012 y al que se hacen continuas referencias en el nuevo documento.
 
Los objetivos de HbA1c para el manejo de la hiperglucemia, deber ser mas o menos rigurosos en función de las características del paciente y de su enfermedad, teniendo en cuenta que hay factores que son potencialmente modificables y otros que no lo son.
 
La primera opción de tratamiento sigue siendo metformina en monoterapia. Si con la monoterapia no se alcanzan los objetivos de HbA1 a los 3 meses, se recomienda añadir una de las seis opciones de tratamiento (a las cinco terapias del documento anterior: sulfonilureas, glitazonas, gliptinas, analogos de GLP-1 e insulina basal, se añaden los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2)).
 
En promedio, un segundo agente está asociado a una reducción aproximada de la HbA1c del 1%. Si no se produce una reducción clínicamente significativa de la glucemia (no respondedores), entonces, tras comprobar el cumplimiento terapéutico, este segundo agente debe suspenderse, y sustituirse por otro con un mecanismo de acción diferente.
 
Los inhibidores SGLT2, canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina, son la principal novedad en el tratamiento. Entre sus ventajas se señala que no producen hipoglucemia, producen perdida de peso y disminuyen la presión arterial. Entre sus desventajas se señalan infecciones genitourinarias, poliuria, reacciones adversas de depleción del volumen notificadas como hipotensión y mareos, aumento del colesterol LDL y aumento de la creatinina sérica. A las que habría que añadir el coste elevado y su menor experiencia de uso. Faltan datos sobre resultados microvasculares (al igual que con la mayoría de los agentes distintos de las sulfonilureas e insulina) y los efectos sobre la enfermedad macrovascular son desconocidos; los ensayos de seguridad cardiovasculares están actualmente en curso.
 
De los inhibidores de la DPP4, la novedad está en relación al posible aumento de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca y, con los datos actuales, se recomienda su uso con precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca.
 
En cuanto a los análogos de GLP-1, crece la relación de principios activos del subgrupo con lixisenatida, albiglutida y dulaglutida, los dos últimos autorizados y pendientes de comercialización en España. Como novedad, se señala la asociación de su uso con 
pequeños aumentos de la frecuencia cardiaca.
 
Los secretagogos de acción rápida (glinidas)
 pueden ser utilizados en lugar de las sulfonilureas en pacientes con horarios de comida irregulares o que desarrollan hipoglucemia postprandial tardía a una sulfonilurea.
 
Sobre los tratamientos asociados, no se recomiendan las asociaciones de inhibidores de DPP-4 con análogos de GLP-1, ni las de los inhibidores de SGLT2 con análogos de GLP-1.
 
La publicación del documento de posicionamiento coincide con el suplemento monográfico con las recomendaciones “Standards of Medical Care in Diabetes” que recoge las últimas evidencias que han surgido en el campo de la diabetes aprobadas por el comité ejecutivo de la ADA. Las novedades en este documento están comentadas en castellano en el blog de 
redGDPS.
 

ADA-EASD Position Statement 2015 Update Slides (complete)