La FDA relaja el uso de metformina para pacientes con insuficiencia renal leve –moderada

FDA

Actualmente las principales guías de practica clínica recomiendan de forma unánime el uso de metformina como terapia inicial de elección en la amplia mayoría de pacientes con diabetes tipo 2. Esta posición de privilegio de la metformina no es casualidad, sino que viene avalada por numerosos ensayos clínicos y metaanálisis que demuestran los diversos beneficios de su empleo, y que se ha traducido en un considerable despliegue en su utilización, tal como podemos ver en el Informe de utilización de antidiabéticos en España 2000- 2014.

Desde el punto de vista negativo, a partir de la década de los setenta el tratamiento con metformina y otras biguanidas se ha asociado con un mayor riesgo de desarrollar acidosis láctica. Esta circunstancia provocó la retirada del mercado de butformina y fenformina y retrasó la introducción de metformina en Estados Unidos hasta 1995. En nuestro país, su comercialización fue autorizada en 1982. Pero, ¿realmente el tratamiento con metformina se asocia a un incremento en el riesgo de desarrollar acidosis láctica? Pregunta que desde hace años ya se vienen barruntando los profesionales de nuestro entorno, y que la FDA parece que ha tenido a bien el revisar.

En la ficha técnica y etiquetado de fármacos con metformina, actualmente se indica que su uso está contraindicado si el aclaramiento de creatinina es < 60 mL/min. El motivo es que este principio activo se elimina por filtración glomerular y por secreción tubular, siendo su semivida de eliminación de 6,5 horas. En caso de que la función renal esté alterada, la semivida de eliminación aumenta considerablemente, acumulándose el fármaco el plasma, y aumentando por tanto el riesgo de acidosis láctica (complicación metabólica rara, pero grave dado que tiene una alta mortalidad si no se instaura un tratamiento de forma precoz).

Pese a que en la ficha técnica se restringe su uso a aclaramientos por encima de 60 mL/min, cabe decir que existen publicadas recomendaciones sobre el tratamiento farmacológico de la diabetes en pacientes con insuficiencia renal en dónde se contempla el uso de la metformina a partir de aclaramientos por encima de 45 mL/min.

Anuncia ahora la FDA que tras revisar la literatura, considera que su uso es seguro en pacientes con insuficiencia renal leve y en algunos pacientes con insuficiencia renal moderada.

Esta decisión viene sustentada además, por la existencia de estudios de base poblacional y series de casos retrospectivos llevados a cabo tanto en Estados Unidos como en otros países, en donde se observa cómo la metformina se utiliza a menudo en la práctica clínica fuera de las indicaciones actuales y se prescribe para pacientes con enfermedad renal crónica leve-moderada. La FDA considera por tanto, que su uso es “seguro”, por ello va a solicitar a los laboratorios que comercializan estos medicamentos cambios en el “etiquetado” que reflejen esta nueva información, así como recomendaciones específicas sobre el uso de la metformina en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada, entre las que se encuentran las siguientes:

  • Antes de iniciar un tratamiento con metformina, obtener la tasa de filtrado glomerular del paciente. Se recomienda utilizar como parámetro de función renal la tasa de filtración glomerular (eGFR), en lugar de la concentración de creatinina sérica, ya que esta tasa proporciona una mejor estimación de la función renal, considerando parámetros adicionales importantes como son la edad, sexo, raza o peso.
  • La metformina sigue estando contraindicada si eGFR < 30 mL/min/1,73 m2
  • No se recomienda iniciar un tratamiento con metformina si el eGFR está entre 30-45 mL/min/1,73 m2
  • Medir al menos una vez al año la tasa de filtrado glomerular a todos los pacientes en tratamiento con metformina. En pacientes con mayor riesgo de desarrollar insuficiencia renal (ancianos), esta función renal se debería monitorizar más frecuentemente.
  • Si durante el tratamiento, el filtrado cae por debajo de 45 mL/min/1,73 m2, valorar la relación beneficio/riesgo de continuar con el tratamiento. Si el filtrado desciende por debajo de 30 mL/min/1,73 m2, suspender el tratamiento con metformina.
  • Interrumpir los tratamientos con metformina antes de un contraste de imagen iodado en pacientes con filtrados entre 30-60 mL/min/1,73 m2, en pacientes con enfermedad hepática, alcoholismo o insuficiencia cardíaca. Reevaluar el filtrado tras las 48 horas del contraste de imagen, y si la función renal es estable, en tal caso reiniciar el tratamiento.

De momento nuestras fichas técnicas europeas siguen indicando como contraindicación cuando el aclaramiento de creatinina es menor de 60 ml/min. Sí que recomiendan igualmente valorar el aclaramiento de creatinina antes de iniciar el tratamiento y regularmente desde su inicio una vez al año en pacientes con función renal normal y al menos, de 2 a 4 veces en pacientes con aclaramiento de creatinina próximo al límite inferior del valor normal y en pacientes de edad avanzada.

Atorvastatina más renoprotectora que rosuvastatina en diabéticos con enfermedad renal crónica


 
Datos experimentales y clínicos sugieren que la dislipidemia podría aumentar la tasa de progresión de la enfermedad renal crónica, a través de efectos sobre la microvasculatura renal y la regulación de las vías de señalización intracelulares implicadas en la inflamación y fibrogenesis. 
 
Sin embargo, el papel de los tratamientos hipolipemiantes en la protección renal en pacientes con diabetes no está claro. En el ensayo clínico PLANET I se ha evaluado los efectos de la rosuvastatina y atorvastatina en la excreción urinaria de proteínas mediante la evaluación de los cambios en la creatinina desde el inicio del tratamiento hasta la semana 52 en pacientes con diabetes tipo 1 o 2, con proteinuria moderada e hipercolesterolemia leve. 
 
El PLANET I (Prospective evaLuation of proteinuriA and reNal function in diabETic patients with progressive renal disease I) se diseñó como un estudio doble ciego, aleatorizado, de grupos paralelos realizado en 147 centros de investigación en Argentina, Brasil, Bulgaria, Canadá, Dinamarca, Francia, Hungría, Italia, México, Rumania, y los EE.UU.
 
Se incluyeron pacientes con diabetes tipo 1 o 2, mayores de 18 años con proteinuria (cociente proteína/creatinina [UPCR] 500-5000mg/g) y en tratamiento estable con IECAs, ARA II o ambos. Se asignaron aleatoriamente los participantes a atorvastatina (80mg), o rosuvastatina (10 mg o 40 mg) durante 52 semanas. El objetivo primario fue el cambio desde el inicio hasta la semana 52 de la UPCR media en cada grupo de tratamiento. El estudio se ha registrado en ClinicalTrials.gov, número NCT00296374.
 
Se incluyeron 353 pacientes: 118 fueron asignados a 10mg de rosuvastatina, 124 a 40mg rosuvastatina y 111 a 80mg de atorvastatina. De todos ellos, 325 pacientes fueron incluidos en la población por intención de tratar. Los valores basales de UPCR a las 52 semanas fueron de 0,87 (IC95%: 0,77-0,99; p=0,033) con atorvastatina 80mg, 1,02 (IC95%: 0,88-1,18; p=0,83) con rosuvastatina 10mg y 0,96 (IC95%: 0,83-1,11; p=0,53) con rosuvastatina 40 mg. 
 
En un análisis post-hoc para comparar las estatinas, se combinaron los datos de PLANET I con los de PLANET II (un estudio aleatorizado en paralelo similar de 237 pacientes con proteinuria pero sin diabetes, registrados en ClinicalTrials.gov, NCT00296400). En este análisis, atorvastatina 80 mg disminuyó significativamente el valor de la UPCR comparado con la rosuvastatina 10mg (-15,6%, IC95%: -28,3 a -0,5; p=0,043) y rosuvastatina 40 mg (-18,2%, IC95%: -30,2 a -4,2; p=0,013). Los eventos adversos se produjeron en 69 de 116 pacientes (60%) en el grupo de rosuvastatina 10 mg, 79 de 123 pacientes (64%) en el grupo de rosuvastatina 40 mg y 63 de 110 pacientes (57%) en el grupo de atorvastatina 80 mg. Eventos renales ocurrieron en nueve (7,8%), en 12 (9,8%) y en 5 (4,5%) respectivamente.
 
A la vista de estos resultados, los autores concluyen que, a pesar de que altas dosis de rosuvastatina reducen en mayor medida las concentraciones de lípidos en plasma, la atorvastatina parece tener más efectos renoprotectores en la población con enfermedad renal crónica estudiada.
 

Posible interacción entre metotrexato y los IBP


 

La Agencia Canadiense acaba de notificar a sus profesionales sanitarios un cambio en el apartado de seguridad de la ficha técnica del metotrexato y los inhibidores de la bomba de protones (IBP), en el que se actualiza información sobre la potencial interacción cuando se combinan estos fármacos.
 
El uso de forma simultánea, podría aumentar la cantidad de metotrexato en la sangre, favoreciendo la aparición de efectos adversos. Los posibles riesgos incluyen: insuficiencia renal, bajo recuento de glóbulos rojos, inflamación del tracto digestivo, latidos cardíacos irregulares, dolor muscular, infecciones y diarrea.
 
Actualmente, en las fichas técnicas consultadas y disponibles en CIMA de presentaciones de metotrexato en España, se recoge que es posible la interacción entre este y los IBP. Concretamente se describe que metotrexato con omeprazol podría producir un retraso en la eliminación del metotrexato, y que con pantoprazol se ha declarado un caso en el que aparecieron mialgias y escalofrios.
 

Metanálisis sobre efecto de la combinación Aliskiren-IECA ó ARA II: riesgo de hiperpotasemia

 
 
Aliskiren, inhibidor directo de la renina, ha sido objeto recientemente de una alerta de seguridad, basándose en la interrupción del ensayo clínico ALTITUDE, cuyo objetivo fue evaluar la reducción de la morbimortalidad cardiovascular y renal de la combinación en diabéticos tipo 2 con alto riesgo de eventos cardiovasculares y renales. Pero anteriormente, ya se había publicado un metanálisis para determinar si el uso combinado de aliskiren e IECAs o ARA-II se asociaba a un riesgo aumentado de hiperpotasemia e insuficiencia renal. 
 
Para ello, los autores recogieron datos de 10 ensayos clínicos (incluyendo un total de 4.814 pacientes) en los que se ofrecían resultados sobre los niveles de potasio y función renal de pacientes hipertensos tratados con aliskiren, IECAs o ARA-II o una combinación de estos. El objetivo primario del metanálisis fue la aparición de hiperpotasemia, definida como un potasio sérico >5,5 mmol/l; la cual se estratificó en moderada (5,5-5,9 mmol/l) y severa (≥6 mmol/l). El objetivo secundario era la aparición de insuficiencia renal, definida como una creatinina sérica >2 mg/dl.
 
Los resultados mostraron que el riesgo de hiperpotasemia fue mayor en pacientes que tomaban la combinación de aliskiren e IECAs o ARA-II que en aquellos que tomaban IECAs o ARA-II en monoterapia (RR 1,58; IC 95% 1,24-2,02; con una diferencia de riesgo de 0,02, IC 95% 0,01-0,04; y, un número necesario para dañar de 43, IC 95% 28-90) o aliskiren en monoterapia (RR 1,67; IC 95% 1,01-2,79; con una diferencia de riesgo de 0,02, IC 95% 0,01-0,03; y, un número necesario para dañar de 50, IC 95% 33-125). 
 
Sin embargo, las diferencias fueron significativas solo en aquellos pacientes en los que aparecía hiperpotasemia moderada. Por otra parte, el riesgo de presentar insuficiencia renal no fue significativamente mayor en aquellos pacientes con combinaciones de estos fármacos (RR 1,14, IC 95% 0,68-1,89 para IECAs o ARA-II en monoterapia; y RR 0,80, IC 95% 0,31-2,04 para aliskiren en monoterapia).
 
Los autores concluyen que la combinación de aliskiren e IECAs o ARA-II aumenta un 50% el riesgo de hiperpotasemia comparado con IECAs o ARA-II en monoterapia y un 70% comparado con aliskiren como único fármaco.
 
En conclusión, como ya se recomienda en las guías de hipertensión arterial, la mejor combinación de fármacos antihipertensivos es la asociación de principios activos que actúen a distintos niveles (sistema renina-angiotensina-aldosterona, diuréticos, antagonistas del calcio, betabloqueantes) cuando no es eficaz la monoterapia. En el caso de que se utilice el doble bloqueo del sistema renina angiotensina, se deberá monitorizar de forma estrecha la posible aparición de hiperpotasemia. 
 

AEMPS: vigilancia de la función renal en pacientes con dabigatrán


 
Si hace una semana advertíamos del riesgo de sangrado con dabigatrán, ahora es la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) la que informa a los profesionales sanitarios sobre las nuevas recomendaciones de vigilancia y control de la función renal en pacientes antes de iniciar el tratamiento con dabigatrán y a lo largo del mismo.
 
Dabigatrán es un anticoagulante oral, inhibidor de la trombina, autorizado para las siguientes indicaciones:
 
• Prevención primaria de episodios tromboembólicos venosos en pacientes adultos sometidos a cirugía de reemplazo total de cadera o cirugía de reemplazo total de rodilla, programada en ambos casos.
 
• Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular con uno o más factores de riesgo.
 
La aparición de episodios hemorrágicos es una posible reacción adversa, conocida y frecuente para dabigatrán. En los ensayos clínicos se observaron en el 14% de los pacientes tratados en cirugía de cadera o de rodilla y en el 16,5% de los pacientes tratados con fibrilación auricular.
 
Dado que la eliminación de dabigatrán se realiza mayoritariamente por vía renal, la insuficiencia renal, entre otros, constituye un factor de riesgo para la aparición de episodios hemorrágicos. Su uso está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave.
 
Adicionalmente, existen otros factores que incrementan el riesgo de sangrado durante el tratamiento con dabigatrán como son la edad > 75 años, insuficiencia renal moderada, bajo peso corporal, interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas con otros medicamentos, o patologías que comportan riesgo hemorrágico, (ver advertencias y precauciones en ficha técnica).
 
Recientemente se han notificado en Japón varios casos mortales de hemorragias en pacientes tratados con dabigatrán. Eran pacientes de edad avanzada (de 70 a 100 años), y algunos de ellos padecían insuficiencia renal grave, que constituye una contraindicación del uso de dabigatrán en Europa. Como consecuencia, las agencias de medicamentos europeas han revisado la información disponible sobre los casos de hemorragias notificados con dabigatrán.
 
La conclusión de esta revisión ha sido que, con objeto de minimizar el riesgo de hemorragia, es necesario insistir en que no deben tratarse con dabigatrán pacientes con insuficiencia renal grave, siendo necesario ajustar la dosis en aquellos con algún deterioro de la función renal. Para ello, ésta se debe valorar en los pacientes antes de iniciar el tratamiento y durante el mismo. Esto es especialmente relevante en pacientes de edad avanzada, en aquellos que pudieran tener insuficiencia renal no diagnosticada o en situaciones clínicas que puedan conducir al deterioro de la función renal.
 
Por ello, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP), comité científico de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) constituido por representantes de todas las agencias nacionales europeas, ha recomendado modificar la ficha técnica de Pradaxa® con objeto de intensificar las precauciones relativas al control de la función renal en pacientes candidatos al tratamiento con dabigatrán o que ya lo están recibiendo.
 
Las nuevas recomendaciones de control de la función renal son las siguientes:
 
• Antes de iniciar el tratamiento con dabigatrán debe evaluarse la función renal en todos los pacientes, calculando el aclaramiento de creatinina (ACr), con el fin de excluir a pacientes con insuficiencia renal grave (ACr<30 ml/min). 
 
• Durante el tratamiento, debe evaluarse la función renal en determinadas situaciones clínicas cuando se sospeche que la función renal podría disminuir o deteriorarse (hipovolemia, deshidratación, uso concomitante de determinados medicamentos). 

En pacientes mayores de 75 años o en pacientes con insuficiencia renal moderada o leve, debe evaluarse la función renal al menos una vez al año.
 

 Estas recomendaciones se incluirán próximamente en la ficha técnica, así como en las guías de prescripción y tarjeta de información para el paciente.
 
La AEMPS recomienda a los profesionales sanitarios: 
 
• Seguir estrictamente estas nuevas recomendaciones de control de la función renal en los pacientes en tratamiento con dabigatrán, o candidatos al mismo. 
 
• Valorar otros factores de riesgo de hemorragia y seguir las precauciones de empleo del medicamento, así como vigilar las posibles interacciones farmacológicas, descritas en la ficha técnica (interacciones farmacodinámicas: AAS, AINEs, Clopidogrel, entre otros; farmacocinéticas: amiodarona, claritromicina, ketoconazol, entre otros).

Exenatida y alteraciones de la función renal


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La FDA ha informado a sus profesionales sanitarios y a pacientes, sobre las recientes modificaciones que se van a producir en la ficha técnica de Byetta® (Exenatida), un nuevo incretin-mimetico empleado para la diabetes tipo 2 que, según información recogida durante el proceso de post-comercialización, se asocia con casos de insuficiencia y fallo renal en pacientes en tratamiento con dicho fármaco.
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Entre abril 2005 y octubre de 2008, la FDA recibió 78 casos de sospecha de función renal alterada (62 casos de fallo renal agudo y 16 casos de insuficiencia renal). Este efecto adverso apareció entre los 3 primeros días y los 2 años de inicio de tratamiento, observándose en pacientes de entre 23 y 83 años (promedio de edad de 60 años). Algunos casos sucedieron en pacientes con enfermedad renal pre-existente, o en pacientes con uno o más factores de riesgo de desarrollar fallo renal.aPese a que la cantidad de pacientes tratados con este fármaco fue elevada durante dicho periodo y la aparición de este efecto adverso es poco frecuente, la FDA informa:
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a         No utilizar exenatida en pacientes con insuficiencia renal grave (Cl creatinina <30 ml/min) o enfermedad renal en estadio final.
         Precaución de emplear exenatida en pacientes con insuficiencia renal moderada (Cl creatinina entre 30-50 ml/min)
         Monitorizar cuidadosamente la función renal y signos en todos los pacientes en tratamiento con exenatida (creatinina plasmática, cambios en la orina, hinchazón de piernas, aumento de presión arterial, dolor de espalda,…). En caso de sospecha de alteración renal, evaluar si es necesario continuar el tratamiento con exenatida.
         Informar a los pacientes en tratamiento con exenatida sobre los posibles efectos adversos, y su relación beneficio/riesgo. Hacerles también entender que la alteración renal puede ser también una consecuencia de la diabetes, independientemente del riesgo asociado al tratamiento con exenatida.
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Saber que: otras enfermedades crónicas como la hipertensión o la pancreatitis, así como el uso concomitante de ciertos medicamentos, como AINEs, diuréticos o antihipertensivos, pueden también aumentar el riesgo de desarrollar alteraciones de la función renal. Y si el paciente refiere nauseas, vómitos o deshidratación, también hay que tener en cuenta que estos síntomas pueden contribuir a dichas alteraciones de la función renal.A
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En la ficha técnica disponible actualmente en nuestro entorno se indica: 
         No es necesario un ajuste de la dosis de BYETTA en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina entre 50-80 ml/min).
         En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina entre 30-50 ml/min), se debe proceder cuidadosamente en el escalado de la dosis de 5 μg a 10 μg (ver sección 5.2).
         El uso de BYETTA no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal terminal o grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (ver sección 4.4).

Documento de consenso SEN-SEMFYC sobre la Enfermedad Renal Crónica

La revista Nefrología, revista oficial de la Sociedad Española de Nefrología (SEN), ha publicado en su último número, el Documento de consenso SEN-SEMYC sobre la enfermedad renal crónica (ERC). El objetivo de este documento es proporcionar recomendaciones que permitan promover el tratamiento óptimo de los pacientes con ERC y aportar criterios unificados y concisos de definición y derivación de la ERC.
En una carta al director en el mismo número de la revista, se señala la necesidad de ajustar los criterios de derivación a Nefrología en función de la capacidad del Servicio para atender a los pacientes. Los autores señalan que la puesta en marcha de un protocolo común con atención primaria supuso un incremento del 40% en las visitas por ERC. Por ello proponen en su protocolo unos criterios de derivación más selectivos en función de la edad y del valor estimado del filtrado glomerular.

Estatinas para enfermos renales crónicos

Un paciente con enfermedad renal crónica tiene, además de la propia disfunción renal, otros factores de riesgo que le predispone a sufrir un evento cardiovascular (p.e. anemia, factores que le predisponen a calcificación vascular). Por ello, puede que las estatinas no sean igual de efectivas para prevenir los efectos cardiovasculares como en la población general, siendo estos pacientes menos propensos a ser tratados con estatinas después de un evento cardiovascular.
En un reciente meta-análisis publicado en BMJ, los autores pueden vislumbrar varias respuestas, resumidas en el editorial, respecto al empleo de estatinas en este grupo de población.
1.     ¿Es favorable la relación beneficio-riesgo al tratar con estatinas a pacientes con enfermedad renal crónica (pre-diálisis, diálisis y trasplantados) de alto riesgo CV?
En pacientes en pre-dialisis, el RR de mortalidad por cualquier causa fue de 0,81 (IC 95% 0,74- 0,89) para los pacientes que recibieron estatinas. Estos resultados se deben interpretar teniendo en cuenta que los estudios incluyen pacientes con tasas de filtración glomerular alrededor de 30 ml/min/1,73 m2 (estadios I-III) y los resultados están dirigidos por la elevada contribución del estudio PPP (pravastatin pooling project). Sólo se incluyeron en los ensayos unos pocos pacientes que no estando en diálisis, tenían una tasa de filtración glomerular <30 ml/min/1,73 m2 (estadio IV).
El meta-análisis de estudios en pacientes en diálisis y trasplantados no encontró beneficios en término de mortalidad por todas las causas. Se encontraron reducciones del 20 % de riesgo de mortalidad CV, sin diferencias según el estadio de la enfermedad. Las estatinas también disminuyeron el riesgo de eventos CV no fatales frente al placebo, siendo consistente el efecto en pacientes en pre-diálisis y diálisis, sin una interacción significativa.
En términos de seguridad, los autores no encontraron un incremento de riesgo de problemas de función hepática o elevación de niveles de creatina kinasa (marcador de riesgo de rabdomiolosis).
Los resultados sugieren que el beneficio de las estatinas en prevención se puede aplicar a población con baja filtración glomerular, en diálisis y en trasplantados renales, siempre y cuando se consideren pacientes con alto riesgo CV o tengan una enfermedad CV establecida.
2. ¿Previenen los eventos cardiovasculares en pacientes con alto riesgo CV por la propia enfermedad renal crónica (baja filtración glomerular o albuminuria)?
No se dispone de ensayos clínicos de larga duración para contestarlo. El estudio SHARP podrá dar respuestas, pero hasta entonces, el hecho de tener una tasa de filtración glomerular disminuída o estar en diálisis no debe considerarse una indicación para tratar con estatinas. 
3.  ¿Previenen la progresión de la insuficiencia renal y la progresión a una enfermedad renal establecida?
Encontraron que las estatinas reducen de forma modesta la proteinuria (-0,73 g/h; IC95% -0.95 a -0,52) pero no afectan a la reducción de las tasas de filtración glomerular (1,48 ml /min; IC95% -2,32 a – 5,28). Estas variables son subrogadas, y de momento seguimos sin ensayos que midan resultados clínicamente relevantes en la progresión o en la resolución final de un estadio de enfermedad renal.
La información disponible sugiere que el umbral de riesgo CV para tratar a la mayoría de pacientes con tasas de filtración glomerular de 30-60 ml/min/1,73 m2 debería ser el mismo que para tasas mayores. Esto podría probablemente extenderse a pacientes con tasas de filtración glomerular por debajo de 30, así como a pacientes en diálisis o trasplantados.
El ensayo SHARP responderá definitivamente si la baja tasa de filtración glomerular, o la diálisis son indicaciones para el tratamiento con agentes reductores del colesterol, para prevenir los eventos cardiovasculares y la progresión hacia una enfermedad renal.Hasta que tengamos esos resultados, los datos no soportan el uso de las estatinas para estas situaciones.