Confirmado riesgo de insuficiencia cardíaca con saxagliptina y alogliptina

FDA

La FDA emitió un comunicado en febrero de 2014 en el que informaba sobre la solicitud, a los laboratorios que comercializan la saxagliptina, de los resultados del ensayo clínico SAVOR-TIMI 53 por sospecha de posible riesgo de insuficiencia cardíaca, los cuales parecían ser similares a los obtenidos en el estudio EXAMINE con alogliptina.

Estos resultados se consideraban preliminares y la FDA anunció que estudiaría todos los datos y publicaría los resultados de su análisis al finalizar la revisión.

Ayer los publicaron, y esto ha generado un nuevo comunicado de seguridad, donde la FDA confima la sospecha y añade a la ficha técnica la advertencia sobre riesgo de insuficiencia cardíaca en todos los medicamentos antidiabéticos que contengan saxagliptina y alogliptina, antidiabéticos del grupo Inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), que se utilizan junto con la dieta y ejercicio para disminuir la hiperglucemia en adultos con diabetes tipo 2.

Al evaluar los dos grandes ensayos clínicos encontraron que más pacientes que recibieron saxagliptina o alogliptina fueron hospitalizados por insuficiencia cardiaca en comparación con los pacientes que recibieron placebo. En el ensayo de saxagliptina, un 3,5% de los pacientes que recibieron el fármaco fueron hospitalizados por insuficiencia cardiaca en comparación con el 2,8% de los pacientes que recibieron un placebo (35 de cada 1.000 pacientes en comparación con 28 de cada 1.000 pacientes). En el ensayo de la alogliptina, el 3,9% de los pacientes tratados con alogliptina fueron hospitalizados por insuficiencia cardiaca en comparación con el 3,3% en el grupo placebo (39 de cada 1.000 pacientes en comparación con 33 de cada 1.000 pacientes).

Los factores de riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca incluyen antecedentes de insuficiencia cardíaca o renal.

Se recomienda a los profesionales sanitarios que consideren los beneficios y riesgos de la saxagliptina y la alogliptina antes de iniciar un tratamiento en pacientes con mayor riesgo de insuficiencia cardíaca. Además, deben observar si los pacientes que reciben estos fármacos presentan signos y síntomas de insuficiencia cardíaca, tales como:

– Inusual falta de aire durante las actividades diarias

– Dificultad para respirar cuando se acuesta

– Cansancio, debilidad o fatiga

– El aumento de peso con hinchazón de tobillos, piernas…..

Si se desarrolla insuficiencia cardíaca, suspender el tratamiento y monitorizar el control de la diabetes, cambiando a otro tratamiento antidiabético.

La espironolactona no mejora la IC con FE ventricular “conservada”

 
    
 
 
 
  
Muchos pacientes con insuficiencia cardiaca (IC) tienen una fracción de eyección (FE) del ventrículo izquierdo normal o casi normal. Tales pacientes comparten signos y síntomas comunes, así como un deterioro de la calidad de vida y un mal pronóstico con pacientes que tienen IC y una FE reducida ≤40%. No obstante, el beneficio de la mayoría de las terapias farmacoterapéuticas para la IC se limita a estos últimos.
 
La falta de evidencia favorable de los ensayos clínicos en los resultados relacionados con los pacientes con IC y FE conservada se refleja en las directrices actuales, las cuales especifican que todavía no ha habido ningún tratamiento que haya demostrado de manera convincente reducir la morbididad y mortalidad en estos pacientes.
 
Los antagonistas de receptores mineralocorticoides (espironolactona y eplerenona) han demostrado ser eficaces en la reducción de la mortalidad global y hospitalizaciones por fallo cardiaco en pacientes con IC y FE reducida y en aquellos con infarto de miocardio complicado por IC.
 
En estudios previos, estos fármacos mejoraron la función sistólica en pacientes con IC Y FE conservada pero su efecto sobre resultados clínicos no ha sido rigurosamente probado. Por ello se diseñó el estudio TOPCAT para determinar si el tratamiento con un antagonista de la aldosterona (espironolactona) mejoraría el pronóstico en pacientes de la IC con FE conservada.
 
Publicado en el NEJM, en este estudio aleatorizado y doble ciego, se asignaron 3.445 pacientes con IC sintomática y FE ventricular izquierda ≥ 45% para recibir espironolactona (15 a 45 mg día) o placebo. La variable principal utilizada fue la mortalidad por cualquier causa cardiovascular, paro cardíaco fracasado o la hospitalización por IC.
 
Con una media de seguimiento de 3,3 años, el resultado primario ocurrió en 320 de los 1.722 pacientes en el grupo de espironolactona (18,6 %) y 351 de 1723 pacientes en el grupo placebo (20,4 %) (RR 0,89; IC95%: 0,77 a 1,04, p = 0,14). De los componentes del objetivo primario, sólo la hospitalización por IC tenía una incidencia significativamente menor en el grupo de espironolactona que en el grupo placebo (206 pacientes [12,0% ] frente a 245 pacientes [14,2 %]; RR 0,83 ; CI 95 %, 0,69 a 0,99; P = 0,04). Ni las muertes totales ni hospitalizaciones por cualquier causa se ​​redujeron significativamente por la espironolactona.

El tratamiento con espironolactona estuvo asociado con un aumento de los niveles de creatinina en suero y una duplicación de la tasa de hiperpotasemia (18,7% frente a 9,1% en el grupo placebo) pero redujo la hipopotasemia. Con un seguimiento frecuente, no hubo diferencias significativas en la incidencia de eventos adversos graves.
 
El estudio concluye que en pacientes con IC y FE conservada, el tratamiento con espironolactona no redujo significativamente la incidencia de muerte por las variables estudiadas.
 

Aliskiren no aporta beneficios a la terapia convencional para IC (estudio ASTRONAUT)


 
El estudio ASTRONAUT (Aliskiren Trial on Acute Heart Failure Outcomes), se diseñó con el objetivo de evaluar si aliskiren (añadido a la terapia estándar) reducía la incidencia de muerte cardiovascular (CV) o rehospitalización por insuficiencia cardiaca a 6 meses, en pacientes que padecen un episodio de descompensación aguda de su insuficiencia cardíaca.
 
Se incluyeron 1639 pacientes, aleatorizados de forma doble ciega a recibir aliskiren (150-300 mg) o placebo.
 
Se ha publicado el estudio en la revista JAMA. Los resultados no muestran diferencias significativas ni en la variable principal compuesta por mortalidad CV o rehospitalización por IC a los 6 meses, así como en estas variables evaluadas al año (objetivo secundario).

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Los efectos adversos relacionados con hiperpotasemia, daño o insuficiencia renal o hipotensión, fueron más frecuentes en el grupo de tratamiento. En el análisis por subgrupos, tan solo una diferencia entre los pacientes diabéticos y no diabéticos en el seguimiento a un año y sin diferencias en el resto de subgrupos ni en el análisis a seis meses. 

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En conclusión, en pacientes con hospitalización por insuficiencia cardiaca con fracción de eyección ventricular izquierda reducida, añadir aliskiren a la terapia estándar no mejora la mortalidad CV o la rehospitalización por IC.

El análisis de subgrupos es consistente con estudios previos donde se observó un empeoramiento en los pacientes diabéticos que ya toman un fármaco que actúa sobre el sistema renina-angotensina-aldosterona.

Los autores proponen nuevas investigaciones para evaluar los efectos de la inhibición de la renina en una cohorte de pacientes con hospitalización por IC que excluya a los pacientes con diabetes mellitus.
 

Se recomienda no utilizar rutinariamente la combinación IECA y ARA II en insuficiencia cardiaca


 
Los fármacos inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina
(IECA) y los fármacos bloqueadores de receptores de angiotensina II (ARA-II) tienen efectos clínicos similares, pero difieren en su farmacología: los IECA bloquean la conversión de la angiotensina I en angiotensina II y previenen la destrucción de la bradikidina, mientras que los ARA II bloquean selectivamente el receptor AT1.
 
Por lo tanto, utilizando con la combinación IECA + ARA II se podría obtener un bloqueo más completo del sistema renina-angiotensina. La pregunta es: ¿en la práctica se traduce esto en un mejor resultado clínico para el paciente?
 
La insuficiencia cardíaca se caracteriza por la retención anormal de líquidos y la regulación del volumen. El exceso de angiotensina II y aldosterona contribuyen al empeoramiento de esta condición a través de la retención de sodio y la vasoconstricción aumenta la precarga y poscarga. Se ha postulado que la combinación de un IECA y ARA II puede proporcionar un beneficio. ¿Si o no?
 
– En general, los estudios han demostrado que la adición de un ARA II a la combinación de un IECA y un betabloqueante en pacientes con insuficiencia cardíaca no afectó la mortalidad por todas las causas, pero redujo significativamente la hospitalización por insuficiencia cardíaca y la puntuación combinada de hospitalización por insuficiencia cardiaca y mortalidad cardiovascular.
 
– Solo candesartán y valsartán tienen licencia para ser utilizados junto con un IECA en la insuficiencia cardíaca (ver tabla 1).
 
NICE ha revisado la evidencia para el uso combinado de IECA y ARA II en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica. Ellos recomiendan buscar consejo de un especialista (sic) y considerar la adición de un ARA II autorizado para la insuficiencia cardíaca si el paciente sigue siendo sintomático a pesar del tratamiento óptimo con un IECA y un betabloqueante.
 
La Sociedad Europea de Cardiología recomienda el uso de ARA II en pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 40% que permanecen sintomáticos a pesar del tratamiento óptimo con un IECA y betabloqueante.
 
El riesgo de eventos adversos, especialmente, disfunción renal e hiperpotasemia puede aumentar con la terapia de combinación.
 
Existe una cantidad limitada de datos en pacientes tratados con la combinación ARA II + IECA sin un betabloqueante.
 
Por otro lado, el mes pasado se publicó una revisión Cochrane, que estudiaba estos fármacos en la insuficiencia cardiaca. Encontraron 24 ensayos que asignaron al azar a los participantes a tomar ARA II o control (placebo o IECA) para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. Estos ensayos evaluaron los efectos de ARA II en mortalidad, morbilidad y abandono por efectos adversos, comparados con placebo o IECAS, en 25.051 pacientes con insuficiencia cardíaca y un seguimiento medio de 2 años.
 
La conclusión coincidente con NICE es que los ARA-II no fueron mejores que los IECA o placebo en la reducción del riesgo de muerte, incapacidad o ingreso en el hospital por cualquier motivo. Sin embargo, más pacientes abandonaron prematuramente el tratamiento con los ARA II comparado con placebo, debido a los efectos secundarios.
 
La conclusión no coincidente con NICE es que añadir un ARA II a un IECA tampoco redujo el riesgo de muerte o el ingreso hospitalario por cualquier motivo, en comparación con IECA solo, aunque los pacientes que tomaban la combinación abandonaron antes el tratamiento debido a los efectos secundarios.
 
CONCLUSIÓN FINAL: No se puede recomendar rutinariamente la combinación IECA+ARA II en insuficiencia cardiaca. Además, existen estudios realizados en otras patologías que demuestran que esta combinación no aumenta el beneficio pero si los efectos adversos.

Tabla 1.- Indicaciones autorizadas de IECA y ARA II
(Consultar ficha técnica de los diferentes productos en AEMPS)

Boletín Hemos Leído (4) 2009

Un nuevo número de Hemos Leído ya está disponible.
 
– En hipertensión: cuanto más simple, mejor
– Actualización de la guía para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca
– Rabdomiolisis asociada a sitagliptina y estatinas
– El ralenato de estroncio puede causar alopecia

Actualización de la guía para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca

Publicadas en Circulation las nuevas guías del ACC/AHA (Colegio Americano de Cardiología/Asociación Americana del Corazón) para el manejo de la insuficiencia cardiaca (IC) en adultos, se observan dos cambios en las recomendaciones de tratamiento respecto a las anteriores de 2005:
1.) Para pacientes con insuficiencia cardiaca sintomática y fracción de eyección disminuida se recomienda la combinación de hidralazina y nitratos para mejorar los resultados en pacientes afro-americanos con síntomas moderado-severos en tratamiento óptimo con IECA, betabloqueantes y diuréticos (Recomendación Clase I, nivel evidencia B).  Esta nueva recomendación se apoya en el ensayo A-HeFT publicado en 2004, donde 1050 pacientes afroamericanos con IC clase III y IV se asignaron a recibir placebo o hidralazina+dinitrato de isosorbide a dosis fija añadida a su tratamiento habitual para IC (el 88% de los pacientes estaba siendo tratado con diuréticos, un 69% con IECA y un 74% con betabloqueantes). El estudio, que finalizó anticipadamente, mostró una reducción de la mortalidad significativa (6.2% vs. 10.2% p=0.02), redujo el riesgo de hospitalización por IC y mejoró la calidad de vida.  
2.) Se recomienda  tratar a los pacientes con fibrilación auricular e insuficiencia cardiaca con una estrategia de mantenimiento del ritmo sinusal o con una estrategia de control de la frecuencia cardiaca (Clase IIa, nivel de evidencia A), pues no hay evidencia de superioridad de una sobre otra, como se desprende del estudio AF-CHF. 
El resto de recomendaciones permanece vigente. Se sigue prefiriendo los IECA a los ARA2 en la insuficiencia cardiaca sintomática y FE disminuida, salvo casos de intolerancia a los IECA.

Tratamiento antitrombótico en la IC: estudio WATCH

La revista Circulation publica online el estudio WATCH, finalizado en junio de 2003, a pesar de que sus principales resultados fueron ya presentados en 2004. Aunque inicialmente fue diseñado para incluir 4.500 pacientes con insuficiencia cardiaca crónica y FEVI ≤ 35%, finalmente solo incluyeron 1.587 debido a un lento reclutamiento (tanto como su publicación).
Se trata de un ensayo aleatorizado, parcialmente ciego (sólo para aspirina y clopidogrel) y abierto para warfarina, con un seguimiento medio de 1,9 años.
El objetivo del estudio era determinar si existían diferencias entre el tratamiento con warfarina (INR 2.5-3.0), aspirina (162 mg/día) y clopidogrel (75 mg/día) mediante la variable primaria compuesta de mortalidad por cualquier causa, infarto de miocardio no fatal e ictus no fatal. Los resultados no mostraron diferencias significativas en los tres tratamientos ensayados: warfarina vs. aspirina (HR 0.98; IC95% 0.86-1.12); clopidogrel vs. aspirina (HR 1.08; IC95% 0.83-1.40); y warfarina vs. clopidogrel (HR 0.89. IC95% 0.68-1.16).
El tratamiento con
warfarina se asoció con una menor incidencia de ictus no fatales que con clopidogrel y aspirina, aunque este beneficio podría ser compensado por un mayor riesgo de sangrado.
Los autores concluyen que para la variable principal ni warfarina ni clopidogrel muestran ser superiores a la aspirina en la población ensayada.

Irbersartan en IC con fracción de eyección normal: estudio I-PRESERVE

Irbesartan no aporta beneficios en pacientes con insuficiencia cardiaca y función sistólica normal según se desprende del estudio I-PRESERVE, publicado on-line en N Eng J Med.
Se trata de un estudio realizado en 4.128 mayores de 60 años con IC clase NYHA II-IV y una fracción de eyección ≥ 45%. Los pacientes fueron tratados aleatoriamente con irbesartan 300mg o placebo y seguidos durante 5 años. La variable principal compuesta incluyó mortalidad cardiovascular + hospitalización por causas cardiovasculares (insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, angina inestable, arritmia o ictus) y no mostró diferencias estadísticamente significativas frente al placebo (HR = 0.95; IC 95% 0.86-1.05; p=0,35).
Tampoco hubo diferencias en las tasas de mortalidad (HR = 1.00; IC 95% 0.88-1.14; p=0,98) ni en las tasas de hospitalización por causas cardiovasculares (HR = 0.95; IC 95% 0.85-1.08; p=0,44).
 
Estos hallazgos son concordantes con los resultados de otros dos estudios realizados con candesartan y perindoprilo en pacientes con IC y FE normal: CHARM-preserved  y PEP-CHF y contrastan con los beneficios mostrados por otros inhibidores del sistema renina-angiotensina, aunque estos realizados en pacientes con insuficiencia cardiaca con baja fracción de eyección: SOLVD, RALES, CHARM-alternative-added y Val-HeFT.

GISSI-HF rosuvastatina

Otra de las “sorpresas” del Congreso Europeo de Cardiología ha sido la presentación del ensayo GISSI-HF: Rosuvastatin Study que publica Lancet anticipadamente.
El objetivo del ensayo fue ver si el tratamiento con 10 mg de rosuvastatina comparado con placebo, disminuye las complicaciones cardiacas en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica sintomática clase II–IV y supone una extensión del ensayo GISSI (también publicado anticipadamente en Lancet) en el que valoran el beneficio de los ácidos grasos n3-poliinsaturados en estos pacientes.
El ensayo reclutó 4574 pacientes con insuficiencia cardiaca (40% isquémica, 57% con hospitalización el año anterior) que fueron asignados aleatoriamente al grupo activo o placebo. El 94% de los pacientes estaban siendo tratados con betabloqueantes, el 62% con espironolactona, el 40% con diuréticos y el 19% con amiodarona.
Con un seguimiento medio de
3,9 años, el nivel de col-LDL de los pacientes en el grupo de rosuvastatina disminuyeron un 26%, sin observarse diferencias significativas tanto en la mortalidad total (HR 1,00; IC95.5% 0,898-1,122) como en el riesgo de muerte o ingreso por problemas cardiacos (HR 1,01; IC99% CI 0,908-1,112), lo cual sorprende mucho dado los númerosos ensayos que documentan los beneficios del tratamiento con estatinas.
Los autores concluyen que 10 mg diarios de rosuvastatina no altera el curso de la enfermedad en pacientes con insuficiencia cardiaca isquémica o no isquémica. Respecto a la falta de efectividad, una posible explicación es que el nivel inicial de col-LDL en la mayoría de los pacientes ya estaba en el rango de normalidad (el 40% por debajo de 70 mg/dl).

 

Prevención secundaria de la CI: a mayor atención, igual resultado

Que las enfermedades cardiovasculares son la primera causa de muerte en nuestra sociedad, es desgraciadamente incuestionable. Que la Atención Primaria, por la capacidad de abordaje global del paciente, longitudinalidad y accesibilidad es el ámbito idóneo para desarrollar actividades de prevención secundaria, casi  nadie lo pone en duda. Por este motivo, hace tiempo que grupos de profesionales han dedicado recursos para averiguar cual es la panacea logística (la farmacoterapia la tenemos todos muy clara) que mejore estas cifras tan deprimentes. Estudios observacionales con nombres sonoros como PREVESE, PREMISE, ELIPSE, PRESENCIAP, PRESENTE, PRECIAR,… han evaluado el cumplimiento y grado de implementación de las mejores evidencias en la práctica médica.
Quien más, quien menos, comparte que un seguimiento más exhaustivo del paciente estable con antecedentes de cardiopatía isquémica, citándole, informándole y asesorándole para que tenga presente que su enfermedad la tiene que “cuidar” el mismo, cumpliendo estrictamente las recomendaciones de su médico, debiera reducir las complicaciones y la mortalidad asociada a la enfermedad.
Los investigadores del estudio ICAR han publicado en Medicina Clínica un esmerado ensayo clínico sobre este tema, en pacientes de Centros de Salud catalanes. Sorprendentemente, tras cinco años de seguimiento, concluyen que se obtienen los mismos resultados cuando se extreman los cuidados del paciente (ofrecerle consultas periódicas cada 3 meses con un protocolo perfectamente diseñado), que con los cuidados habituales que reciben en las consultas médicas de Atención Primaria de nuestra sanidad pública. Posiblemente no lo hagamos tan mal como se piensa.
Cualquiera que quiera reproducir esta intervención en su ámbito de actuación, ya sabe a lo que atenerse (gracias por publicarlo), pero en este caso concreto, no podemos aplicar el dicho de: “el ojo del amo engorda al caballo”.