Actuación de agencias reguladoras en la comunicación de riesgos: ¿que hacer con la interacción clopidogrel-IBP?

Desde que la AEMPS publicara en el año 2009 una nota informativa advirtiendo de la posible interacción de clopidogrel con los inhibidores de la bomba de protones, ha planeado sobre el profesional sanitario la duda sobre qué hacer en la práctica clínica diaria con la utilización de uno de los grupos terapéuticos más prescritos (IBP) en los pacientes tratados con clopidogrel.
 
Posteriormente, ya comentamos en Hemos Leído que los datos del estudio COGENT no confirmaban dicha interacción, y sí se observaba una reducción de los efectos adversos gastrointestinales cuando se administraban conjuntamente ambos fármacos.
 
La última revisión sobre este tema, lo hemos encontrado en las XII Jornadas de Farmacovigilancia, donde Luis Carlos Saiz Fernández, Coordinador de Investigación en Farmacoterapia del Servicio de Prestaciones Farmacéuticas del Servicio Navarro de Salud, analizó la actuación de las agencias reguladores en la comunicación a los profesionales sanitarios de los potenciales riesgos sobre la salud de los medicamentos e ilustró la necesidad de transparencia y equilibrio analizando el caso de la interacción clopidogrel-IBP.
 
Quien mejor que el propio autor para contarlo a través del siguiente video (5,31minutos esclarecedores):    
 

 
En el resumen de la comunicación, se pueden leer las siguientes
CONCLUSIONES/RECOMENDACIONES 
 
– En beneficio del paciente se requiere que las autoridades sanitarias sean más explícitas al fundamentar sus posicionamientos y faciliten con transparencia el dossier completo de sus evaluaciones.
  
 
– Un paciente con alto riesgo de hemorragia precisa de IBP como protección gástrica. La debilidad de los argumentos al diferenciar negativamente a Omeprazol/Esomeprazol en este caso de interacción invita a una urgente reflexión.
 

Posible interacción entre metotrexato y los IBP


 

La Agencia Canadiense acaba de notificar a sus profesionales sanitarios un cambio en el apartado de seguridad de la ficha técnica del metotrexato y los inhibidores de la bomba de protones (IBP), en el que se actualiza información sobre la potencial interacción cuando se combinan estos fármacos.
 
El uso de forma simultánea, podría aumentar la cantidad de metotrexato en la sangre, favoreciendo la aparición de efectos adversos. Los posibles riesgos incluyen: insuficiencia renal, bajo recuento de glóbulos rojos, inflamación del tracto digestivo, latidos cardíacos irregulares, dolor muscular, infecciones y diarrea.
 
Actualmente, en las fichas técnicas consultadas y disponibles en CIMA de presentaciones de metotrexato en España, se recoge que es posible la interacción entre este y los IBP. Concretamente se describe que metotrexato con omeprazol podría producir un retraso en la eliminación del metotrexato, y que con pantoprazol se ha declarado un caso en el que aparecieron mialgias y escalofrios.
 

FDA actualiza las interacciones entre fármacos antirretrovirales del VIH y estatinas


 
Hoy en día, la infección por el virus de la inmunodeficiencia adquirida (VIH) es una enfermedad controlada que se ha convertido en una patología crónica, gracias a que el tratamiento actualmente es sencillo y efectivo, el cual impide que el virus se multiplique y se reproduzca. Si se usan los fármacos antirretrovirales siguiendo estrictamente las indicaciones, el paciente puede mantener el VIH bajo control de manera indefinida, teniendo que modificar el tratamiento únicamente si se presentan efectos secundarios.
 
Un efecto secundario de tomar la terapia combinada antirretroviral, especialmente los inhibidores de proteasas (IP), es que se incrementa el colesterol y los triglicéridos en sangre. En primer lugar, hay que recurrir a las medidas generales, como dieta, ejercicio físico, abstinencia de tabaco, y sobre todo, valoración individualizada de la retirada de IP y/o de los análogos de la timidina. No obstante, algunos pacientes pueden necesitar tomar medicamentos reductores del colesterol, como las estatinas.
 
La Food and Drug Administration (FDA) acaba de publicar una actualización sobre las interacciones farmacológicas entre los medicamentos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis C (VHC), conocidos como inhibidores de la proteasa (IP), y las estatinas. Los IP pueden aumentar los niveles sanguíneos de las estatinas y aumentar el riesgo de lesión muscular (miopatía). La forma más grave de miopatía, llamada rabdomiólisis, puede dañar los riñones y provocar insuficiencia renal, que puede ser fatal.
 
Las fichas técnicas, tanto de los IP del VIH y de las estatinas, se van a actualizar para incluir esta información en el epígrafe interacciones fármaco-fármaco. También se van a recoger las nuevas recomendaciones de dosis de estatinas que con seguridad pueden ser co-administradas con IP.

Al clopidogrel “…le crecen los enanos”: ahora interacción con calcioantagonistas

HEART ha publicado los resultados de un estudio observacional prospectivo en pacientes con enfermedad cardiovascular, que llevaban un tratamiento concomitante de clopidogrel y calcioantagonistas (amlodipino, nifedipino, nisoldipino, lercanidipino y nitrendipine).
 
Describen la influencia de los calcioantagonistas sobre la acción del clopidogrel, determinada mediante ensayos de reactividad plaquetaria ex vivo(procedimientos que implican células o tejidos vivos tomados de un organismo y cultivados en un laboratorio, generalmente, en condiciones estériles, y sin alteraciones de unas pocas horas a 24 horas), de 162 pacientes que se sometieron a una intervención percutánea (periférica, coronaria o carotídea) y la implantación de un stent. Todos los pacientes recibieron aspirina y clopidogrel. A las 24 h, las muestras de los pacientes que tomaban calcioantagonistas tuvieron mayor reactividad plaquetaria que aquellos que no tomaban. Encontraron diferencias significativas en la agregación plaquetaria “ex vivo”, sospechando que los calcioantagonistas pueden disminuir el efecto antiagregante del clopidogrel.
 
Limitaciones del estudio: pocos pacientes, falta de resultados clínicos, realización “ex vivo” y diseño observacional en vez de intervención. ¡¡¡Que no cunda el pánico!!! Todavía no hay suficientes datos para cambiar la práctica médica.
 
No obstante, el Dr. Chapman y el Dr. Schachter (del Internacional Centre for Circulatory Health de Londres) publican en el editorial una serie de reflexiones:
 
         El tratamiento antiplaquetario tiene un papel fundamental en el tratamiento actual de la enfermedad de la arteria coronaria, y el uso de clopidogrel ha facilitado la posibilidad de la colocación de stent intravascular como una práctica común en cardiología.
 
         La respuesta que se obtiene al clopidogrel en la población es heterogénea, con una proporción considerable que no responde adecuadamente a sus efectos antiplaquetarios y, por lo tanto, con mayor riesgo de eventos cardiovasculares.
 

El clopidogrel es un profármaco que se metaboliza por el citocromo P450 (CYP) (incluido las isoformas 3A4 y 2C19) a un metabolito tiol activo que antagoniza el difosfato de adenosina de las plaquetas, por lo que fármacos que inhiben las enzimas CYP hepáticas podrían reducir la activación del clopidogrel con resultados clínicos adversos.
 

– Los calcioantagonistas, utilizados con frecuencia en pacientes con enfermedad cardiovascular, son metabolizados por la isoforma 3A4 del CYP y presentan la posibilidad de interacción con otros fármacos.
  

         – Sólo un estudio anterior prospectivo, de 200 pacientes con enfermedad arterial coronaria sometidos a intervención coronaria percutánea, trató directamente este tema. A los dos años, la incidencia acumulativa de los resultados clínicos (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, trombosis del stent, revascularización percutánea o injerto de derivación coronaria) fue más frecuente en aquellos que recibieron calcioantagonistas.
 
       
 – La incubación “ex vivo” con diferentes calcioantagonistas no alteran la función plaquetaria del clopidogrel, lo que sugiere que no ejercen un efecto inhibidor directo.
 
        La importancia clínica de los resultados de ambos estudios no es clara. El significado clínico más amplio de las pruebas “ex vivo” de la función plaquetaria está por determinar y es objeto de debate. La heterogeneidad de las técnicas para la evaluación de la función plaquetaria, la falta de normalización de estas técnicas y la variación interindividual en la reactividad de las plaquetas han llevado a cuestionar el valor fisiológico de estas pruebas en la identificación de la clínica de la acción del clopidogrel. 
 
        Existe controversia entre experiencias de interacción con estatinas. Algunas son metabolizadas por el CYP3A4 y la atorvastatina ha demostrado reducir el metabolismo de clopidogrel a su metabolito activo (Drug Metab Dispos 2003;31:53-9). Sin embargo, en los grandes estudios de cohortes no se ha observado un mayor riesgo de eventos adversos en pacientes con ambos fármacos. 
 
         – A diferencia de las estatinas, algunos estudios han demostrado que los IBP están asociados con mayor riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes que también toman clopidogrel. Sin embargo, los resultados del recientemente presentado estudio COGENT no asociaron un aumento de eventos cardiovasculares en pacientes que recibieron clopidogrel y aspirina a la vez que omeprazol.
 
En conclusión, la interacción clopidogrel-calcioantagonistas es de interés y en consonancia con una interacción mecánica plausible entre estos fármacos de uso común. Sin embargo, la experiencia con otros fármacos que podrían interaccionar a través del mecanismo de CYP450, así como la incertidumbre sobre el significado clínico de los estudios “ex vivo” de la función plaquetaria, sugiere que debemos ser prudentes en nuestra interpretación de los resultados. 
 
Hacen falta estudios prospectivos y aleatorios para seguir estudiando si se tratan de  interacciones clínicamente significativas “in vivo”. Mientras tanto, no hay pruebas suficientes para apoyar un cambio en la práctica.
 
Y ahora la pregunta del millón: ¿Qué acontece en el citocromo P450 de un paciente con stent que tiene prescrito clopidogrel, una estatina, un IBP y un calcioantagonista?

Clopidogrel: la FDA amplia la lista de interacciones


La FDA ha emitido una nota informativa a los profesionales sanitarios actualizando la ficha técnica de Plavix® y la interacción con omeprazol. De acuerdo con la información remitida por Sanofi-Aventis y Bristol-Myers Squibb, el efecto antiagregante plaquetario se reduce en un 50% en los pacientes que toman clopidogrel y omeprazol, y la administración de los fármacos en diferentes horarios posológicos no disminuiría la interacción.
 
Esta interacción, no se limitaría al omeprazol, sino que se espera que otros fármacos que son potentes inhibidores del citocromo CYP2C19, se comporten de forma similar. Entre estos se indican: cimetidina, fluconazol, ketoconazol, voriconazol, etravirina, felbamato, fluoxetina, fluvoxamina y ticlopidina. Por otro lado, y aunque no hay suficiente información disponible para hacer recomendaciones sobre otros IBP, recomienda evitar también la combinación de clopidogrel con esomeprazol, dado que es un componente del omeprazol. También recomienda que se tenga en cuenta la prescripción OTC (sin receta) de omeprazol y cimetidina. 
 
Para los pacientes en tratamiento con clopidogrel que precisen terapia antisecretora ácida, la FDA recomienda el uso de ranitidina, famotidina, nizatidina o antiácidos, dado que no parece que exista interacción con ellos. La ficha técnica de Plavix de la EMEA desaconseja, además, la combinación con moclobemida, ciprofloxacino, carbamazepina, oxcarbamacepina y cloranfenicol.
 
Agradecemos a Paco Martos  la información aportada en su comentario.

Los datos del estudio COGENT no confirman la interacción entre omeprazol y clopidogrel

Se ha presentado en el Congreso del Colegio Americano de Cardiología (ACC) los resultados del estudio COGENT (recordamos que fue suspendido prematuramente) y que comparaba omeprazol frente a placebo en pacientes tratados con clopidogrel en relación con el riesgo de eventos cardiovasculares y los efectos adversos gastrointestinales.
 
Estudios observacionales previos (algunos han sido comentados en nuestro blog) habían mostrado que podía existir una interacción entre clopidogrel y los IBP que reduciría la eficacia del antiagregante. 
 
En el COGENT, un total de 3627 pacientes fueron aleatorizados a recibir clopidogrel con omeprazol o con placebo. Los grupos eran homogéneos en cuanto a presencia de H. pylori, uso de AINE, historia de IM e ictus, y todos estaban siendo tratados con aspirina a dosis bajas (75-325mg). La variable principal estaba compuesta por mortalidad cardiovascular, IM no fatal, revascularización percutánea o quirúrgica o ictus isquémico). El seguimiento medio de los pacientes fue de 133 días.
 
Los resultados muestran que no hay diferencia en los eventos cardiovasculares del objetivo principal entre el grupo tratado con omeprazol respecto del grupo tratado con placebo (HR 1,2 IC95% 0,7-1,51). Tampoco en la incidencia de infartos de miocardio (HR 0,96 IC95% 0,59-1,56) o revascularización  (HR 0,95 IC95% 0,59-1,55). Sin embargo, la incidencia de efectos adversos gastrointestinales fue significativamente mas baja en la asociación con omeprazol (HR 0,55; IC95% 0,36-0,85, p=0.007).
 
Los resultados desmienten los hallazgos previos, e indican que el uso conjunto de omeprazol con clopidogrel no se asocia con un aumento de los eventos cardiovasculares y sí con una reducción de los efectos gastrointestinales. 
 
Puede consultarse la presentación en diapositivas del estudio CONGENT. 
 
Otro estudio publicado recientemente en Lancet, que analiza dos ensayos clínicos aleatorizados: PRINCIPLE-TIMI 44 y TRITON-TIMI 38, concluye que los resultados no apoyan la necesidad de evitar el uso de IBP en pacientes que reciben clopidogrel o prasugrel.

Reflexiones sobre Anti H2 y clopidogrel

Desde que la AEMPS nos informó sobre la posible interacción de clopidogrel con los inhibidores de la bomba de protones han pasado tres meses pero debido a la gran relevancia para la salud pública que puede tener, dada la alta prevalencia del síndrome coronario agudo y el amplio uso de clopidogrel, es interesante reabrir el debate. 

Agradecemos al Dr. Garcia y colaboradores las reflexiones que nos han llegado desde la Facultad de Medicina CLAEH de Punta del Este (Uruguay) y que dicen:

Es indudable que la potencia antisecretora de los IBP es mayor que la de los anti H2 y por consiguiente su poder preventivo sobre la formación de lesiones en la mucosa gastrointestinal. No obstante, eso no debe menospreciar el efecto de los Anti H2, los cuales inhiben aproximadamente en un 70% la secreción ácida gástrica.

Entre los Anti H2 es de destacar la mayor potencia de famotidina sobre ranitidina en lo que respecta a la inhibición de la secreción gástrica e índice de curación de lesiones gastroduodenales (1).

El empleo de Famotidina es poco frecuente probablemente debido al momento de su aparición en el mercado y a la rápida difusión que tuvieron los IBP casi en el mismo período. Suponemos que esto contribuyó a que ranitidina siga siendo de predilección al momento de prescribir una alternativa a los IBP.

En lo que refiere a la interacción IBP-Clopidogrel, los anti H2 aparecen como una opción en pacientes con alto riesgo de desarrollar lesiones de la mucosa gastrointestinal y elevado riesgo coronario.

En todas las revisiones se hace mención a la ranitidina como opción terapéutica, pero a nuestro entender Famotidina es una mejor opción y no solo por su potencia antisecretora sino también porque esta, a diferencia de ranitidina, no se metaboliza mediante el sistema microsomal hepático y presenta escasas interacciones (2).

Si bien es cierto que en ciertos estudios ranitidina no modificó los parámetros farmacocinéticos del clopidogrel, esta se metaboliza, en un porcentaje menor, por el CYP 2C19. Si bien esto no tendría mayor trascendencia no podemos olvidar que en la mayoría de los casos estamos frente a pacientes polimedicados y que las interacciones pueden deberse a la acción de más de un fármaco.

En relación a los costos de la terapia famotidina resulta una opción más económica que los IBP posbilemente exentos de esta interacción.

Por todas estas razone,s es que planteamos que Famotidina es una opción valedera ante este nuevo “problema terapéutico”.

Elaborado por:
Br. Michel Alvarez
Br. Brenda Chiaradia
Br. Juan Novoa
Br. Fernando Montero
Br. María Jiménez
Dr. Juan Pablo García. –Master en Farmacología, Profesor adjunto de farmacología, Fac. de Medicina CLAEH, Punta del Este. Uruguay.-

1)      Rohner HG, Gugler R. Treatment of active duodenal ulcers with famotidine. A double-blind comparison with ranitidine.
Am J Med 1986; 81 (suppl 4B):13-6
2)      Humphries, T. Famotidine: a notable lack of drug interactions. Scand J Gastroenterol Suppl.1987;134:55-60
 
Por supuesto, las referencias bibliográficas son “del siglo pasado” (perfectamente lícitas en este, ¡¡las hemos encontrado en PubMed!!), cuando interesaba demostrar la valía de los fármacos anti H2 (el omeprazol era un principio activo en fase de investigación). ¿A quien le interesa ahora promocionar los anti H2?

Recordamos que todo empezó tras presentarse los datos preocupantes del estudio CMOS  sobre la interacción entre clopidogrel y los IBP y la Sociedad de Angiografía Cardiaca Intervencionista (SCAI) recomendó considerar la prescripción de anti H2 o antiácidos en lugar de IBP en pacientes con tratamiento antiagregante dual (AAS+clopidogrel) post stent, dado el alto riesgo de eventos adversos que presenta este estudio.

Es curioso que a primeros de este año, el ensayo COGENT-1 que estaba en fase de desarrollo, donde 4000 pacientes fueron tratados con la asociación clopidogrel  y omeprazol, fue suspendido por el promotor a la vez que la FDA emitió la primera alerta de seguridad.

Ya es oficial: interacción IBP y clopidogrel


Desde noviembre del año pasado hasta mayo de este año, pasando dos veces por enero  y una en marzo, se han publicado evidencias sobre la posible interacción entre IBP y clopidogrel y se han aportado recomendaciones de actuación al respecto.
 
Ahora llega la notificación oficial: la AEMPS ha publicado una nota informativa para profesionales sanitarios advirtiendo de la posible interacción de clopidogrel con los inhibidores de la bomba de protones. Comenta que, aunque el incremento de riesgo de sufrir acontecimientos cardiovasculares sería moderado en términos relativos (en torno al 27%), podría tener gran relevancia para la salud pública dada la alta prevalencia del síndrome coronario agudo y el amplio uso de clopidogrel.
 
Dado que tanto Iscover® como Plavix® son medicamentos autorizados mediante un procedimiento de registro centralizado europeo, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) está evaluando la información disponible y la incorporación de esta nueva información de seguridad a la ficha técnica de los medicamentos afectados. Adicionalmente, el CHMP considera necesario disponer de mayor información respecto a la inhibición del metabolismo de clopidogrel por otros medicamentos y sobre las implicaciones clínicas de la variabilidad genética de su transformación al metabolito activo.
 
Entretanto se completa la evaluación, la AEMPS recomienda a los profesionales sanitarios lo siguiente:
 
En pacientes en tratamiento con clopidogrel, se desaconseja el uso de inhibidores de bomba de protones, a menos que se considere estrictamente necesario para prevenir el riesgo de hemorragia digestiva alta, para lo cual deberá realizarse una evaluación individualizada del balance beneficio/riesgo para cada paciente.
 
• Con los datos actualmente disponibles no se puede concluir que alguno de los IBP pueda estar exento de esta posible reducción de la actividad antiagregante de clopidogrel y son necesarios más estudios.

Estudio CMOS: interacción clopidogrel & IBP

Tras el debate sobre la interacción entre clopidogrel y los IBP, en la última reunión de la Sociedad de Angiografía Cardiaca Intervencionista (SCAI), se ha presentado el estudio de cohortes Clopidogrel Medco Outcomes Study, que muestra datos preocupantes.
El estudio incluye 16.690 pacientes que tomaron clopidogrel durante un año tras implantarles un stent coronario y concomitantemente, pantoprazol, esomeprazol, omeprazol o lansoprazol durante una media de nueve meses. La tasa global de eventos adversos en la cohorte sin tratamiento IBP fue del 17,9% (combinado de hospitalización por IAM, ACV, angina inestable o revascularización). La tasa en pacientes que tomaban IBP se incrementó un 50% con aumentos del 70% en el riesgo de IAM o angina inestable, del 48% en el riesgo de ACV o sintomatología y del 35% revascularización.
Para cada uno de los diferentes IBP estudiados, las tasas del evento combinado fueron: lansoprazol 24,3%, esomeprazol 24,9%, omeprazol 25,1% y pantoprazol 29,2%. En todos los casos, las diferencias fueron estadísticamente significativas respecto a los que no tomaban IBP.
Los resultados del estudio no confirman la bondad del pantoprazol y, en tanto no se disponga de ensayos más definitivos,
la SCAI recomienda considerar la prescripción de anti H2 o antiácidos en lugar de IBP en pacientes con tratamiento antiagregante dual (AAS+clopidogrel) post stent, dado el alto riesgo de eventos adversos que presenta este estudio.

Más sobre el clopidogrel con IBP.

Ya comentamos hace unos días (HL-533, HL-532, HL-451) que la combinación de un IBP con clopidogrel podría reducir los efectos de este sobre la función plaquetaria y ser el origen de resultados clínicos pobres en pacientes con prevención secundaria de enfermedades cardiovasculares.
De nuevo, un estudio observacional publicado en JAMA encuentra mayor riesgo de resultados clínicos adversos en una cohorte de pacientes con síndrome coronario agudo tratados al alta con clopidogrel, cuando se les prescribe concomitantemente un IBP.
En la base de datos de Veterans Affairs localizaron un total de 8.205 pacientes a los que se les habían prescrito clopidogrel al alta
, tras un ingreso por IM o angina inestable; de ellos, al 63,9% se les prescribió un IBP simultáneamente o en algún momento durante el seguimiento (521 días de media).
Tras ajustar por factores de confusión mediante análisis multivariante, el empleo concomitante de IBPs se asoció a un mayor riesgo de muerte por cualquier causa o reingreso por síndrome coronario agudo (OR: 1,25 IC95% 1,11-1,41). Los resultados fueron consistentes cuando se analizó por subgrupos o se verificó mediante un estudio de casos y controles (OR: 1,32 IC95% 1,14-1,54).
Los autores concluyen que el uso concomitante de un IBP en pacientes que toman clopidogrel fue frecuente y se asoció con desenlaces peores a largo plazo. Lo que significa que el número absoluto de eventos podría ser considerable. Recomiendan el uso de IBP en pacientes que toman clopidogrel sólo cuando exista una indicación clara y no como profilaxis de rutina.