No se autorizan todos los biosimilares que se fabrican

EMA 2011

La comercialización en 2006 del primer biosimilar, la somatropina (hormona del crecimiento), inauguró la aparición una nueva familia de medicamentos cuya particularidad se basa en la obtención por biotecnología de un fármaco que contiene una versión de la sustancia activa de un producto biológico original ya autorizado.

Últimamente se está escribiendo y opinando mucho sobre ellos, debido fundamentalmente a la pérdida de la patente de los medicamentos biológicos más vendidos en el mundo, con la consiguiente disminución de sus enormes ingresos económicos (los biológicos generan el 40-50% del gasto hospitalario).  No vamos a redundar en todo lo dicho, así que aquí dejamos algunos enlaces:

Medicamentos biosimilares, despejando dudas

Biosimilares, el camino ha comenzado

Primeros apuntes sobre biosimilares

Documento de posicionamiento de la Sociedad Española de Reumatología sobre fármacos biosimilares

Posicionamiento Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria

Posicionamiento sobre identificación, intercambiabilidad y sustitución de medicamentos biosimilares de la Sociedad Española de Farmacologia Clínica

Posicionamiento Sociedad Española de Oncologia Médica sobre los anticuerpos biosimilares

Los biosimilares, a diferencia de los genéricos, no se prescriben por principio activo y no son intercambiables con el original. Están elaborados por un fabricante diferente, en nuevas líneas celulares, nuevos procesos y nuevos métodos analíticos. Se trata de medicamentos similares pero no exactamente idénticos.

No obstante, una vez aprobados por las autoridades, se pueden utilizar para las mismas indicaciones que el original. Recientemente se ha comercializado un biosimilar de la insulina glargina (Abasaglar®) que es el primero que se puede prescribir desde atención primaria.

En el boletín de noviembre 2015, la Agencia Española del Medicamento ha  informado sobre la denegación de comercialización de un fármaco biosimilar de la insulina humana (Solumarv®), siendo el medicamento de referencia Humulin S y cuya indicación es el tratamiento de pacientes diabéticos que requieren insulina para controlar la glucemia.

En los estudios presentados, Solumarv ha mostrado ser similar al producto de referencia en términos de actividad biológica y en el manejo que el organismo hace del medicamento. En dos ensayos clínicos en pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2 se comparó además la seguridad y la eficacia de Solumarv frente a Humulin S.

Sin embargo, el Comité de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Europea de Medicamentos (CHMP) cuestionó el proceso de fabricación de Solumarv ya que la compañía no lo describió con suficiente detalle, no siendo posible demostrar que el producto Solumarv empleado en los estudios clínicos, fuera representativo de los lotes destinados al mercado y que su calidad fuera comparable a la del Humulin S.

El Comité concluyó que Solumarv no podía considerarse biosimilar del Humulin S y por lo tanto denegó la autorización de comercialización.

La decisión final está pendiente y de acuerdo a la legislación vigente, la compañía que ha solicitado la autorización puede solicitar la reexaminación de la opinión en el plazo de 15 días desde la recepción de la notificación de la opinión negativa.

Ensayo ORIGIN: efectos de la insulina basal sobre los eventos cardiovasculares

En 2009, varios estudios epidemiológicos publicados en la revista Diabetología asociaron el uso de la insulina glargina con el desarrollo de cáncer. Su efecto fue inmediato, publicándose Notas Informativas de Seguridad al respecto. En la última nota de la AEMPS de Septiembre de 2009, se trasladaba que, dadas las limitaciones metodológicas y los resultados inconsistentes de los estudios, no se podía confirmar ni descartar la asociación entre insulina glargina y desarrollo de cáncer.
 
Hemos podido leer varias entradas en el blog de RedGDPS, desgranando más estudios farmacoepidemiológicos publicados durante 2011 y 2012 sobre el mismo tema. Esperábamos resultados de estudios de alta calidad, y por fin podemos hablar de la aportación del ensayo ORIGIN, recientemente publicado en el NEJM.
 
 

 

El ORIGIN se diseñó para evaluar el impacto del control de la glucemia con insulina basal (IB) sobre el número de eventos cardiovasculares, dadas las discrepancias entre los resultados del ensayo ACCORD y el UKPDS.
 
Se aleatorizaron a 12.537 pacientes (media de edad de 63,5 años, 35% mujeres) con factores de riesgo cardiovascular más pre-diabetes o diabetes incidente, para recibir insulina glargina (objetivo glucémico de ≤ 95mg/dL) o cuidados estándar (tratados según juicio del investigador y las guías locales -ver Tabla S2 del Apéndice- en la que se muestra las diferencias de tratamiento al final del estudio entre ambos grupos), y en otra rama ácidos grasos omega 3 o placebo, siguiendo un diseño factorial 2×2.
 
Los resultados respecto a la eficacia de los Omega 3 se publican en el mismo número del NEJM, pero podemos traducir y resumir que “la suplementación con 1-3 gr de ácidos grasos no reduce el ratio de eventos cardiovasculares en pacientes de alto riesgo cardiovascular”.
 
Respecto a la insulina, los objetivos primarios medían, por una parte, una variable compuesta por: infartos de miocardio, accidente cerebrovascular no fatal o muerte de origen cardiovascular. La segunda variable primaria se componía por estos eventos citados, más los casos de revascularización u hospitalización por insuficiencia cardíaca. También se compararon los resultados microvasculares, incidencia de diabetes (en aquellos con pre-diabetes), hipoglucemias, efecto en el peso y desarrollo de cáncer.
 
El seguimiento medio fueron 6,2 años, no encontrando diferencias en la primera variable coprimaria (HR 1,02; IC 95%: 0,94- 1,11, p= 0,63) ni tampoco en la segunda (HR 1.04; IC 95%: 0.97 – 1.11). Respecto a incidencia de nueva diabetes a los tres meses, la OR fue de 0,80 (IC 95% 0.61- 1.00; p= 0,05). Tampoco se encontraron diferencias significativas en la aparición de cáncer entre los pacientes tratados con glargina o la terapia estándar (HR 1,00; IC 95%: 0.88- 1.13).
 
En lo que si se encontraron diferencias a favor del tratamiento estándar, fue en el ratio de hipoglucemias severas (0,31 vs 1 por cada 100 personas año), y en la ganancia de peso (incremento de 0,5 kg vs 1,6 kg con la glargina).
 
Los autores concluyen que la terapia basal con insulina glargina durante más de 6 años, tiene un efecto neutro sobre los eventos cardiovasculares y la aparición de cáncer.
 
En Evalmed analizan, mediante la metodología GRADE, este ensayo.
 

Problema de suministro de insulina glulisina (Apidra®)


 

Sanofi Aventis Deutschland GMBH, titular de la autorización de comercialización, ha informado a la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) de un problema de suministro de Apidra®, medicamento con insulina glulisina para el tratamiento de la diabetes mellitus, que afecta en España al suministro de los siguientes medicamentos:
 
·         Apidra® 100 Unidades/ml, optiset solución inyectable en pluma precargada (CN: 651458)
·         Apidra® 100 Unidades/ml, solostar solución inyectable en pluma precargada (CN: 656073)
 
Insulina glulisina es un análogo de insulina de acción rápida (se obtiene por tecnología de ADN recombinante en Escherichia coli) que se utiliza en combinación con insulinas de acción intermedia o prolongada, u otros análogos de la insulina. También se puede utilizar en combinación con otros medicamentos (vía oral) para tratar la diabetes.
 
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH informó de un vertido accidental que se produjo el 11 de julio de 2011 en la planta donde se fabrica el medicamento en Frankfurt, Alemania. La fabricación se ha suspendido temporalmente mientras se llevan a cabo las correspondientes investigaciones internas. Esta situación se traducirá en un retraso en la liberación de los lotes de Apidra en el mercado de la Unión Europea. El problema de suministro en España afecta a las plumas precargadas, OptiSet y SoloStar. No afecta a viales de Apidra o cualquier otra insulina de Sanofi.
 
Se prevé que el suministro normal se reanude a principios de 2012. Hasta entonces se esperan problemas de suministro. Las plumas precargadas de insulina glulisina que hay actualmente en el mercado se pueden usar con total seguridad.
 
El Comité de Medicamentos de Uso Humano de la EMA (CHMP) ha elaborado unas recomendaciones para el manejo de esta situación y asegurar que los pacientes continúan recibiendo el tratamiento apropiado durante este problema de suministro temporal. Por ello ha acordado que la compañía debe enviar una carta a los profesionales sanitarios explicando la situación específica de suministro que se va a producir en cada país, junto con recomendaciones para manejar la situación.
 
En España, teniendo en cuenta las necesidades de cada paciente, las principales recomendaciones, mientras dure este problema de suministro, son las siguientes:
 

  • Los pacientes pueden pasar a un tratamiento con análogo de insulina de acción rápida alternativo, por ejemplo, insulina lispro (Humalog®) o insulina aspart (NovoRapid®), bajo la supervisión de un profesional sanitario y con una estrecha monitorización de los niveles de glucosa en la sangre.
      
  • En caso de que no sea apropiado el uso de los análogos de acción rápida de insulina, los tratamientos de los pacientes podrían cambiar a insulina humana regular (estándar) de acción corta (Actrapid®). Como estas insulinas tienen un inicio de acción más lento y una mayor duración de acción que Apidra, este cambio debería hacerse bajo la supervisión directa de un profesional sanitario, con un control más frecuente de los niveles de glucosa en la sangre y ajuste de dosis, si se considera sea necesario.

 

 A nivel hospitalario seguirán estando disponibles los viales de Apidra.

Boletín Hemos Leído (6) 2009

Un nuevo número de Hemos Leído ya está disponible.

– Reflexiones sobre la insulina glargina y posible asociación con desarrollo de cáncer

 

 

De la evidencia científica a la evidencia de la práctica de los antidiabéticos en España

Entre los pilares del abordaje terapéutico de la diabetes se encuentran, además del control de los niveles de glucemia y de los factores de riesgo cardiovascular, el tratamiento farmacológico, la modificación de los estilos de vida, y la educación sanitaria y autocontrol de la enfermedad. Si bien el binomio dieta-ejercicio debería ser el primer escalón del abordaje terapéutico de la diabetes, en la práctica el tratamiento farmacológico está casi siempre presente. 
 
Información Terapéutica del Sistema Nacional de Salud acaba de publicar una recopilación de la información sobre el consumo de antidiabéticos en España desde 1992 hasta 2008, obtenida de la base de datos que gestiona la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios del Ministerio de Sanidad y Política Social a partir de los medicamentos facturados a través de receta con cargo al Sistema Nacional de Salud.
 
El consumo conjunto de insulina y de fármacos antidiabéticos orales, expresados en dosis diarias definidas (DDD) por 1.000 habitantes y día (DHD) ha experimentado un notable incremento durante el periodo estudiado, pasando de 19,82 DHD en 1992 a 60,68 DHD en 2008 (6 de cada 100 pacientes están recibiendo antidiabéticos o insulina en España todos los días en 2008).
 
Pero esto no es cierto y es el gran problema que tienen los indicadores basados en recetas (todavía vigentes en la incentivación médica): como explica el autor, debe considerarse que la posibilidad de terapia combinada con dos fármacos es cada vez más frecuente en nuestro medio, con lo que la aproximación a la prevalencia de la enfermedad a partir del consumo de fármacos sería cada vez más lejana. Y eso sin contar con la triple terapia, cada vez más presente en ficha técnica de los nuevos antidiabéticos orales.
 
Este estudio desvela un aspecto positivo en la utilización de antidiabéticos orales en España: la metformina considerada como fármaco de primera elección en todos los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (salvo intolerancia o contraindicación) es el fármaco antidiabético más utilizado, creciendo desde 1998, cuando ven la luz los resultados del estudio UKPDS, donde se demuestran sus posibilidades en los diabéticos obesos disminuyendo la mortalidad global y cardiovascular, con reducciones del riesgo de hasta el 40% de los eventos macrovasculares.

La utilización de insulina ha aumentado durante los años estudiados. Dos aspectos describen en particular el perfil de utilización: 1) la tendencia hacia el empleo de presentaciones de mayor aceptabilidad para el paciente, como son las plumas precargadas y las jeringas desechables, y 2) la utilización se ha trasladado en un primer momento hacia el empleo de insulina de acción intermedia y bifásica, y a partir del año 2004, hacia la insulina de acción prolongada, y dentro de esta, hacia la insulina glargina cuyo perfil farmacocinético posibilita una pauta de administración en dosis única diaria en un alto porcentaje de pacientes.
 
En paralelo a este incremento de la prescripción de antidiabéticos, se ha apreciado un incremento de los costes, sobre todo por el mayor consumo de los nuevos sistemas de administración de las insulinas y las nuevas presentaciones de los análogos de insulina de coste unitario superior, por lo que los facultativos prescriptores poco pueden actuar sobre el importe del tratamiento de la diabetes. 
 
Moraleja: mientras se evalúe la utilización de medicamentos “por kilos”, conoceremos “cuanto” se prescribe pero queda la incertidumbre sobre el uso adecuado de los mismos sobre nuestros pacientes.

Lugar de los análogos de la insulina en el tratamiento de la DM2

Desde su comercializaron, las insulinas análogas han experimentado un importante incremento a nivel nacional, como se aprecia en la tabla de Información Terapéutica del SNS del Ministerio de Sanidad, con datos comparativos de prescripción entre los años 2006 y 2007 (todavía no están disponibles datos de 2008), siendo el análogo de insulina glargina, de acción prolongada, la que ha conseguido mayor crecimiento de prescripción, situándose en el puesto 25 entre los principios activos de mayor consumo en 2007 por importe.

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La Guía de Práctica Clínica sobre DM2 del SNS (2008), realizada por la Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias del País Vasco – Osteba y avalada por Federación Española de Diabetes (FED), SEFAP, SEMFYC y SEMERGEN, coincide con el meta-análisis resumido anteriormente en relación a la utilización de los análogos de insulina, especificando que los estudios que comparan las diferentes insulinas no están diseñados para mostrar diferencias en complicaciones micro y macrovasculares y tampoco proporcionan datos sobre calidad de vida o preferencias de los pacientes.

Respecto a los Análogos de insulina de acción rápida vs. insulina humana, refieren que no existen diferencias significativas en el control glucémico (hemoglobina glicosilada) ni en los episodios de hipoglucemia. Estas recomendaciones están basadas en revisiones sistemáticas (RS) de ensayos clínicos bien realizados con poco riesgo de sesgo (RS de EC 1+). 

Respecto a los Análogos de insulina de acción lenta vs. insulina NPH, consideran tres RS y un informe de la agencia canadiense con RS y meta-análisis que evaluan la eficacia y seguridad de las diferentes insulinas. Tres estudian la insulina glargina y detemir frente a NPH, mientras que la tercera, financiada por el fabricante, evalúa solo los episodios de hipoglucemia con insulina glargina. No existen diferencias significativas en el control glucémico o número de hipoglucemias graves entre los análogos de insulina de acción lenta y la insulina NPH. Eso sí, los análogos de insulina de acción lenta se asocian a menor riesgo de hipoglucemias totales a costa, sobre todo, de la reducción de las hipoglucemias nocturnas. (RS de EC 1+).

Destacar el anexo 10 donde los autores proponen una serie de indicadores, tanto de proceso (determinaciones de laboratorio y actividades de exploración y contenido de las consultas) como de resultados, intermedios o finales, esperables según los objetivos de control propuestos y que se supone, son la culminación de una buena y eficiente atención al paciente DM2.

Por su parte, el análisis coste-efectividad realizado por la Agencia Canadiense del Medicamento y publicado en el CMAJ concluye que es poco probable que el uso rutinario de los análogos de insulina en la DM2, especialmente los análogos de acción prolongada, represente un uso eficiente de los limitados recursos sanitarios.

Habría que dejar de una vez de mirar cuánto se gasta, en abstracto, y ……empezar a analizar cómo tratamos y a quién.

Análogos de la insulina: mucho ruido y pocas nueces

El meta-análisis realizado por la Agencia Canadiense de Evaluación de Tecnologías Sanitarias, y publicado en CMAJ, sigue confirmando que los análogos de insulina ofrecen poca ventaja clínica frente a la insulina convencional en términos de reducción de la hipoglucemia o de control glucémico (HbA1c), para el tratamiento tanto de pacientes diabéticos tipo 1, tipo 2 o diabetes gestacional.
Partiendo de la existencia de la incertidumbre en cuanto a su óptimo aprovechamiento, realizaron búsquedas en bases de datos electrónicas, resúmenes de congresos y “literatura gris” hasta abril de 2007 para identificar ensayos clínicos controlados aleatorios que comparaban los análogos de insulina con las insulinas convencionales. La población de interés fueron las personas con diabetes tipo 1 y tipo 2 (adultos y pediátricos) y las mujeres con diabetes gestacional.
Se incluyeron 68 ensayos clínicos en el análisis de los análogos de insulina de acción rápida y 49 en el análisis de análogos de insulina de acción prolongada. La mayoría de los estudios presentaban un periodo de estudio corto (4 semanas hasta 30 meses) y con limitaciones metodológicas. En términos de hemoglobina A1c, se encontraron diferencias mínimas, y los autores destacan las siguientes:

      Insulinas rápidas                         Tipo de diabetes        Hemoglobina A1c (IC95%)

Insulina regular humana vs. Insulina lispro Diabetes tipo 1 0,09% (-0,16% a -0,02%)
Insulina regular humana vs. Insulina aspart Diabetes tipo 1 0,13% (-0,20% a -0,07%)
Insulina regular humana vs. Insulina lispro Diabetes tipo 2 -0,03% (-0,12% a -0,06%)
Insulina regular humana vs. Insulina aspart Diabetes tipo 2 -0,09% (-0,21% al 0,04%)


      Insulinas lentas                           Tipo de diabetes        Hemoglobina A1c (IC95%)

Insulina NPH vs. Insulina glargina Diabetes tipo 1 -0,11% (-0,21% a -0,02%)
Insulina NPH vs. Insulina detemir Diabetes tipo 1 -0,06% (-0,13% a 0,02%)
Insulina NPH vs. Insulina glargina Diabetes tipo 2 -0,05% (-0,13% a 0,04%)
Insulina NPH vs. Insulina detemir Diabetes tipo 2 0,13% (0,03% a 0,22%)


No se pudieron determinar posibles beneficios en términos de reducción de la hipoglucemia por ser los ensayos clínicos no comparables. No se encontraron suficientes datos para determinar si los análogos de insulina son mejores que las insulinas convencionales en la reducción de complicaciones relacionadas con la diabetes o de mortalidad a largo plazo.
Pocos ensayos clínicos y de escasa calidad se han encontrado que comparen la insulina humana y los análogos, tanto para población pediátrica como mujeres gestantes, no encontrando diferencias significativas en la HbA1c en los analizados.
Estos resultados también han sido comentados en MeReC y dicen que son consistentes con las recomendaciones formuladas por NICE, incidiendo que aún no hay pruebas sólidas en grandes mejoras de la HbA1c comparándolas con las insulinas de mayor experiencia de uso, por lo que cualquier decisión de iniciar un tratamiento con un análogo de la insulina debe ser evaluada prudentemente, teniendo en cuenta la falta de seguridad a largo plazo y el aumento del gasto de  la prescripción.
¿Cómo se quedarían las recomendaciones de uso de los análogos de insulinas según las guías españolas? Próximamente.
Dedicado a Yolanda y a su EAP.

Estudio HOME: tratamiento combinado de insulina + metformina en pacientes con DM2

El estudio HOME viene a confirmar, según se recomienda en el último Consenso ADA–EASD de diabetes tipo 2, los beneficios a nivel metabólico que pueden obtener los pacientes con DM2 si se adiciona metformina cuando son tratados con insulina, comparándolo frente a insulina+placebo.
Publicado en Arch Intern Med, se trata de un estudio aleatorizado, controlado con placebo, donde se ha realizado un seguimiento de 4,3 años a 390 pacientes tratados con insulina en el ámbito ambulatorio pertenecientes a tres hospitales holandeses de la provincia de Drenthe. Clorhidrato de metformina 850 mg o placebo (1-3 veces al día) fue añadido a la terapia con insulina. La variable final medida fue un agregado de eventos macro y microvasculares de morbilidad y mortalidad (entre otros: pie diabético, infarto de miocardio, sindrome coronario agudo, progresión de retinopatía, de nefropatía, de neuropatía…) y, aunque la adición de la metformina no se asoció con la mejora en esta variable final, si que se observaron mejorías en las siguientes variables secundarias:
– retraso del aumento de peso con una media de ganancia de peso -3.07kg (rango de -3.85Kg a -2.28kg; P<.001). Idem con el índice de masa corporal

– la mejora del control glucémico medido mediante la HbA1c (media de reducción -0,4%; IC 95% 0.55-0.25; P <.001), a pesar de no encontrar diferencias significativas entre ambos grupos

– la reducción de requerimientos de insulina (reducción media 19,63 UI/d; IC 95% 24.91-14.36 UI/d; P< .001)
 
En la Figura 3 se recogen las variables secundarias donde se observaron mejorías (¡¡ojo al eje de ordenadas en todas las gráficas!!).
No se encontraron diferencias entre ambos grupos de pacientes en otros parámetros secundarios estudiados, como la presión arterial y los niveles de colesterol y lípidos en plasma.

Por lo tanto, en la práctica clínica cuando, debido a la naturaleza progresiva de la DM2 se requiere tratamiento con insulina, los pacientes pueden beneficiarse si se continúa el tratamiento con metformina.

Qué hacer cuando falla el tratamiento inicial con antidiabéticos orales

Las guías clínicas basadas en la evidencia ofrecen recomendaciones claras sobre las pautas a seguir en el tratamiento inicial de la diabetes tipo 2; pero cuando la enfermedad progresa y hay que intensificar el tratamiento para mantener un control glucémico, la estrategia óptima a seguir ya no está tan clara.
Para intentar responder a esta cuestión,  Open Medicine publica un metaanálisis que compara la eficacia de añadir insulina basal o añadir un ADO adicional en estos pacientes. Tras una extensa búsqueda sólo se encontraron 11 ensayos clínicos (EC), en total 757 pacientes, que cumplían criterios de calidad suficientes para ser incluidos en el metaanálisis. En los estudios, los pacientes recibieron un ADO (metformina en cinco EC, rosiglitazona en cuatro EC, pioglitazona en uno y acarbosa en uno) o insulina (insulina NPH en siete EC, glargina en tres y no se especificó que insulina era en uno).

 Para evaluar cual de ambas estrategias era más eficaz valoran el control glucémico, medido como cambios en la HbA1c , así como la proporción de pacientes que alcanzan una HbA1c ≤ a 7%. 

Los resultados muestran que, aunque la opción de la insulina está asociada a una pequeña mejoría estadísticamente significativa en los valores de HbA1c, respecto a añadir un ADO, aunque estas diferencias no son clínicamente notables (diferencia media de 0,17; IC 95% -0,33 a –0,02).
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Pfizer notifica un incremento de cáncer de pulmón en pacientes tratados con Exubera


Pfizer anunció ayer en un comunicado de prensa, que iba a proceder a actualizar la ficha técnica de la insulina inhalada Exubera® en EEUU, para incluir información sobre algunos casos de cáncer de pulmón observados en aquel país.
A pesar de que Pfizer anunció en octubre de 2007 la retirada de Exubera® del mercado por razones económicas, algunos pacientes continuaban con el tratamiento.
La nota de seguridad emitida por la FDA y por Pfizer a los profesionales sanitarios en EEUU, informan que en ensayos clínicos se han notificado 6 nuevos casos, entre los pacientes tratados con Exubera® -frente a 1 en el grupo control- a los que se suma un nuevo caso en los estudios post-autorización.
La incidencia de nuevos caso de cáncer de pulmón por mil pacientes/año (p/a) en ensayos clínicos controlados es de 0,13 (5 por cada 3900 p/a) y de 0,02 (1 por cada 4100 p/a) en el grupo comparador. Dado el pequeño número de casos y el hecho de que todos ellos tenían antecedentes de tabaquismo, no se puede establecer con seguridad la causalidad.
Aún así, la Agencia advierte a los médicos y los pacientes que todavía siguen en tratamiento, sobre estas circunstancias.